FLUDALYM 50 mg/2 ml IV enj. çöz. içeren 5 flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir flakon 50 mg fludarabin fosfat içerir. Enjeksiyon ve infüzyon için sulandırılmış 1 mİ çözelti 25 mg fludarabin fosfat içermektedir.

(Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk veya infüzyonluk çözelti tozu.

Sulandırmaya hazır beyaz yada beyaza yakm liyofılize toz

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLUDALYM B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların başlangıç tedavisi için ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

FLUDALYM sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. Fludarabin fosfat’m paravenöz uygulanmasıyla ilgili ciddi lokal advers reaksiyonların görüldüğü vakalar bildirilmemiştir. Ancak, maksatsız paravenöz uygulamadan kaçınılmalıdır.

FLUDALYM, antineoplastik tedavide deneyimli yetkili bir hekimin gözetimi altında tatbik edilmelidir. Önerilen doz, intravenöz uygulama şeklinde 5 müteakip gün için, her gün 25 mg fludarabin fosfat / m2 vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır.

Her bir flakon önce 2 ml’lik enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır ve enjeksiyon/infüzyon için hazırlanan her bir mİ, 25 mg fludarabin fosfat içermelidir.

Daha sonra gerekli doz, hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanarak enjektöre çekilmelidir.

Enjektöre çekilen doz;

- İntravenöz bolus enjeksiyonu için; 10 mİ % 0.9’luk sodyum klorür veya 10 mİ % 5’lik glukoz ile seyreltilerek verilmelidir.

- İnfüzyon için; 100 mİ % 0.9’luk sodyum klorür veya 100 mİ % 5’lik glukoz ile seyreltildikten sonra yaklaşık 30 dak’da verilmelidir.

Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.

KLL’li hastalarda FLUDALYM, en iyi tedavi yanıtı (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6 kür) elde edilinceye kadar uygulanmalı ve sonra kesilmelidir.

Lg-NHL’lı hastalarda FLUDALYM tedavisinin, en iyi yanıt (tam ya da parsiyel remisyon) alınıncaya kadar sürdürülmesi önerilir. En iyi tedavi yanıtı alındıktan sonra 2 tedavi kürü daha düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, Lg-NHL’lı hastaların çoğuna 8 kürden fazla tedavi uygulanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Kreatinin klirensi < 30 ml/dak. altında ise FLUDALYM tedavisi kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, güvenliliği ve etkinliliği hakkında çalışma yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

FLUDALYM, 18 yaş altındaki çocuklarda ilgili etkinlik ve güvenlilik verileri yeterli olmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• İlaca ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık

• Kreatinin klirensi < 30 ml/dak olan, renal yetmezlik bulunan hastalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Nörotoksisite

Fludarabin fosfat, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilere neden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Bu ağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 misli daha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların % 36’sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalarda seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemi toksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.

FLUDALYM’in kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler) çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir.

• Genel durum bozukluğu

4.8. İstenmeyen etkiler

) gelişme riski artmış hastalarda profılaktik tedavi düşünülmelidir.

• Miyelosupresyon

Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz I çalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 gün’de (dağılım: 3-25 gün) ve trombosit sayılarında 16 gün’den (dağılım: 2 - 32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir. Temel hastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarak hastaların çoğu, fludarabin fosfat tedavisinin başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir. Kümülatif miyelosupresyonun oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşan miyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, FLUDALYM uygulaması özenli bir hematolojik takip gerektirmektedir.

FLUDALYM belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekilde gözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek için periyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ile sonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2 aydan 1 yıla kadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerde de meydana gelmiştir.

• Hastalığın ilerlemesi

Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir.

• Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı

Fludarabin fosfat kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcı organizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bu açıdan FLUDALYM kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyon gerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.

• Cilt kanseri lezyonu

Fludarabin fosfat tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir.

• Tümör lizis sendromu

Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda fludarabin fosfat tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Fludarabin fosfat tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkün olduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınması gerekir.

• Otoimmün olaylar

4.8. İstenmeyen etkiler

bölümüne) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı, fludarabin fosfat ile tekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır.

Bu yüzden, FLUDALYM tedavisi alan hastalar, hemoliz bulguları bakımından yakından takip edilmelidir.

Hemoliz durumunda FLUDALYM tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygın tedavi yöntemlerdir.

• Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Total vücut klirensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klirensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldırılması için renal atılım yolunun önemini göstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilaca maruziyetinde artış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile ilgili klinik veriler sınırlıdır (kreatin klirensi < 70 ml/dak).

FLUDALYM böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 - 70 ml/dak.arasında), doz % 50 düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klirensi 30 ml/dak.’nm altında ise FLUDALYM kontrendikedir.

• Yaşlılar

Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara FLUDALYM uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

• Gebelik

Gerekli olmadıkça FLUDALYM gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetüs üzerindeki potansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda göz önünde bulundurulmalıdır.

Kadınlar, FLUDALYM tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

• Doğum kontrolü

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

• Emzirme

FLUDALYM tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

• Aşılama

FLUDALYM tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.

• Başlangıç FLUDALYM tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri

Öncelikle FLUDALYM’e cevap veren hastaların, yeniden FLUDALYM tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç FLUDALYM tedavisine cevap vermeyenlerin klorambusil tedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü fludarabin fosfata dirençli olan hastaların çoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.

• Yardımcı maddeler

Enjeksiyon/infüzyon için hazır olan 50 mg toz içeren her bir flakon FLUDALYM 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan klinik bir çalışmada fludarabin fosfat ile pentostatinin (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik lenfositik lösemide (KLL), kabul edilemez sıklıkta ölümcül pulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan FLUDALYM’in pentostatin ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir.

FLUDALYM’in terapötik etkinliği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir. Bir klinik araştırma, farmakokinetik parametrelerin, yemekle birlikte ağız yolu ile alındıktan sonra belirgin olarak değişmediğini göstermiştir.

Klinik çalışmalar ve in vitro deneyler, fludarabin fosfatın cytarabine ile kombine olarak kullanıldığında, lösemi hücrelerinde Ara-CTP (cytarabin’in aktif molekülü)’nin hücre içi konsantrasyonunu ve hücre içi görünümünü arttırdığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmamaktadır.

FLUDALYM, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Fareler ve tavşanlar üzerindeki intravenöz embriyotoksitite çalışmaları, öngörülen tedavi dozlarının insanlarla ilgili de embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermiştir. Farelerdeki klinik öncesi veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin fetoplasenta bariyerini geçebildiğini göstermiştir, (bkz. 5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Bölümü)

Fludarabin fosfat’ın 1. trimester’deki gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler oldukça sınırlıdır.

Çift taraflı radius kemiği yokluğu ve normal baş parmaklar, trombositopeni, fossa ovalis anevrizması ve ufak bir patent duktus arteriosus ile bir yeni doğan tarif edilmiştir. Fludarabin fosfatın gerek monoterapisi gerek kombine tedavisi sonucunda erken düşük rapor edilmiştir.

FLUDALYM gebelik süresince gerekli görülmediği takdirde kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Fetal zarar potansiyeline sahiptir.

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

FLUDALYM gerekli olmadıkça (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, preklinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından, süte geçtiğini kanıtlamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Bundan dolayı, FLUDALYM tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FLUDALYM emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

FLUDALYM’in üreme yeteneği / fertilite üzerine etkileri bilinmememktedir.

4.7.   Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

FLUDALYM, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makina kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensiz uyku, bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.

Fludarabin fosfat ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksiya, mukozit, stomatit ve döküntüdür. Fludarabin fosfat ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir.

Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda fludarabin fosfat ile ilişkili verilere dayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir.

Tablo 1: Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir.

Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisi MedDRA versiyon 12.0’a dayanmaktadır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

• Semptomlar

Yüksek fludarabin fosfat dozları, uzamış körlük, koma ve ölüm ile karakterize olan geri dönüşümsüz merkezi sinir sistemi toksisitesine neden olmuştur. Yüksek dozlar ayrıca kemik iliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ile de alakalıdır.

FLUDALYM’in aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, pürin analogları ATC kodu: L01B B05

Fludarabin fosfat, bir antiviral ajan olan vidarabinin (9-P-D-arabinofuranosiladenin/ara-A) adenosin deaminaz tarafından deaminasyona oldukça dayanıklı, suda çözünebilir florlanmış bir nukleotid analoğudur.

Fludarabin fosfat hızla 2F-ara A’ya defosforilize olur, hücrelere alınır ve intrasellüler deoksisitidin kinaz vasıtasıyla esas aktif trifosfat 2F-ara-ATP’ye fosforilize olur. Bu metabolitin ribonukleotid redüktaz, DNA polimeraz a, 5 ve e, DNA primaz, DNA ligazı ve dolayısıyla DNA sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunun dışında RNA polimeraz Il’nin kısmi inhibisyonu ile protein sentezinde bir azalma meydana gelir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Fludarabin (2F-ara-A)’in plazma ve üriner farmakokinetiği:

Fludarabin (2F-ara-A)’in farmakokinetiği, hızlı bolus enjeksiyonu ve kısa sureli infüzyondan sonra ve ayrıca fludarabin fosfatın (2F-ara-AMP) sürekli infıizyonundan sonra çalışıldı. 2F-ara-A, CLL ve Lg-NHL hastalarında benzer farmakokinetik profil göstermiştir.

2F-ara-A farmakokinetiği ile kanser hastalarındaki tedavi etkisi arasında belirgin bir bağlantı bulunamamıştır. Ancak, nötropeni ve hematokrit değişimleri olması, fludarabin fosfat sitotoksisitesinin doza bağımlı bir şekilde hematopoezi baskıladığını gösterir.

• Dağılım ve biyotransformasyon

Fludarabinin suda çözünür bir ön maddesi olan fludarabin-fosfat (2F-ara-AMP), insan organizmasında hızla ve kantitatif olarak defosforlanarak 2F-ara-A nukleosidine dönüşmektedir. Başka bir metabolit, köpekte ana metabolit olan 2F-ara-hipoksantin, insanda önemsiz miktarda gözlenmiştir.

Kanser hastalarında m“ başma 25 mg 2F-ara-AMP’nin 30 dakikalık infüzyonunu hemen takiben 2F-ara-A’nın ortalama plazma konsantrasyonu 3,5 - 3,7 pM olarak saptanmıştır. 5. dozdan sonra, infuzyonun sonunda, benzer 2F-ara-A seviyeleri, 4.4-4.8 pM ortalama maksimum seviyeleri ile hafif akümülasyon göstermiştir. 5 günlük tedavi programı süresince, 2F-ara-A plazma seviyeleri, 2 gibi bir faktörle yükselir. Pek çok tedavi siklusundan sonra 2F-ara-A birikimi hesaba katılmayabilir. Postmaksimum plazma seviyeleri üç dispozisyon fazı şeklinde azalmaktadır. Bunların ilki yaklaşık 5 dakikalık, bunu takip eden 1-2 saatlik ve sonuncusu yaklaşık 20 saatlik yarılanma ömürlerine sahiptir.

2F-ara-A’nın karşılaştırmalı farmakokinetik çalışmasına göre ortalama total plazma klirensi 79 ml/dak./m2 (2.2 ml/dak./kg) ve ortalama dağılım hacmi (Vss) 83 l/m2 (2,4 l/kg) dir. Veriler interindividüel olarak farklılıklar göstermiştir. Fludarabin fosfatın i.v. ve peroral uygulamasından sonra, 2F-ara-A plazma seviyeleri ve plazma seviyesi zaman eğrisi altında kalan alan dozla lineer artış gösterir, aynı zamanda, yarı ömür, plazma klirensi ve dağılma hacmi dozdan bağımsız, sabit kalır.

Peroral kullanımdan sonra, maksimal 2F-ara-A seviyeleri, infüzyon sonunda elde edilene karşılık gelen seviyelerin yaklaşık % 20-30’una ulaşır ve dozdan 1-2 saat sonra meydana gelir. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama sistemik 2F-ara-A yararlanımı % 50 - 65’dir ve bir solüsyonun veya hemen çözünür tablet formülasyonunun alınımmdan sonra da aynıdır. Beraberinde yiyecekle alındığında 2F-ara- AMP mn peroral dozundan sonra sistemik yararlananında (EAA) hafif bir artış (< %10), maksimal plazma seviyelerinde (Cmax) hafif bir azalma ve maksimal plazma seviyesine ulaşmada gecikme gözlemlenir; terminal yarı-ömiirler etkilenmemektedir.

• Eliminasyon

2F-ara-A’nın eliminasyonu büyük oranda renal yol ile gerçekleşmektedir. İntravenöz uygulanan dozun %40-60’ı idrar ile atılır. Laboratuar hayvanlarında 3H-2F-ara-AMP ile yapılan kütle denge çalışmaları, radyoaktif işaretlenmiş maddelerin idrarda tamamen görüldüğünü göstermiştir.

• Hastalardaki karekteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğuna sahip kişilerde total vücut klirensi azalmaktadır. Bu durum dozun azaltılması gereğine işaret etmektedir. İn vitro araştırmalar 2F-ara-A’mn insan plazma proteinlerine bağlanmaya meyilli olmadığını ortaya koymuştur.

Fludarabin trifosfatın hücresel farmakokinetiği:

2F-ara-A, lösemik hücrelere aktif olarak taşınır, burada yeniden monofosfata ve sırasıyla difosfat ve trifosfata fosforlanır. Trifosfat 2F-ara-ATP, majör interselüler metabolittir ve sitotoksik etkili olduğu bilinen tek metabolittir. KLL hastalarının lösemik lenfositlerindeki maksimum 2F-ara-ATP seviyeleri, 4 saatlik bir medyanda incelendi ve yaklaşık 20 pM medyan pik konsantrasyonu ile önemli bir değişim gösterdi. Lösemik hücrelerde, 2F-ara-ATP seviyeleri plazmadaki 2F-ara-A seviyelerinden yüksektir ki bu hedef bölgelerde akümülasyonun göstergesidir. Lösemik lenfositlerin in vitro inkübasyonu, ekstraselüler 2F-ara-A etkilenimi (2F-ara-A ürün konsantrasyonu ve inkübasyon süresi) ile intraselüler 2F-ara- ATP zenginleştirmesi arasında lineer bağlantı görülmüştür. Hedef hücrelerden 2F-ara-ATP eliminasyonu 15-23 saatlik bir medyan yarı ömrü göstermiştir.

5.3.   Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

• Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, terapötik dozun iki katı dozda Fludarabin fosfat, tek doz uygulandığında ciddi intokisikasyon belirtileri veya ölüme yol açar. Sitotoksik bir bileşikten beklendiği gibi, kemik iliği, lenf organları, gastrointestinal mukoza, böbrekler ve ter bezlerini etkiler. Tavsiye edilen terapötik dozlara yakın dozlar uygulanan hastalarda ciddi yan etkiler ve kısmen ölümcül ciddi nörotoksisite gözlendi (Bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi)

Fludarabin fosfatın tekrarlanan dozları takiben yapılan sistemik toksisite çalışmaları da, eşik dozu üzerinde, hızla büyüyen dokularda, yine beklenen etkileri göstermiştir. Morfolojik belirtilerin ciddiyeti doz seviyeleri ve dozlama süresi ile artar ve gözlenen değişiklikler, genellikle geriye dönüşümlüdür. Hastalarda nörotoksisite gibi ilave bazı istenmeyen etkiler görülsede genel olarak fludarabin fosfatın terapötik olarak kullanımından elde edilen deneyimler, insanlardaki toksikolojik profile uygundur (Bkz 4.8 İstenmeyen etkiler)

• Embriyotoksisite

İskelet malformasyonları, fetal kilo kaybı ve post implamantasyon kaybının olduğu fare ve tavşanlardaki intravenöz embriyotoksisite çalışmaları fludarabin fosfatın embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Hayvanlardaki teratojenik doz ile insanlardaki terapötik doz arasındaki dar güvenlik aralığı ve farklılaşma sürecini bozan diğer antimetabolitler ile benzerlik göz önüne alındığında, fludarabin fosfatın terapötik kullanımı, insanda teratojenik etki riski ile bağlantılı görülmektedir (Bkz. “Gebelik ve Laktasyon”).

• Genotoksik potansiyel, tümorigenisite

Fludarabin fosfat’m, kardeş kromatid değişim testinde DNA hasarına neden olduğu, bir in vitro sitogenetik testte, kromozomal sapmalara neden olduğu, in vivo fare mikronükleus testinde farede mikronüklei oranını arttırdığı gösterilmiştir. Ancak, gen mutasyon tayinlerinde ve erkek farede yapılan dominant letal testinde negatif bulunmuştur. Böylelikle, mutajenik potansiyelin somatik hücrelerde olduğu, germ hücrelerinde görülmediği gösterildi.

DNA düzeyinde ve mutajenisite test sonuçlarında fludarabin fosfatın bilinen aktivitesi tümorijenik potansiyel kuşkusunu oluşturmaktadır. Direkt tümorijeniste sorusunu cevaplayan hayvan çalışmaları yürütülmedi, çünkü, fludarabin fosfat tedavisine bağlı ikinci tümör riski artışı şüphesi, epidemiyolojik verilerle kanıtlanabilir.

• Lokal tolerans

Fludarabin fosfatın intravenöz uygulamasını takiben yapılan hayvan deneylerinden alman sonuçlara göre, enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon beklenmemektedir. 7.5 mg/ml fludarabin fosfat içeren sulu çözeltinin paravenöz, intraarteriyel, intramüsküler uygulamaları, yanlış bölgeye yapılsa dahi belirgin bir lokal irritasyon gözlenmemiştir.

Hayvan deneylerinde, gastrointestinal sistemde görülen lezyonların, i.v. veya intragastrik alımda gösterdiği benzerlik, fludarabin fosfatın neden olduğu enteritisin sistemik bir etki olma olasılığını destekler.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, FLUDALYM başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

6.3. Raf ömrü

18 ay’dır.

5 adet 50 mg fludarabin fosfat içeren 5 ml’lik flakon (polipropilen diskli metal kapak ve bromobütilik lastik tıpa ile Tip I renksiz cam) içeren ambalaj içerisinde bulunmaktadır.

FLUDALYM hamile personel tarafından hazırlanmamalıdır.

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ‘ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
FLUDALYM	8699517770111
FLUDARA	8699546092277
FLUMEN	8699541772808
UDALMYN	8699844772642	1,492.65TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.