Nefesinizi aðzýnýzdan veriniz. 4'üncü basamaktaki iþlemi ayný burun deliðine bir kez daha tekrarlayýnýz.

5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nazal preparatlar, dekonjestanlar ve topikal kullanýlan diðer nazal preparatlar, kortikosteroidler

ATC kodu: R01AD12

Flutikazon furoat; glukokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti- inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroiddir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Yetiþkin ve ergenlerde mevsimsel alerjik rinit:

Plaseboya kýyasla günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi 4 çalýþmanýn tümünde nazal semptomlarý (rinore, nazal konjesyon, hapþýrmak, nazal kaþýntý) ve oküler

semptomlarý (kaþýntý/yanma, gözde yaþlanma/sulanma ve gözlerde kýzarma) anlamlý olarak iyileþtirmiþtir. Etkililik günde bir kez uygulama ile 24 saatlik doz uygulama periyodu boyunca korunmuþtur.

Terapötik etki baþlangýcý ilk uygulama sonrasý 8 saat gibi erken bir dönemde görülmüþ ve bunu izleyen birkaç günde ilave iyileþme gözlenmiþtir.

Flutikazon furoat burun spreyi 4 çalýþmanýn tümünde hastalarýn tedaviye genel yanýt algýsýný ve hastalarýn hastalýkla baðlantýlý yaþam kalitesini (Rinokonjunktivit yaþam kalitesi anketi-RQLQ) anlamlý olarak iyileþtirmiþtir.

Yetiþkin ve ergenlerde yýl boyunca devam eden alerjik rinit:

Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi üç çalýþmada plaseboya kýyasla nazal semptomlarý ve hastalarýn tedaviye genel yanýt algýsýný anlamlý olarak iyileþtirmiþtir.

Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi bir çalýþmada plaseboya kýyasla oküler semptomlarý ve hastalarýn hastalýkla baðlantýlý yaþam kalitesini (RQLQ) anlamlý olarak iyileþtirmiþtir.

Etkililik günde bir kez uygulama ile 24 saatlik periyot boyunca korunmuþtur.

Flutikazon furoatýn (günde bir kez 110 mikrogram intranazal sprey) oküler güvenliliðini deðerlendirmek üzere tasarlanmýþ iki yýllýk çalýþmada, pereniyal alerjik riniti olan yetiþkinler ve ergenler ya flutikazon furoat (n=367) ya da plasebo (n=181) kullanmýþtýr.

Birincil sonuçlar [posterior subkapsüler opasitede artýþa kadar geçen süre (Lens Opasiteleri Sýnýflama Sistemi (LOSS), Versiyon III'de baþlangýca göre ≥0,3 (LOSS III derece)) ve intraoküler basýnç (ÝOB) artýþýna kadar geçen süre (baþlangýca göre ≥7 mmHg)] iki grup 9 arasýnda istatistiksel olarak anlamlý deðildir. Posterior subkapsüler opasitedeki artýþlar (baþlangýca göre ≥0,3) 110 mikrogram flutikazon furoat ile tedavi edilen kiþilerde [14 (%4)] plaseboya kýyasla [4 (%2)] daha sýk olmuþ ve flutikazon furoat grubundan on kiþide ve plasebo grubundan iki kiþide yapýsal olarak geçici bulunmuþtur. ÝOB artýþlarý (baþlangýca göre ≥7 mmHg) 110 mikrogram flutikazon furoat ile tedavi edilen kiþilerde daha sýk olmuþtur: günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat için 7 (%2) ve plasebo için 1 (<%1). Bu olaylar flutikazon furoat grubundan altý kiþi ve plasebo grubundan bir kiþide yapýsal olarak geçici olmuþtur.

52 ve 104. haftalarda her iki tedavi grubundan hastalarýn %95'inde her bir gözde posterior subkapsüler opasite deðerleri baþlangýç deðerinin ± 0,1'i içinde olmuþtur, 104. haftada her iki tedavi grubundan hastalarýn ≤%1'inde posterior subkapsüler opasitede baþlangýca göre ≥0,3 artýþ olmuþtur. 52 ve 104. haftalarda hastalarýn çoðunda (>%95) ÝOB deðerleri baþlangýç deðerinin ± 5mmHg içinde olmuþtur. Posterior subkapsüler opasite ya da ÝOB artýþlarýna katarakt ya da glokom gibi herhangi bir advers olay eþlik etmemiþtir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda mevsimsel ve kronik ya da uzun süreli devam eden (perennial) alerjik rinit: Pediyatrik pozolojide çocuklardaki alerjik rinit popülasyonu üzerinde etkililik verilerinin deðerlendirmesi temel alýnýr.

Mevsimsel alerjik rinitte, günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi etkili olmakla birlikte, günde bir kez 55 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi ve plasebo arasýnda hiçbir sonlaným noktasýnda anlamlý farklar gözlenmemiþtir.

Perennial alerjik rinitte, günde bir kez 55 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi 4 haftalýk tedavi boyunca günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinden daha tutarlý bir etkililik profili ortaya koymuþtur. Ayný çalýþmada 6 ve 12 hafta boyunca ve 6 haftalýk HPA ekseni güvenlilik çalýþmasýnda yürütülen post-hoc analiz günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinin etkililiðini desteklemiþtir.

Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinin 2 ila 11 yaþýndaki çocuklarda adrenal fonksiyon üzerindeki etkisinin deðerlendirildiði 6 haftalýk bir çalýþma, plaseboya kýyasla 24 saatlik serum kortizolü üzerinde anlamlý bir etkinin söz konusu olmadýðýný göstermiþtir.

Randomize, çift kör, paralel grup, çok merkezli, plasebo kontrollü bir yýllýk klinik büyüme çalýþmasý puberte öncesindeki 474 çocukta (kýzlar 5 – 7,5 yaþ; erkekler 5 – 8,5 yaþ) stadiyometre ile günde 110 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey tedavisinin büyüme hýzýna etkisini deðerlendirmiþtir. 52 haftalýk tedavi periyodunda ortalama büyüme hýzý flutikazon furoat (5,19 cm/yýl) kullanan çocuklarda, plasebo (5,46 cm/yýl) kullanan çocuklara göre daha düþük olmuþtur. Ortalama tedavi farký yýlda -0,27 cm'dir [%95 GA -0,48 ila -0,06].

Çocuklarda mevsimsel ve kronik ya da uzun sureli devam eden alerjik rinit (6 yaþ altý):

Hem mevsimsel hem de pereniyal alerjik rinitte 2 ila 5 yaþýndaki, 176'sý flutikazon furoata maruz kalmýþ toplamda 271 hastada güvenlilik ve etkililik çalýþmalarý yürütülmüþtür. Bu grupta güvenlilik ve etkililik iyi bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flutikazon furoat karaciðer ve baðýrsakta tam olarak emilmez ve kapsamlý birinci geçiþ metabolizmasýna uðrar; bu da ihmal edilebilir sistemik maruziyet ile sonuçlanýr. Günde bir kez 110 mikrogram intranazal kullanýmý plazmada tipik olarak, ölçülebilir konsantrasyonlarla (<10 pikogram/ml) sonuçlanmaz. Intranazal flutikazon furoat için mutlak biyoyararlaným %0,50 olup, 110 mikrogramýn uygulanmasýndan sonra sistemik olarak 1 mikrogramdan az flutikazon furoat tespit edilir (Bkz. Bölüm 4.9).

Daðýlým:

Flutikazon furoatýn plazma proteinlerine baðlanma oraný %99'dan fazladýr. Flutikazon furoat vücutta yaygýn olarak daðýlýr ve kararlý plazma düzeylerindeki ortalama daðýlým hacmi 608 litredir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon furoat sistemik dolaþýmdan; öncelikle karaciðerde, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafýndan inaktif bir 17beta-karboksilik metabolit (GW694301X) yönünde metabolize edilerek hýzla temizlenir (total plazma klerensi saatte 58,7 litre). S-florometil karbotiyoat fonksiyonunun 17beta-karboksilik asit metaboliti oluþturmak üzere hidrolizi, baþlýca metabolizma yoludur. In vivo çalýþmalarda furoatýn, flutikazon oluþturmak üzere parçalandýðýna dair bir kanýta rastlanmamýþtýr.

Eliminasyon:

Oral veya intravenöz flutikazon furoatýn öncelikle dýþký yoluyla eliminasyonu, bu kortikosteroidin ve metabolitlerinin safraya salgýlandýðýný göstermektedir. Ýntravenöz kullanýmý izleyen eliminasyon fazý yarý-ömrü 15,1 saattir. Oral ve intravenöz dozlarýn sýrasýyla %1'i ve

%2'si, böbrekler yoluyla vücuttan atýlýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluðu:

Saðlýklý gönüllülerde intranazal uygulama sonrasý flutikazon furoat, idrarda ölçülebilen düzeylerde çýkmaz. Dozla iliþkili materyalin %1'inden daha küçük bir bölümü idrara çýktýðýndan böbrek bozukluðunun, flutikazon furoat farmakokinetiðini etkilemesi beklenmemektedir.

Karaciðer bozukluðu:

Karaciðer bozukluðu olan hastalarda intranazal flutikazon furoat ile yapýlmýþ bir çalýþma bulunmamaktadýr. Karaciðer bozukluðu olan hastalara flutikazon furoatýn inhale uygulamasýndan sonra (flutikazon furoat ya da flutikazon furoat/vilanterol þeklinde), elde edilen veriler intranazal uygulama için de geçerlidir. Tek doz oral inhale 400 mikrogramlýk flutikazon furoatla ilgili bir çalýþmada, orta derecede karaciðer yetmezliði (Child Pugh B) olan hastalarda saðlýklý deneklere kýyasla, artan Cmaks (%42) ve EAA(0-∞) (%172) ile orta düzeyde kortizol düzeylerinde azalma (ortalama olarak %23) ile sonuçlanmýþtýr. Oral inhale flutikazon furoat/vilanterolun 7 gün süreyle tekrarlý dozlarýndan sonra orta dereceli ila þiddetli karaciðer bozukluðu (Child-Pugh B - C) olan hastalarda, saðlýklý gönüllüler ile karþýlaþtýrýldýðýnda, flutikazon furoat sistemik maruziyetinde artýþ olmuþtur (EAA(0–24) ile ölçüldüðünde ortalama iki kat). Flutikazon furoat sistemik maruziyetinde orta dereceli karaciðer bozukluðu olan hastalardaki artýþ (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), saðlýklý gönüllüler ile karþýlaþtýrýldýðýnda serum kortizol düzeyinde ortalama %34'lük bir düþüþ ile 11 iliþkilendirilmiþtir. Þiddetli karaciðer bozukluðu olan hastalarda serum kortizol üzerinde herhangi bir etki olmamýþtýr (flutikazon furoat/vilanterol 100/12,5 mikrogram). Bu bulgulara dayanýlarak, 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatýn orta derecede þiddetli karaciðer bozukluðu (Child-Pugh B) olan hastalardaki öngörülen ortalama maruziyetinin, kortizol supresyonu ile sonuçlanmasý beklenmez.

Pediyatrik popülasyon:

Hastalarýn çoðunda, günde bir kez 110 mikrogram dozunda verilen flutikazon furoat tipik olarak plazmada ölçülemeyecek düzeylerde (<10 pikogram/ml) bulunur. Pediyatrik hastalarýn

%15,1'inde günde bir kez 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatý takiben ve yalnýzca

%6,8'sinde günde bir kez 55 mikrogram intranazal flutikazon furoatý takiben ölçülebilir düzeyler tespit edilmiþtir. Daha küçük çocuklarda (6 yaþýn altýndaki çocuklar) flutikazon furoatýn ölçülebilir düzeylerinin daha yüksek insidansýna dair bir kanýt yoktur. 55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaþ ve 6-11 yaþ için sýrasýyla 18,4 pikogram/ml ve 18,9 pikogram/ml'dir. 110 mikrogramda ölçülebilir düzeylere sahip olan deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaþ ve 6-11 yaþ için sýrasýyla 14,3 pikogram/ml ve 14,4 pikogram/ml'dir. Sonuçlar 12 yaþ üzeri adolesanlarda görülen sonuçlar ile benzerdir (55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 15,4 pikogram/ml, 110 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 21,8 pikogram/ml).

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaþ grubuna ait farmakokinetik veriler yalnýzca az sayýda (≥ 65 yaþ, n=23/872; %2,6) hastadan derlenmiþtir. Plazmada ölçülebilen flutikazon furoat konsantrasyonlarý insidansýnýn ileri yaþlardaki hastalarda, gençlerdekinden daha yüksek olduðunu gösteren hiçbir kanýt yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksikoloji çalýþmalarýnýn sonuçlarý, diðer glukokortikoidlerde gözlemlenenlere benzer olup, aþýrý farmakolojik aktivite ile iliþkilidir. Önerilen nazal dozlarýn minimum sistemik maruziyetle sonuçlandýðý göz önünde bulundurulduðunda, bu bulgularýn insanlar için geçerli olmasý muhtemel deðildir. Konvansiyonel genotoksisite testlerinde flutikazon furoat ile genotoksik etki gözlemlenmemiþtir. Ayrýca, sýçanlar ve farelerde yürütülen iki yýllýk inhalasyon çalýþmalarýnda tümör insidansýnda tedaviyle iliþkili artýþ olmamýþtýr.

Pankreas Kanseri Pankreas karnýn alt kýsmýnda yatay þekilde bulunan bir organdýr. Sindirime yardýmcý olan enzimleri ve kan þekerini yönetmeye yardýmcý olan hormonlarý vücuda daðýtmakla görevlidir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde baþlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.