5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik ilaçlar

ATC kodu: R03DX10

Etki mekanizması:

Benralizumab, bir anti-eozinofil, hümanize afukozile monoklonal antikordur (IgG1, kappa). İnsan interlökin-5 reseptörünün (IL-5Rα) alfa alt birimine yüksek afinite ve özgünlükte bağlanır. IL-5 reseptörü, özellikle eozinofillerin ve bazofillerin yüzeyinde spesifik olarak eksprese edilir. Benralizumabın Fc bölgesinde fukozun olmaması, doğal öldürücü (NK) hücreler gibi bağışıklık efektör hücreleri üzerindeki FcyRIII reseptörlerine yüksek afinite göstermesi ile sonuçlanır. Bu da, eozinofilik inflamasyonu azaltan, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ABHS) yoluyla eozinofil ve bazofillerin apoptozuna yol açar.

Enflamasyon astım patogenezinin önemli bir bileşenidir. Çok sayıda hücre tipi (örn. mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar, lenfositler) ve aracılar (örn. histamin, eikosanoidler, lökotrienler, sitokinler) enflamasyona katılırlar. Benralizumab, IL-5Rα zincirine bağlanarak, eozinofilleri ADCC (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite) aracılığıyla azaltır; bununla birlikte, benralizumabın astımdaki etki mekanizması tam olarak ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler:

Kan eozinofilleri üzerindeki etkisi

Benralizumab ile tedavi, ilk dozu takiben 24 saat içinde meydana gelen ve tedavi boyunca sürdürülen hemen hemen tam bir kan eozinofili deplesyonu ile sonuçlanır. Kan eozinofillerinin deplesyonu; serum eozinofil granül proteinleri, eozinofil kökenli nörotoksin (EKN) ve eozinofil katyonik proteinde (EHP) ve kandaki bazofil düzeylerinde bir azalma ile birlikte görülür.

Solunum yolu mukozasında eozinofiller üzerindeki etkisi

Benralizumabın, yüksek balgam eozinofil sayımları olan (en az %2,5) astımlı hastaların solunum yolu mukozasındaki eozinofiller üzerindeki etkisi, 100 ya da 200 mg benralizumabın subkütan olarak uygulandığı 12 haftalık, faz 1, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada solunum yolu mukozası eozinofillerinde başlangıca göre medyan azalma plasebo grubundaki % 47'lik düşüşe kıyasla benralizumab ile tedavi edilmiş grupta %96 olmuştur (p=0,039).

Klinik etkililik:

FASENRA®'nın etkililiği, 12 ila 75 yaşları arasındaki hastalarda 28 ila 56 hafta süreyle gerçekleştirilen 3 randomize, çift kör, paralel gruplu, plasebo kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalarda FASENRA®, arka plan tedaviye ek olarak ilk 3 doz için 4 haftada bir kere ve daha sonra 4 ya da 8 haftada bir kere 30 mg dozda uygulanmış ve plasebo ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.

İki alevlenme çalışması olan SIROCCO (Çalışma 1) ve CALIMA'ya (Çalışma 2) %64'ü kadın ve yaş ortalaması 49 olan şiddetli kontrol altına alınamayan astımlı toplam 2510 hasta kaydedilmiştir. Hastaların son 12 ayda oral veya sistemik kortikosteroid tedavisi gerektiren 2

ya da daha fazla astım alevlenmesi öyküsü vardır (ortalama 3), hastaların taramada Astım Kontrol Anketi-6 (ACQ-6) skoru 1,5 ya da daha yüksektir ve yüksek doz inhale kortikosteroid (İKS) (Çalışma 1) ile ya da orta veya yüksek doz İKS (Çalışma 2) ve uzun etkili bir β-agoniste rağmen (UEBA) başlangıçta akciğer fonksiyonu düşüktür (ortalama öngörülen 1 saniye içinde pre-bronkodilatör zorlu ekspiratuar hacim [FEV] %57,5) ve bu hastalara sırasıyla %51 ve

%41'ine en az bir ilave kontrol ilacı uygulanmıştır.

Oral kortikosteroid (OKS) azaltma çalışması ZONDA (Çalışma 3) için toplam 220 astım hastası (%61 kadın; ortalama yaş 51) kaydedilmiştir; bu hastalar normalyüksek doz İKS ve UEBA kullanımına ek olarak günlük OKS (gün başına 8 ila 40 mg; medyan 10 mg) ile tedavi edilmişlerdir ve vakaların %53'ünde astım kontrolünün sürdürülmesi için en az bir ilave kontrol ilacı gerekli olmuştur. Çalışma, astım kontrolü kaybedilmeden OKS'nin minimum etkili doza titre edildiği 8 haftalık bir alıştırma dönemini içermiştir. Hastaların kan eozinofil sayımları

≥150 hücre/µL'dir ve son 12 ayda en az bir alevlenme öyküsü vardır.

Çalışma 1, 2 ve 3'te 2 doz rejimi incelenirken, daha sık doz uygulaması ile ilave fayda gözlenmemiş olduğundan, önerilen doz uygulaması rejimi, ilk 3 doz için 4 haftada bir ve daha sonra 8 haftada bir FASENRA®'dır (bkz. Bölüm 4.2). Aşağıda özetlenen bulgular önerilen doz rejimi için elde edilmiştir.

Alevlenme çalışmaları

Birincil sonlanım noktası, yüksek doz İKS ve UEBA alan, başlangıç kan eozinofil sayımları

≥300 hücre/µL olan hastalarda klinik açıdan anlamlı astım alevlenmelerinin yıllık oranıdır.

Klinik açıdan anlamlı astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca oral/sistemik oral kortikosteroid kullanımı gerektiren astım kötüleşmesi ve/veya oral/sistemik kortikosteroid gerektiren acil servis viziti ve/veya hastaneye yatış olarak tanımlanmıştır. İdame oral kortikosteroidler alan hastalar için bu, en az 3 gün boyunca stabil oral/sistemik kortikosteroidlerde geçici bir artış ya da tek bir depo-enjektabl kortikosteroid dozu olarak tanımlanmıştır.

Her iki çalışmada, kan eozinofilleri ≥300 hücre/µL olan FASENRA® alan hastalar, plasebo hastaları karşılaştırıldığında yıllık alevlenme oranlarında anlamlı azalmalar yaşamıştır. Buna ek olarak, çalışma sonuna kadar korunan ortalama FEV'de başlangıca göre değişim 4. hafta gibi kısa bir sürede yarar göstermiştir (Tablo 2).

Başlangıç eozinofil sayımından bağımsız olarak alevlenme oranlarında azalmalar gözlenmiştir; diğer yandan, başlangıç eozinofil sayımlarının yükselmesi, özellikle FEViçin tedavi yanıtındaki iyileşme açısından potansiyel bir öngörücü olarak belirlenmiştir.

Tablo 2: Eozinofil sayımlarına göre Çalışma 1 ve 2 tedavisinin sonunda yıllık alevlenme oranı ve akciğer fonksiyonu bulguları

	Çalışma 1		Çalışma 2
	FASENRA	Plasebo	FASENRA	Plasebo
Kan eozinofil sayımı ≥300 hücre/µL	n = 267	n = 267	n = 239	n = 248
Klinik olarak anlamlı alevlenmeler
Sıklık	0,74	1,52	0,73	1,01
Farklılık	-0,78		-0,29
Sıklık oranı (%95 GA)	0,49 (0,37, 0,64)		0,72 (0,54, 0,95)
p-değeri	<0,001		0,019
Pre-bronkodilatör FEV (L)
Ortalama başlangıç	1,660	1,654	1,758	1,815
Başlangıca göre iyileşme	0,398	0,239	0,330	0,215
Farklılık (%95 GA)	0,159 (0,068, 0,249)		0,116 (0.028, 0,204)
p-değeri	0,001		0,010
Kan eozinofil sayımı <300 hücre/µL	n=131	n=140	n=125	n=122
Klinik olarak anlamlı alevlenmeler
Sıklık	1,11	1,34	0,83	1,38
Farklılık	-0,23		-0,55
Sıklık oranı (%95 GA)	0,83 (0,59, 1,16)		0,60 (0,42, 0,869)
Pre-bronkodilatör FEV (L)
Ortalama değişim	0,248	0,145	0,140	0,156
Farklılık (%95 GA)	0,102 (-0,003, 0,208)		-0,015 (-0,127, 0,096)

Birlikte değerlendirildiğinde Çalışma 1 ve 2'de, başlangıç kan eozinofillerindeki artışla paralel olarak sayısal olarak daha yüksek bir alevlenme sıklığı azalması ve FEV1'de daha fazla iyileşmeler gözlenmiştir.

Çalışma 1 için plasebo ile karşılaştırıldığında FASENRA® alan hastalarda hastaneye yatış ve/veya acil servis vizitleri gerektiren alevlenme oranı 0,25'e karşı 0,09 (sıklık oranı 0,37,

%95 GA: 0,20, 0,67, p= <0,001) ve Çalışma 2 için 0,10'a karşı 0,12'dir (sıklık oranı 1,23,

%95 GA: 0,64, 2,35, p= 0,538). Çalışma 2'de plasebo tedavi kolunda hastaneye yatış ya da acil servis vizitleri gerektiren alevlenmeler için sonuca varılmasına izin verecek kadar olay meydana gelmemiştir.

Hem Çalışma 1 hem de Çalışma 2'de FASENRA® alan hastalar, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında astım semptomlarında (Toplam Astım Skoru) istatistiksel olarak anlamlı azalmalar yaşamışlardır. Astım Kontrol Anketi-6 (ACQ-6) ve 12 Yaş ve Üzeri Standardize Astım Yaşam Kalitesi Anketi (AQLQ(S)+12) için Fasenra lehine benzer iyileşmeler gözlenmiştir (Tablo 3).

Tablo 3: Tedavi sonunda toplam astım semptom skorunda, ACQ-6'da ve AQLQ(s)+12'de başlangıca göre ortalama değişimdeki tedavi farklılığı – Yüksek doz İKS alan ve kan eozinofil değerleri ≥300 hücre/µL olan hastalar

	Çalışma 1		Çalışma 2
	FASENRA (n=267)	Plasebo (n=267)	FASENRA (n=239)	Plasebo (n=248)
Toplam astım semptom skoru
Ortalama başlangıç	2,68	2,74	2,76	2,71
Başlangıca göre iyileşme	-1,30	-1,04	-1,40	-1,16
Farklılık (%95 GA)	-0,25 (-0,45, -0,06)		-0,23 (-0,43, -0,04)
p-değeri	0,012		0,019
ACQ-6
Ortalama başlangıç	2,81	2,90	2,80	2,75
Başlangıca göre iyileşme	-1,46	-1,17	-1,44	-1,19
Farklılık (%95 GA)	-0,29 (-0,48, -0,10)		-0,25 (-0,44, -0,07)
AQLQ(S)+12
Ortalama başlangıç	3,93	3,87	3,87	3,93
Başlangıca göre iyileşme	1,56	1,26	1,56	1,31
Farklılık (%95 GA)	0,30 (0,10, 0,50)		0,24 (0,04, 0,45)

Daha önceki alevlenme öyküsüne göre alt grup analizleri

Çalışma 1 ve 2'de yapılan alt grup analizleri, daha iyi tedavi yanıtının potansiyel bir öngörücü olarak, daha önce daha yüksek alevlenme öyküsü olan hastaları belirlemiştir. Tek başına ya da başlangıç kan eozinofil sayımları ile kombinasyon halinde düşünüldüğünde, bu faktörler benralizumab tedavisinde daha yüksek yanıta ulaşabilecek hastaların daha iyi belirlenmesini sağlayabilir (Tablo 4).

Tablo 4: Bir önceki yıldaki alevlenmelerin sayısına göre tedavi sonunda alevlenme oranı ve pulmoner fonksiyon (FEV) - Yüksek doz İKS alan ve kan eozinofil değerleri

≥300 hücre/µL olan hastalar

	Çalışma 1		Çalışma 2
	FASENRA (n=267)	Plasebo (n=267)	FASENRA (n=239)	Plasebo (n=248)
Başlangıçta 2 alevlenme
n	164	149	144	151
Alevlenme sıklığı	0,57	1,04	0,63	0,62
Farklılık	-0,47		0,01
Sıklık oranı (%95 GA)	0,55 (0,37, 0,80)		1,01 (0,70, 1,46)
Pre-bronkodilatör FEVortalama değişim	0,343	0,230	0,266	0,236
Farklılık (%95 GA)	0,113 (-0,002, 0,228)		0,029 (-0,079, 0,137)
Başlangıçta 3 ya da daha fazla alevlenme
n	103	118	95	97
Alevlenme sıklığı	0,95	2,23	0,82	1,65
Farklılık	-1,28		-0,84
Sıklık oranı (%95 GA)	0,43 (0,29, 0,63)		0,49 (0,33, 0,74)
Pre-bronkodilatör FEVortalama değişim	0,486	0,251	0,440	0,174
Farklılık (%95 GA)	0,235 (0,088, 0,382)		0,265 (0,115, 0,415)

Oral kortikosteroid doz azaltma çalışması

Çalışma 3, idame amaçlı oral kortikosteroidlerin azaltılması üzerinde FASENRA®'nın etkisini değerlendirmiştir. Birincil sonlanım noktası, astım kontrolü sürdürülürken 24. ila 28. haftalar arasında nihai OKS dozunda başlangıca göre yüzde azalmadır. Tablo 5'te Çalışma 3 için çalışma bulguları özetlenmektedir.

Tablo 5: FASENRA'nın OKS dozunun azaltılması üzerindeki etkisi, Çalışma 3

	FASENRA (N=73)	Plasebo (N=75)
Wilcoxon sıra toplam testi (birincil analiz yöntemi)
Başlangıca göre günlük OKS dozunda ortalama % azalma (%95 GA)	75 (60, 88)	25 (0, 33)
Wilcoxon sıra toplam testi p-değeri	<0,001
Oransal olasılıklar modeli (duyarlılık analizi)
28. Haftada başlangıca göre OKS'de yüzde azalma
≥%90 azalma	27 (%37)	9 (%12)
≥%75 azalma	37 (%51)	15 (%20)
≥%50 azalma	48 (%66)	28 (%37)
>%0 azalma	58 (%79)	40 (%53)
OKS'de değişim ya da azalma olmaması	15 (%21)	35 (%47)
Olasılıklar oranı (%95 GA)	4,12 (2,22, 7,63)
Günlük OKS dozunda 0 mg/gün'e azalma*	22 (%52)	8 (%19)
Olasılıklar oranı (%95 GA)	4,19 (1,58, 11,12)
Günlük OKS dozunda ≤5 mg/gün'e azalma	43 (%59)	25 (%33)
Olasılıklar oranı (%95 GA)	2,74 (1,41, 5,31)
Alevlenme sıklığı	0,54	1,83
Sıklık oranı (%95 GA)	0,30 (0,17, 0,53)
Hastaneye yatış / acil servis viziti gerektiren alevlenme sıklığı	0,02	0,32
Sıklık oranı (%95 GA)	0,07 (0,01, 0,63)

* Yalnızca 12,5 mg ya da daha düşük bir optimize başlangıç OKS dozu olan hastalar, çalışma sırasında OKS dozunda %100'lük bir azalmaya ulaşmaya uygundur.

Akciğer fonksiyonu, astım semptom skoru, ACQ-6 ve AQLQ(S)+12 de Çalışma 3'te değerlendirilmiş ve Çalışma 1 ve 2'dekine benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Uzun vadeli uzatma çalışması

Fasenra'nın uzun vadeli etkililik ve güvenliliği 56-haftalık bir faz 3 uzatma çalışması olan BORA'da (çalışma 4) değerlendirilmiştir. Çalışma, 2037 erişkin ve 86 adolesan hasta (12 yaş ve üzeri) olmak üzere Çalışma 1, 2 ve 3'den 2123 hastayı kaydetmiştir. Çalışma 4, Fasenra'nın yıllık alevlenme oranı, akciğer fonksiyonu, ACQ-6, AQLQ(S)+12 üzerindeki uzun vadeli etkilerini ve önceki çalışmalarda incelenen 2 doz rejimindeki OKS azalmasının devamlılığını değerlendirmiştir.

Önerilen doz rejiminde, daha önceki plasebo-kontrollü Çalışma 1 ve 2'de gözlemlenen yıllık alevlenme oranı azalması (başlangıçta kan eozinofili sayısı ≥300 hücre/μL olan ve yüksek dozda İKS alan hastalarda) tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir (Tablo 6). Uzatma çalışması Çalışma 4'de, daha önceki Çalışma 1 ve 2'de Fasenra almış olan hastaların %73'ünde alevlenme olmamıştır.

Tablo 6. Uzatılmış bir tedavi tedavi periyodunda alevlenmeler

	Plasebo (N=338)	Fasenra (N=318)
	Çalıma 1 & 2	Çalışma 1 & 2	Çalışma 4	Çalışma 1, 2 & 4
Oran	1,23	0,65	0,48	0,56

Çalışma 4 boyunca, akciğer fonksiyonu, ACQ-6 ve AQLQ(S)+12 açılarından benzer idame etkisi gözlenmiştir (Tablo 7).

Tablo 7. Akciğer fonksiyonu, ACQ-6 ve AQLQ(S)+12 açılarından başlangıca göre değişim

	Çalışma 1 & 2 Başlangıç	Çalışma 1 & 2 EOT	Çalışma 4 EOT
Bronkodilatatör-öncesi FEV1 (L)
n	318	305	290
Ortalama başlangıç (SS)	1,741 (0,621)	--	--
Başlangıca göre değişim (SS) e	--	0,343 (0,507)	0,404 (0,555)
ACQ-6
N	318	315	296
Ortalama başlangıç (SS)	2,74 (0,90)	--	--
Başlangıca göre değişim (SS)	--	-1,44 (1,13)	-1,47 (1,05)
AQLQ(S)+12
n	307	306	287
Ortalama başlangıç (SS)	3,90 (0,99)	--	--
Başlangıca göre değişim (SS)	--	1,58 (1,23)	1,61 (1,21)

n= zaman noktasında verileri bulunan hasta sayısı. SS = standart sapma

Başlangıç kan eozinofil sayısı ≥300 hücre/μL olan ve yüksek doz İKS alanlar: Fasenra önerilen doz rejiminde uygulanmıştır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.