FLUZOLE 50 mg 7 kapsül {Münir} Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir. Fakat

bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FLUZOLE. aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Genital kandidiyaz. Akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyaz. Kandidiyal balanit Semptomatik genital kandidiyazisi olan eşler de tedavi edilmelidir.

2. Mukozal kandidiyaz. Suniann arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-invazit) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütanöz kandida enfeksiyonları (kronik oral atrofık kandidiyaz da dahil) vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonlan bozulmuş hastalar tedavi edilebilir.

3. Tinea pedis, tinea korporis, tinea kruris, tinea versicolor ve dermal kandida enfeksiyonlan. FLUZOLE10, tırnak infeksiyonları ve tinea kapitis için endike değildir.

4. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarının diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard. akciğer ve idrar yollan enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde

yatan, sitotoksik veya immünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edici diğer faktörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.

5. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonlan dahil olmak üzere kriptokokkoz. AİDS’li hastalar, organ nakli yapılmış veya immünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedavi edilebilir. Flukonazol, AİDS’li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolün günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Çoğu vajinal kandidiyaz olgusu, tek doz tedaviye yanıt verir. Tekrarlayan doztarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için, AİDS’li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:
Yetişkinler

1. Kandidiyal vajinit veya balanit: Oral tek doz 150 mg.

2.   Mukozal kandidiyaz

- Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz, 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 -100 mg’dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süre devam ettirilir.

- Protez kaynaklı oral atrofik kandidiyaz: Proteze lokal antiseptik uygulaması ile eş zamanlı olarak; mutad doz, 1 4 gün süreyle günde ı defa 50 mg.

- Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlannda (vajinal kandidiyaz hariç) mesela özofaj it, yayılıcı olmayan (non-invazit) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria. mukokütan kandidiyaz vs; mutad etkili doz 14 -30 gün süreyle verilen günde 50-100 mg’dır.

Tedavisi güç mukozal kandidiyaz olgularında doz, günlük 100 mg’a çıkarılabilir.

3. Tinea pedis, korporis, kruris, versicolar ve dermal Candida enfeksiyonlan için önerilen doz, günde 1 defa 50 mg’dır. Normal tedavi süresi 2 ila 4 hafta olmakla birlikte, tinea pedis 6 haftaya varan tedavi gerektirebilir. Tedavi süresi 6 haftayı aşmamalıdır.

4.   Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayıhcı (invazif) kandidaJ enfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg, bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg’a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

5. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz, ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg’dır. Kriptokok enfeksiyonlannda tedavi süresi, klinik ve mikotojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadu. AİDS’li hastalarda kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra, tlukonazol günde 100-200 mg olmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

6. Sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin ardından nötropeninin bir risk sonucu olduğu immün sistemi baskılanmış hastalarda ortaya çıkan mantar infeksiyonlarınm önlenmesi için doz günde bir kez 50-400 mg olmalıdır. Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde I kez 400 mg’dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofıl sayısı 1000/ mm3’ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

Uygulama şekli:

FLUZOLE" kapsül ağızdan alınır.

Flukonazol hem oral, hem de intravenöz infitizyon şeklinde dakikada 10 ml’yİ aşmayacak hızda verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç seklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda. 50 mg ila 400 mg’lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Önerilen Doz Yüzdesi
% 100 % 50

Her diyaliz seansından sonra % 100

Kreatinin Klerensi (ml/dak)

>50

<50 (diyalize tabi değil) Muntazam diyalize tabi hastalar

Karaciğer yetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün’dür. Kararlı hal düzeylerine (steady State) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 ıng/kg’lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün’dür.

AİDS’li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg’ dır.

Sitotoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz, nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna bakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım İçin, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır. Çocuklarda flukonazol kullanımını destekleyen geniş veri olmasına rağmen, 16 yaşm altındaki genital kandidiyazlı çocuklarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Antifungal tedavinin zorunlu olduğu ve uygun alternatif ilaçlann bulunmadığı durumlar haricinde, 16 yaşından küçük çocuklarda kullanımı henüz Önerilmemektedir.

Yeni doğanlarda flukonazolün ıtrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda ise, ayru doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftahk çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

ı

FLUZOLE15, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıklan olan bazı hastalarda, flukonazol İle tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolün çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıklan olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi. genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşı takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonlan gelişmiştir. AİDS’ li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonlan gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz tezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursa, flukonazol kesilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ender vakalarda, diğer azallerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozukluklan ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıklan olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Laktoz uyarısı

Bu tıbbi ürün laktoz İhtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı. Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsİyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum Uyarısı

Bu tıbbi ürün her bir kapsülde 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

4.3. Kontrendikasyonlar

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azot grubu antifungal ilaçlan alan hastalarda QTc aralığının uzamasma sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol altını beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 ıng’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağnsı vakalan mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile korobinasyon halinde alınmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasma ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında İnhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazma konsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasma ve nadiren tersade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün pİmozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez: Eritromisin:

Flukonazol ile eritremİsinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi

Hidroldorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasmda. flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda tlukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin. flukonazolün eğri altı alanında (EAA) %25 ve yan-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tibbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmişlbelgelenmİş etkileşimiere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 taralından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanuken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde Tv, uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolün CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentarıilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilininortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçlan göstermiştir: C. aibicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakraniyal enfeksiyonda etkileşim olmaması ve A. fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacm antagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagülanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanım artırdı (% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol

antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olaylan (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumario tipi antikoagülan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada. 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepin ler (Kısa etkili):

Midazolamm oral uygulamasını takiben, flukonazol. midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolün oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol. triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini %20-32, tVı düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranında artırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30’fuk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin), CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık İzleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada. 200 mg/gün flukonazolün siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer tekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledümiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, s.iklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak on iki sağlıklı

gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında, miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomlan açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphetenilmesİ durumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizmasının çoğundan sorumlu olan aktif metabolit (E-31 74) oluşumunu inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında şifasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır. Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD’lerin (öm. naproksen, lomoksikam, meloksikam. diklofenak) sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir.

NSAİD’lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve% 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla% 24 ve % 13 oranlannda artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksİsitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutİnİ beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirio EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirio hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol. muhtemelen sirolimus metabolizmasım CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artınr. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik öykü ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sülfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir fannakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile İlişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusun serum düzeylerinde artışa

sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofılinin ortalama plazma klerensi hızında. %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda, flukonazol kullanımı sırasında teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştınlmadığı halde, flukonazol. vinka alkaloidlerinin (öm. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile korobinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotUmör serehri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu korobinasyon kullanılabilir; ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS’ li ya da ARC’li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda. 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz İkinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol İle birlikte ya da flukonazol almaksızın, her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardı r. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla% 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45’ lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile korobinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar, zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların sİmetidinİn, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolün emiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığım göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşim çalışmalan yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6.   Gebelik ve taktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FLUZOLE’ kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda ( 400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında, çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca matemal to ksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg’de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen İnsan dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskten daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi lötal anomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (:—1/10); yaygın (-1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (-1/ 1000 ve <1/100) seyrek (-1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni. nötropeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem. yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygm olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Yaygın: Baş ağnsı

Yaygm olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu

Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kann ağnsı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygm olmayan: Kolestaz. sarılık, biluribinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit. hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar

Deri ve deri alta doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygm olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm olmayan: Miyalji

Yaygm olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş Pediyatrik hastalar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakalan bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldınlmış ve durumu 48 saat içinde eski haline dönmüştür.

Aşın doz durumlannda semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.