FEPATIL 267 mg sert kapsül (30 kapsül) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kardiyovasküler sistem / Lipid modifiye edici ajanlar / Fibratlar ATC KODU: C10AB05

Fenofibrat insanlarda bildirilen lipid düzenleyici etkilerini PPARα (tipiα Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptör) aktivasyonu aracılığı ile gerçekleştiren bir fibrik asit türevidir. PPARα'nın aktivasyonu aracılığı ile fenofibrat lipoprotein lipazı aktive etmek ve apoprotein C III üretimini azaltmak suretiyle lipolizi ve aterojenik trigliserid açısından zengin partiküllerin plazmadan eliminasyonunu arttırır. PPARα'nın aktivasyonu, apoprotein AI ve A II sentezinde de bir artışa neden olur.

LDL kolesterol ve trigliseritler üzerindeki etkisi nedeniyle, tip II diyabet gibi sekonder hiperlipoproteinemi dahil olmak üzere hipertrigliseridemisi olan hiperkolesterolemik hastalarda fenofibrat tedavisi yararlı olmalıdır.

Epidemiyolojik çalışmalar artmış serum lipid seviyeleri ile artmış koroner kalp hastalığı riski arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Bu tür dislipidemilerin kontrolü, fenofibrat ile tedavi için gerekçeyi oluşturur. Bununla birlikte, dislipidemi tedavisinde kullanılan ilaçların uzun vadede yarar ve zararları hala bilimsel bir tartışma konusudur. Bu nedenle fenofibratın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki muhtemel faydalı etkisi henüz kanıtlanmamıştır.

Fibratlar ile tedavinin koroner kalp hastalığı olaylarını azaltabileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır, ancak fibratların kardiyovasküler hastalığın primer ve sekonder önlenmesinde tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı kanıtlanamamıştır.

Fenofibrat çalışmaları tutarlı biçimde LDL-kolesterol düzeyinde düşüşü göstermektedir. HDL-kolesterol düzeyi sıklıkla artmaktadır. Trigliserid düzeyi de düşmektedir. Bu düşük ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin yüksek yoğunluklu lipoproteinlere oranında azalma ile sonuçlanır ve epidemiyolojik çalışmalardaki aterojenik risk azalması ile korelasyon göstermektedir. Apolipoprotein-A ve apolipoprotein-B düzeyleri sırasıyla HDL, LDL ve VLDL düzeyleri ile paralel olarak düzelmiştir.

Kolesterolün damar dışı birikintileri (tendinöz ve tüberöz ksantom) fenofibrat tedavisi sırasında belirgin bir şekilde azaltılabilir veya yok edilebilir.

Plazma ürik asit düzeyleri özellikle tip IV fenotip olan hiperlipidemik hastaların yaklaşık

%20'sinde yükselmiştir.

Fenofibrat ile tedavi edilen, fibrinojen düzeyleri yüksek hastalarda, Lp(a) düzeyleri yükselmiş hastalarda olduğu gibi, bu parametrede anlamlı düşüşler görülmüştür. C Reaktif Protein gibi diğer inflamatuvar işaretlerde de fenofibrat tedavisi ile azalma görülür.

Fenofibratın, ürik asit düzeylerinin yaklaşık ortalama %25 oranında azalmasına sebep olan ürikozürik bir etkisinin hiperürisemi olan dislipidemik hastalarda ek faydası olmalıdır.

Fenofibratın trombositlerin agregasyonunu inhibe edici etkisi olduğu hayvanlarda ve bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Bu etki, ADP, araşidonik asit ve epinefrin tarafından indüklenen trombosit agregasyonunun azalması şeklinde olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

İlaç, oral yoldan verilişinden 4-5 saat sonra plazmada doruk konsantrasyona (C) erişir. Devamlı tedavi sırasında bireylerde plazma konsantrasyonları düzenlidir. Yiyeceklerle verildiğinde fenofibratın emilimi artar. Günlük 200 mg mikronize fenofibrat dozu için Ortalama plazma konsantrasyonu, 15 μg/ml'dir.

Dağılım:

Fenofibrik asit plazma albüminine kuvvetli bağlanır (%99'dan fazla). Antivitamin K bileşiklerini protein bağlanma bölgelerinden uzaklaştırabilir ve antikoagülan etkilerini potansiyelize edebilir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamadan sonra, fenofibrat, esterazlar tarafından hızla hidrolize olarak aktif metabolit olan fenofibrik aside dönüşür. Plazmada, değişikliğe uğramamış fenofibrat tespit edilemez. Fenofibrat, CYP 3A4 substratı değildir. Hepatik mikrozomal metabolizmaya dahil olmaz.

Eliminasyon:

İlaç başlıca idrar içinde atılır. İlacın hemen hemen tamamı 6 günde elimine edilir. 24 saat içinde %70 ve 6 günde %88 olmak üzere, idrar ve dışkıda toplam atılımı %93'e ulaşır. Fenofibrat başlıca fenofibrik asit ve glukuronid konjugatı şeklinde atılır.

Yaşlı hastalarda görünen fenofibrik asit total plazma klerensinde bir değişiklik görülmemiştir. Tek doz ve tekrarlanan dozların uygulanmasını takiben yapılan kinetik çalışmalar ilacın birikmediğini göstermiştir.

Fenofibrik asit hemodiyaliz ile elimine edilemez.

Fenofibrik asidin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fenofibratın aktif metaboliti olan fenofibrik asit ile ilgili sıçanlar üzerinde yapılan üç aylık bir klinik dışı oral çalışmada iskelet kaslarında (özellikle tip I yavaş oksidatif miyoliflerden zengin olan kaslarda) toksisite ve kardiyak dejenerasyon ile anemi ve kilo kaybı olduğu görülmüştür. İnsanlar için önerilen maksimum doz (MRHD) ile elde edilen maruziyetin yaklaşık 17 katı olan 30 mg/kg'a kadar olan dozlarda iskelet toksisitesi kaydedilmemiştir. MRHD'nin yaklaşık 3 katı olan maruziyetle kardiyomiyotoksisite bulgusu görülmemiştir. Üç ay tedavi uygulanan köpeklerde gastrointestinal kanalda geri dönüşümlü ülser ve erozyon kaydedilmiştir. Söz konusu çalışmada, MRHD'nin yaklaşık 5 katı maruziyetle gastrointestinal lezyona rastlanmamıştır.

Fenofibratın mutajenliği ile ilgili çalışmaların sonuçları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yüksek dozlarda, peroksizom proliferasyonuna atfolunan, karaciğer tümörleri bulunmuştur. Bu değişiklikler küçük kemiricilere özgü olup diğer hayvan türlerinde gözlenmemişlerdir. Bu bulgular ilacın insanlardaki terapötik kullanımını etkilemez.

Fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir. Anne için toksik olan doz aralığında embriyotoksik etkiler görülmüştür. Yüksek dozlarda, gebelik süresinde uzama ve doğum sırasında güçlükler görülmüştür.

Genç köpeklerde fenofibrik asit ile ilgili bir tekrarlanan doz toksisitesi çalışmasında geri dönüşümlü hipospermi ve testiküler vakuolizasyon ile overlerin gelişmediği gözlenmiştir. Ancak, fenofibrat ile yürütülen klinik dışı üreme toksisitesi çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki saptanmamıştır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.