5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ajanları ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan,tridentatbirligandniteliği taşıyan deferasiroks, vücuttaki

demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin sabit düşük serum seviyelerine neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günlük 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks dozları (suda dağılabilen tablet formülasyonu); kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yürütülmüştür.

FEROUT, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş ≥16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5 yaşındadır. Beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemileri (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve ender görülen diğer anemiler) içeren hastalıklar, tranfüzyon gerektiren başlıca durumlardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonun bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki demir atılım oranları sırasıyla: demir alımı 1,02 (net demir dengesini gösterir) ve 1,67'dir (net demir uzaklaştırılmasını gösterir). Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10 mg/kg suda dağılabilen tablet formülasyonun 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG kullanan sınırlı klinik veriler (başlangıçta kardiyak fonksiyonu normal olan 29 hasta) deferasiroksun 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) dozda 1 yıl süreyle uygulanmasının kalpteki demir seviyelerini de azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak, MRI T2*, 18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemi ve transfüzyonel demir aşırı yükü olan 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın temel analizi, toplam hasta popülasyonunda deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin deferoksamine eşit etkinliğini göstermemiştir. Bu çalışmanın post-hoc analizi, deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) veya deferoksamin (35 ila ≥ 50 mg/kg) ile tedavi edilen, karaciğer demir konsantrasyonu ≥ 7 mg Fe/g ka olan hasta alt grubunda, eşit etkinlik kriterlerinin sağlandığını göstermiştir. Ancak, deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10

mg/kg) veya deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen, karaciğer demir konsantrasyonu

gösterilememiştir. Bu dengesizlik deferoksamin alan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olsa dahi çalışma öncesi dozlarını almaya devam etmelerine izin verilmesinden dolayı meydana gelmiştir. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşından küçük elli altı hasta katılmış ve bunların 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet almıştır.

Klinik öncesi ve klinik araştırmalardan, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 2:1'lik bir doz oranında (deferasiroks suda dağılabilen tablet dozu sayısal olarak deferoksamin dozunun yarısıdır) kullanıldığında deferoksamin kadar etkin olabileceği görülmüştür. Deferasiroks film kaplı tabletler için, 3:1'lik bir doz oranı düşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan deferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Bununla birlikte, bu doz önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir.

Buna ek olarak, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığına sahip karaciğer demir konsantrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan hastalarda, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 ila 30 mg/kg'a kadar olan dozları, beta-talasemili hastalarda elde edilenlere kıyaslanabilir şekilde karaciğer demir konsantrasyonunda ve serum ferritininde bir azalma sağlamıştır.

Miyelodisplastik sendrom (düşük ya da orta riskli) ve aşırı transfüzyonel demir yüklemesi olan

225 hastada plasebo kontrollü randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları defasiroksun olaysız sağkalım (ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içeren kompozit bir son nokta) ve serum ferritin değerleri üzerinde pozitif bir etkisinin olduğunu göstermektedir. Güvenlik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumludur.

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila 6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila 6 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda genel yetişkin ve yaşlı pediyatrik popülasyona kıyasla (≥2 ardışık durumda serum kreatinindeki % 33 üzeri ve normalin üst sınırın üzerindeki (% 3,1) artışlar ve alanin aminotransferazın (ALT) normalin üst sınırının (% 4,3) 5 katından fazla yükselmesi dahil) deferasiroksun güvenlik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktu. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın ALT ve aspartat aminotransferaz düzeylerinde bir defalık artış durumları % 20,0 ve % 8,3 olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi veya miyeleodisplastik sendromu olan 173 erişkin ve pediyatrik hastaya, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler için karşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir aşırı yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks suda dağılabilen tablet rejiminin (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ile eşlenen plasebonun (56 hasta) etkililiği

karşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediyatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil

başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demir göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 mikrogram/L azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tablet formülasyonu (360 mg dozda), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin (EAA) altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mg dozuna) eşdeğerdir. C% 30 artış gösterse de (% 90 CI: % 20,3-% 40,0); klinik maruziyet / yanıt analizi, böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu), oral uygulamadan sonra emilmiş ve maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (t) yaklaşık 1,5 ila 4 saat olmuştur. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı (EAA), bir intravenöz doza kıyasla yaklaşık % 70 olmuştur. Film kaplı tablet formülasyonunun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımı suda dağılabilen tabletlere kıyasla % 36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin açlık koşullarında ve düşük yağlı (<% 10 kalorili yağ içeriği) veya yüksek yağlı (>% 50 kalorili yağ içeriği) bir yemek ile sağlıklı gönüllülere uygulanmasını içeren bir gıda etkileşim çalışması, düşük yağlı bir yemekten sonra EAA ve C'ın biraz azaldığını göstermiştir (sırasıyla % 11 ve % 16). Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cartmıştır (sırasıyla % 18 ve % 29). Formülasyondaki değişiklikten dolayı ve yüksek yağlı bir yemek etkisinden dolayı C'daki artışlara ilave olabilir ve bu nedenle film kaplı tabletlerin aç karnına veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsakta

dekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroks, esas olarak UGT1A1 tarafından ve daha az olarak UGT1A3 tarafından glukuronize edilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık % 8'i) gibi görünmektedir. Deferasiroks metabolizmasının hidroksiüre tarafından, in vitro inhibisyonu gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) feçes yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan kısmı azdır (dozun % 8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t) ortalama 8–16 saat arasında değişmektedir. Deferasiroksun safrayla atılmasında MRP2 ve MXR taşıyıcılar (BCRP) rol alır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cand EAAdeğerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Birden fazla doza maruz kalma üzerine, birikim faktörü 1,3 ila 2,3 arasında artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12-≤ 17 yaş) ve çocukların (2-<12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Tek doz 20 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanılan bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre hafif şiddette karaciğer

yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan gönüllülerde % 16 ve orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan gönüllülerde % 76 artmıştır.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde deferasiroksun ortalama Cdeğeri, % 22 artmıştır. Maruziyet, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardan birinde 2,8 kat artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstertmemiştir. Başlıca bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin esas olarak; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada transgenik p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.