Gereken anidulafungin ve %5 Dekstroz Enjeksiyonu veya %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu hacimlerini (ml), uygulama için gereken bir infüzyon şırıngasına veya intravenöz infüzyon torbasına aseptik olarak aktarınız.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, sistemik kullanılan antimikotikler, sistemik kullanılan diğer antimikotikler

ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin, Aspergillus nidulans‘ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-β-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel bileşeni olan 1,3-β-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin Candida türlerine karşı fungisidal etkililik ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

In vitro etkililik

Anidulafungin C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei ve C. tropicalis'a karşı in vitro aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik ve güvenlilikâ€�.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisini kapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlere çapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinik deneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin, Kandida türlerine karşı olan in vitro aktivitesi hepsinde aynı değildir. Özellikle C. parapsilosis için anidulafunginin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri diğer Kandida türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından standardize bir teknik belirlenmiştir.

Tablo 2. EUCAST Kırılma Noktaları

Kandida türleri	MİK kırılma noktası (mg/L)
	≤S (Duyarlı)	>R (Dirençli
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Diğer Kandida türleri	Kanıtlar yetersiz
belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar yalnızca spesifik kırılma noktaları olmayan organizmalar için kullanıma yöneliktir.

In vivo etkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde Candida türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra Candida türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın C. albicans enfeksiyonu, flukonazole dirençli C. albicans‘lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu ile flukonazole dirençli C. glabrata'lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.) olan sınırlı sayıdaki hastalarda yapılan pivotal Faz 3, randomize, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar günde bir kez IV anidulafungin (200 mg'lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu) veya IV flukonazol (800 mg'lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (≤20 ve >20) ve nötropeninin varlığı ya da yokluğuna göre sınıflandırılmıştır. Tedavi en az 14, en fazla 42 gün süreyle uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin Candida türleri için negatif olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya dahil edilmeden önce normalde steril bir yerden Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar modifiye edilmiş tedavi-

amaçlı (MITT) popülasyona dahil edilmiştir. İntravenöz tedavinin sonunda MITT popülasyonlarında genel yanıtı ölçen birincil etkililik analizinde, anidulafungin önceden belirlenmiş iki aşamalı bir istatistiksel karşılaştırmada flukonazol ile kıyaslanmıştır (superiorite ile devam eden noninferiorite). Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmektedir. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Anidulafungin grupta, başlangıçta en çok izole edilen tür

C. albicans (%63,8 anidulafungin, %59,3 flukonazol), onu takiben C. glabrata (%15,7,

%25,4), C. parapsilosis (%10,2, %13,6) ve C. tropicalis (%11,8, 9,3) (son üç türün izolatları sırasıyla 20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da 20'den azdır ve çok azı nötropeniktir.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlanım noktaları

	Anidulafungin	Flukonazol	Grup farkı (95% CI)
IV Tedavi sonu (1° sonlanım noktası)	96/127 (%75,6)	71/118 (%60,2)	15,42 (3,9, 27,0)
Sadece Kandidemi	88/116 (%75,9)	63/103 (% 61,2)	14,7 (2,5, 26,9)
Diğer steril alanlar	8/11 (% 72,7)	8/15 (% 53,3)	-
Peritonal sıvı /IA apseler	6/8	5/8
Diğer	2/3	3/7
C. albicans	60/74 (% 81,1)	38/61 (% 62,3)	-
Albicans olmayan türler	32/45 (% 71,1)	27/45 (% 60,0)	-
Apache II skoru ≤ 20	82/101 (%81,2)	60/98 (% 61,2)	-
Apache II skoru > 20	14/26 (% 53,8)	11/20 (% 55,0)	-
Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm > 500)	94/124 (%75,8)	69/114 (%60,5)	-
Nötropenik (ANC, hücre/mm ≤ 500)	2/3	2/4	-
Diğer sonlanım noktalarında
Tüm tedavilerin sonunda	94/127 (%74,0)	67/118 (%56,8)	17,24 (2,9, 31,6)
2 haftalık takip	82/127 (%64,6)	58/118 (%49,2)	15,41 (0,4, 30,4)
6 haftalık takip	71/127 (%55,9)	52/118 (%44,1)	11,84 (-3,4,27,0)

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 4. Mortalite

	Anidulafungin	Flukonazol
Tüm çalışma mortalitesi	29/127 (% 22,8)	37/118 (% 31,4)
Çalışma tedavisi sırasında mortalite	10/127 (% 7,9)	17/118 (%14,4)
Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite	2/127 (% 1,6)	5/118 (% 4,2)

Nötropenik Hastalarda Ek Veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı ≤500 hücre/mm ve beyaz kan hücresi (BKH) ≤500 hücre/mm olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz yoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir çalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin bir analizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (%34,8; 16/46), C. krusei (%19,6; 9/46), C. parapsilosis (%17,4; 8/46), C. albicans (%15,2; 7/46) ve C. glabrata (%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46 olmuştur (%52,2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite 21/46 (%45,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı

≤500 hücre/mm olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya kaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg) verilmiştir (2:1 randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta anidulafungin; 3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur. Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin),

C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) ve C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı global yanıt oranı (primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11(%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) ve kaspofungin için 2/3 (%66,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar benzer şekilde tasarlanmış 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı ≤500 hücre/mm veya BKH ≤500 hücre/mm olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkin nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (%85,7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (12 hasta), C. albicans (7 hasta), C. glabrata (7 hasta), C. krusei (7 hasta) ve C. parapsilosis (6 hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 18/35 (%51,4) olurken tüm tedavilerin sonunda 16/35 (%45,7) olmuştur.

28. gün itibariyle tüm nedenlere bağlı mortalite 10/35 (%28,6) olarak saptanmıştır. Hem intravenöz tedavi sonunda hem de tüm tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı, başlangıçta araştırmacılar tarafından nötropenili olduğu değerlendirilmiş 13 hastada 7/13 (%53,8) olmuştur.

Derin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler

Anidulafungin'in (200 mg IV yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg IV dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardaki etkililiği, (1'i karşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan elde edilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedavi edilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli anidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir. Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II skoru 14,9'dur (aralık: 2 – 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite (%54,3; 129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7,0; 129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) ve böbrek (%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın patojenler temelde, C. albicans (%64,3; 129'da 83), C. glabrata (%31,0; 129'da 40), C. tropicalis (%11,6; 129'da 15) ve C. krusei (%5,4; 129'da 7)'dir. İntravenöz tedavinin bitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitine kadarki tüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıtve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Oranı – Toplu Analiz

EOIVT'de Global Başarı Yanıtı	MITT Popülasyonu
Genel	102/129 (%79,1)
Peritoneal kavite	51/70 (%72,9)
Hepatobiliyer kanal	7/9 (%77,8)
Plevral kavite	6/7 (%85,7)
Böbrek	3/4 (%75,0)
EOT'de Global Başarı Yanıtı	94/129 (%72,9)
Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite	40/129 (%31,0)

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok uluslu bir çalışmada kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 1 ay-18 yaş arası 68 pediyatrik hastada anidulafunginin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Hastalar yaşa göre (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası) sınıflara ayrılmış ve 35 güne kadar intravenöz yoldan anidulafungin (birinci günde 3 mg/kg yükleme dozu ve ardından 1,5 mg/kg günlük idame dozu) almış, ardından isteğe bağlı olarak oral yolla alınan flukonazole (6-12 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün) geçmiştir. Hastalar EOT'den sonra 2. ve 6. haftalarda izlenmiştir.

Anidulafungin alan 68 hastanın 64'ünde mikrobiyolojik olarak doğrulanmış Candida enfeksiyonu vardı ve bu hastalar modifiye edilmiş tedavi-amaçlı (MITT) popülasyonda etkililik için değerlendirildi. Genel olarak 61 hastada (%92,2) Candida yalnızca kandan izole edilmiştir. İzole edilen en yaygın patojenler Candida albicans (25 [%39,1] hasta), Candida parapsilosis (17 [%26,6] hasta) ve Candida tropicalis (9 [%14,1] hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt, hem başarılı klinik yanıt (tedavi veya düzelme) hem de başarılı mikrobiyolojik yanıt (eradikasyon veya farz edilen eradikasyon) elde edilmesi olarak tanımlanmıştır. MITT popülasyonunda başarılı global yanıta dair genel oranlar Tablo 6'da verilmektedir.

Tablo 6. Yaş Grubuna Göre Başarılı Global Yanıt Özeti, MITT Popülasyonu

		Başarılı Genel Yanıt, n (%)
Zaman noktası	Global Yanıt	1 ay-2 yaş arası (N=16) n (n/N, %)	2 -5 yaş arası (N=18) n (n/N, %)	5-18 yaş arası (N=30) n (n/N, %)	Genel (N=64) n (n/N, %)
EOIVT	Başarılı	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	%95 GA	(41,3, 89)	(52,4, 93,6)	(47,2, 82,7)	(57,6, 81,1)
EOT	Başarılı	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70)	46 (71,9)
	%95 GA	(41,3, 89)	(52,4, 93,6)	(50,6, 85,3)	(59,2, 82,4)
2 hafta TKP	Başarılı	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	%95 GA	(41,3, 89)	(46,5, 90,3)	(54,1, 87,7)	(59,2, 82,4)
6 hafta TKP	Başarılı	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	%95 GA	(41,3, 89)	(41, 86,7)	(47,2, 82,7)	(54,3, 78,4)

%95 GA = Clopper-Pearson metodu kullanılarak binominal oranlar için tam %95 güven aralığı; EOIVT = İntravenöz Tedavi Sonu; EOT = Tüm Tedavilerin Sonu; TKP = Takip; MITT = modifiye edilmiş tedavi-amaçlı; N = Popülasyondaki gönüllü sayısı; n = Yanıt veren gönüllü sayısı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilimâ€� bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 L'lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin bir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir. Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin'in fizyolojik koşullar altında in vitro bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir. In vivo ortamda açık-halkalı ürün daha sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı- ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun

%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarla atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lık bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (C) ve çukur konsantrasyonları (C) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l'ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110 mgâ‹…saat/l'dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük oranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar ≥65 yaş, medyan CL = 1,07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar <65 yaş, medyan CL = 1,22 l/s) arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eşzamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafungin konsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde gözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

En az 5 günlük dozdan sonra anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cve EAAdozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarının ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur. Her iki tedavi rejimi de bu hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir.

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg/kg idame dozunun ardından kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 66 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arası) anidulafunginin farmakokinetikleri araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli yetişkin ve pediyatrik hastalardan elde edilen birleşik verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş gruplarında (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası) genel pediyatrik hastalardaki kararlı halde, ortalama maruziyet parametreleri (EAAve C), 200 mg yükleme dozu ve 100 mg/gün idame dozu alan gönüllülerdeki parametrelerle benzer olmuştur. Yaş grupları arasında, vücut ağırlığına göre düzeltilmiş CL (L/sa/kg) ve kararlı haldeki dağılım hacmi (L/kg) benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila

6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir.

Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2 katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2). Bunun yanında enfekte olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyin plazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve merkezi sinir sistemi (MSS) Candida enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal yükü azalttığını göstermiştir. Yaygın kandidiyazisli ve hematojen Candida meningoensefalitin tavşan modelleri üzerindeki farmakokinetik-farmakodinamik çalışmalarının sonuçları, MSS dışı dokulara kıyasla MSS dokularındaki enfeksiyonların optimum şekilde tedavi edilmesi için daha yüksek dozlarda anidulafungin gerektiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile şiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Genç sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yetişkin hayvanlara kıyasla anidulafungin hepatotoksisitesine daha yüksek duyarlılık göstermemiştir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.