4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FONKSERA, erişkinlerde majör depresif epizotların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

65 yaşın altındaki erişkinlerde başlangıç ve önerilen FONKSERA dozu günde 10 mg'dır.

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak doz, en fazla 20 mg/gün'e kadar yükseltilebilir veya en az 5 mg/gün'e düşürülebilir.

Depresif semptomların düzelmesinden sonra, antidepresif cevabın yerleşmesi için, tedaviye en az 6 ay süre ile daha devam edilmesi önerilir.

Tedavinin sonlandırılması:

FONKSERA kullanan hastalar, dozu aşamalı olarak azaltmaya gerek kalmadan ilacı ani olarak kesebilirler (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

FONKSERA oral yoldan kullanılır. Yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği

Böbrek veya karaciğer fonksiyonlarına bağlı olarak doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

7 ila 11 yaş arasındaki çocuklarda FONKSERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4). FONKSERA, etkililiğinin belirlenmemiş olması nedeniyle, 12 ila 17 yaş arasındaki majör depresif bozukluğu (MDD) olan adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1). FONKSERA'nın 12 ila 17 yaş arası adolesanlarda güvenliliği Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1'de açıklanmaktadır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaş ve üzerindeki hastalar için başlangıç dozu olarak etkili en düşük doz olan 5 mg uygulanmalıdır. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda günde bir kez 10 mg vortioksetinden daha fazla dozlarda uygulanması ile ilgili veriler sınırlıdır, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer:

Sitokrom P450 inhibitörleri

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, FONKSERA tedavisine ek olarak güçlü bir CYP2D6 inhibitörü (Ör: Bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin) kullanılacaksa, daha düşük bir FONKSERA dozunun kullanılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Sitokrom P450 indükleyicileri

Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, FONKSERA tedavisine ek olarak geniş bir sitokrom P450 indükleyicisi (Ör: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin) kullanılacaksa, FONKSERA dozunun ayarlanması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vortioksetine veya formüldeki diğer maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyonda kullanımı

FONKSERA'nın 7 ila 11 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiş olduğundan, bu yaş grubunda depresyon tedavisinde kullanılması önerilmez. FONKSERA, etkililiğinin belirlenmemiş olması nedeniyle, 12 ila 17 yaş arasındaki majör depresif bozukluğu (MDD) olan adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Genel olarak, adolesanlarda vortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar ve intihar düşüncesi için yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında, yetişkinlerde görülen ile benzerdir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Çocuklar ve adolesanlarda yürütülen antidepresan ilaçların

uygulandığı klinik çalışmalarda, intihar ile ilişkili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanca davranışlar (belirgin agresyon, karşıt davranışlar, kızgınlık), ilaç grubunda, plasebo ile tedavi edilenlere göre, daha sık görülmüştür.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik olarak kötüye gitme durumu

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir. FONKSERA, 18 yaş ve üzeri hastalarda majör depresif epizotların tedavisi için endikedir. Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda FONKSERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir. 65 yaş ve üzerindeki hastalar için başlangıç dozu olarak etkili en düşük doz olan 5 mg uygulanmalıdır. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda günde bir kez 10 mg vortioksetinden daha fazla dozlarda uygulanması ile ilgili veriler sınırlıdır, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır.

Depresyon, intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intiharda (intihar ile ilişkili olaylar) artma riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu risk, belirgin bir remisyon elde edilinceye kadar devam eder. İyileşme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha uzun bir süre boyunca ortaya çıkmayabilir. Bu nedenle, hastalar, belirgin bir iyileşme görülünceye kadar sıkı bir gözlem altında tutulmalıdır. Genel bir klinik deneyim olarak, intihar riskinin iyileşmenin erken dönemlerinde artabildiği dikkate alınmalıdır.

Tedaviye başlamadan önceki dönemde intihar ile ilişkili olay veya belirgin şekilde intihar düşüncesi sergileme öyküsü olan hastaların, intihar düşünceleri ve intihara teşebbüs açılarından daha büyük bir risk altında olduğu bilinmektedir. Bu hastalar, tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. Psikiyatrik bozuklukları olan erişkin hastalarda antidepresanlarla yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların bir meta analizi, 25 yaş altında olan hastalardaki intihar davranışı riskinin, plasebo grubuna göre, antidepresan kullananlarda daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Özellikle yüksek risk grubundakiler olmak üzere hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ve doz değişikliklerinden sonra, yakından izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen kişiler, klinik durumda herhangi bir kötüleşme, intihar davranışları veya düşünceleri ve davranışlarda olağan dışı değişiklikler için izleme gerektiği ve bu belirtiler ortaya çıkarsa, derhal tıbbi yardım istemeleri gerektiği konusunda önemle uyarılmalıdır.

Nöbetler

Nöbetler, antidepresan ilaçlarla potansiyel bir risktir. Bu nedenle, nöbet öyküsü olan kişilerde veya stabil olmayan epilepsi hastalarında FONKSERA dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Nöbet geçiren hastalarda veya nöbet sıklığında artış gözlenenlerde tedavi kesilmelidir.

Serotonin sendromu (SS) veya Nöroleptik Malignant Sendromu (NMS)

FONKSERA ile, hayati tehlike oluşturabilen, serotonin sendromu veya nöroleptik malignant sendromu ortaya çıkabilir. SS ve NMS riski, opioidler ve triptanlar dahil serotonerjik ilaçlarla, serotonin metabolizmasını bozan (MAOI dahil) ilaçlarla, antipsikotiklerle ve diğer dopamin

antagonistleriyle birlikte kullanılma durumunda artar. Hastalar, SS ve NMS semptomlarının ortaya çıkışı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromunun semptomları arasında şunlar bulunur: mental durumda değişiklikler (Ör: ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabilite (Ör: Taşikardi, labil kan basıncı, hipertermi), nöromusküler bozukluklar (Ör: Hiperrefleksi, koordinasyonda bozukluklar) ve/veya gastrointestinal semptomlar (Ör: Bulantı, kusma, diyare). Bu belirtilerin görülmesi halinde FONKSERA derhal kesilmeli ve semptomatik tedavi başlanmalıdır.

Mani/Hipomani

FONKSERA, mani/hipomani öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve hastanın manik faza geçmesi halinde tedavi kesilmelidir.

Saldırganlık/Ajitasyon

Vortioksetinin de dahil olduğu antidepresanlarla tedavi edilen hastalar ayrıca saldırganlık, öfke, ajitasyon ve duyarlılık (iritabilite) duyguları yaşayabilir. Hastanın ve hastalığın durumu yakından izlenmelidir. Hastalar (ve hastaların bakımı ile ilgilenen kişiler), saldırgan/heyecanlı davranışların ortaya çıkması veya şiddetlenmesi durumunda tıbbi tavsiye almaları konusunda uyarılmalıdır.

Hemoraji

Ekimoz, purpura gibi kanama anormallikleri ve gastrointestinal veya jinekolojik kanama gibi diğer hemorajik olaylar, vortioksetin dahil olmak üzere serotonerjik etkili antidepresanların kullanımıyla nadir olarak bildirilmiştir. SSRI'ler/SNRI'ler doğum sonrası kanama riskini artırabilir ve bu risk potansiyel olarak vortioksetin için de geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.6). Antikoagülan ve/veya platelet fonksiyonunu etkilediği bilinen ilaçları [Ör: Atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, trisiklik antidepresanların çoğunluğu, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit (ASA)] kullanan (bkz. Bölüm 4.5) ve kanama eğilimi/bozukluğu olduğu bilinen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hiponatremi

Serotonerjik etkili antidepresanların (SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar) kullanımı ile, seyrek olarak, hiponatremi bildirilmiştir ve muhtemelen antidiüretik hormonun uygun olmayan salımına (SIADH) bağlıdır. Risk altındaki hastalarda (yaşlılar, sirozlu hastalar veya hiponatremiye yol açtığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalar gibi) dikkatli kullanılmalıdır.

Semptomatik hiponatremi gösteren hastalarda FONKSERA tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahale uygulanmalıdır.

Glokom

Vortioksetinin de dahil olduğu antidepresanların kullanımıyla ilişkili olarak midriyazis bildirilmiştir. Bu midriyatik etki, göz açısını daraltma potansiyeline sahip olup göz içi basıncının artmasına ve dar açılı glokoma sebep olur. Göz içi basıncı artmış veya akut dar açılı glokom riski taşıyan hastalara vortioksetin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Yaşlılar

Majör depresif epizotlar geçiren yaşlı hastalarda FONKSERA kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu nedenle, 65 yaş ve üzerindeki hastalara günde bir kez 10 mg'dan yüksek dozda vortioksetin verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastaların hassas olduğu ve bu alt popülasyonlarda vortioksetin kullanımıyla ilgili verilerin sınırlı olduğu göz önünde bulundurularak, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vortioksetin büyük oranda karaciğerde, primer olarak CYP2D6 ile ve küçük oranda CYP3A4/5 ve CYP2C9 ile katalizlenen oksidasyonla metabolize olur (bkz. Bölüm 5.2).

Vortioksetini etkileme potansiyeli olan diğer ilaçlar İrreversibl non-selektif MAO inhibitörleri

Serotonin sendromu riski nedeniyle vortioksetinin, irreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile

herhangi bir kombinasyonu kontrendikedir. Vortioksetin tedavisine, irreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile yapılan tedavinin kesilmesinden en az 14 gün sonra başlanmalıdır. İrreversibl nonselektif MAO inhibitörleri ile tedaviye başlamadan en az 14 gün önce vortioksetin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Reversibl, selektif MAO-A inhibitörü (moklobemid)

Vortioksetinin, moklobemid gibi bir reversibl selektif MAO-A inhibitörü ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer kombinasyon kullanımının gerekliliği ispatlanmışsa, eklenen ilaç en düşük dozda verilmeli hasta serotonin sendromu açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Reversibl, non-selektif MAO inhibitörü (linezolid)

Vortioksetinin bir antibiyotik olan linezolid gibi zayıf reversibl ve nonselektif MAO inhibitörleri ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer kombinasyon kullanımının gerekliliği ispatlanmışsa, eklenen ilaç en düşük dozda verilmeli ve hasta serotonin sendromu açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

İrreversibl, selektif MAO-B inhibitörü (selejilin, rasajilin)

MAO-A inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, selektif MAO-B inhibitörleri ile serotonin sendromu riski daha düşük olsa da, vortioksetinin selejilin veya rasajilin gibi irreversibl MAO- B inhibitörleri ile birlikte kullanılması halinde dikkatli olunmalıdır. Eşzamanlı kullanım durumunda, serotonin sendromu açısından dikkatli bir izlem gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).

Serotonerjik ilaçlar

Serotonerjik etkili ilaçlarla (Örn: Opioidler ( tramadol dahil), triptanlar (sumatriptan dahil)) eşzamanlı kullanılması serotonin sendromuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

St. John's Wort

Serotonerjik etkili antidepresanlarla St. John´s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel ürünlerin birlikte kullanılması, serotonin sendromu dahil, ortaya çıkabilecek advers etkilerin insidansında artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nöbet eşiğini düşüren ilaçlar

Serotonerjik etkili antidepresanlar nöbet eşiğini düşürebilir. Nöbet eşiğini düşürebilecek diğer ilaçlarla [Ör: Antidepresanlar (trisiklik antidepresanlar, SSRI ve SNRI ilaçlar), nöroleptikler

(fenotiyazinler, tiyoksantenler ve butirofenonlar), meflokin, bupropion, tramadol)] eşzamanlı kullanılması halinde dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

EKT (elektrokonvülzif tedavi)

Vortioksetin ile EKT'nin eş zamanlı uygulanması ile ilgili bir klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.

CYP2D6 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülere, 14 gün süreyle, 10 mg/gün dozda vortioksetin ile birlikte günde iki kez 150 mg bupropion (güçlü bir CYP2D6 inhibitörü) uygulandığında, vortioksetin maruziyeti, eğri altında kalan alan (EAA) açısından, 2,3 katı artmıştır. Bupropionun vortioksetin tedavisine eklenmesiyle görülen advers etkilerin insidansı, vortioksetinin bupropion tedavisine eklenmesinden sonra ortaya çıkanlara göre daha yüksek olmuştur. Vortioksetin tedavisine güçlü bir CYP2D6 inhibitörü (Bupropion, kinidin, fluoksetin, paroksetin gibi) eklenecekse, hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, daha düşük bir vortioksetin dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 inhibitörleri ve CYP2C9 ve CYP2C19 inhibitörleri

Sağlıklı gönüllülerde, 6 gün süreli bir ketokonazol 400 mg/gün (bir CYP3A4/5 ve P- glikoprotein inhibitörü) veya 6 gün süreli flukonazol 200 mg/gün (bir CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5 inhibitörü) uygulamasını takiben tedaviye vortioksetin eklendiğinde, vortioksetin EAA değerinin sırası ile 1,3 ve 1,5 kat arttığı gözlenmiştir. Doz ayarlaması gerekmez.

Sağlıklı gönüllülerde 40 mg tek doz omeprazol (CYP2C19 inhibitörü) uygulamasının, vortioksetinin çoklu doz farmakokinetiğinde herhangi bir inhibitör etkisi gözlenmemiştir.

CYP2D6 yönünden zayıf metabolize edici hastalarda etkileşimler

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, konivaptan ve HIV proteaz inhibitörlerinin birçoğu) ve CYP2C9 inhibitörlerinin (flukonazol ve amiodaron gibi), CYP2D6 zayıf metabolize edicilere eş zamanlı verilmesi (bkz. Bölüm 5.2) spesifik olarak araştırılmamıştır. Ancak, bu hastalarda vortioksetine maruziyetin, yukarıda açıklanan orta dereceli etkiyle karşılaştırıldığında, çok daha yüksek olması beklenir. Bireysel hasta yanıtına bağlı olarak, CYP2D6 zayıf metabolize ediciler ile birlikte güçlü bir CYP3A4 veya CYP2C9 inhibitörü kullanılırsa daha düşük bir vortioksetin dozu düşünülebilir.

Sitokrom P450 indükleyicileri

Sağlıklı gönüllülerde 10 gün süreli 600 mg/gün rifampisin (geniş bir CYP izozimleri indükleyicisi) uygulamasından sonra tek doz 20 mg vortioksetinin birlikte kullanılması, vortioksetin EAA değerinde %72'lik bir düşüşe neden olmuştur. Vortioksetin tedavisine geniş bir sitokrom P450 indükleyicisi (Örn: Rifampisin, karbamazepin, fenitoin) eklendiğinde, hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Alkol

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz etanol (0,6 g/kg) ile 20 mg veya 40 mg tek doz vortioksetinin eş zamanlı uygulanmasının, vortioksetin ve etanol farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiş ve kognitif fonksiyonlarda, plaseboya göre, önemli bir bozulma saptanmamıştır. Bununla birlikte antidepresan tedavisi sırasında alkol alınması önerilmez.

Asetilsalisilik asit

Sağlıklı gönüllülerde, 150 mg/gün asetilsalisilik asit çoklu dozlarının, vortioksetinin çoklu doz farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Vortioksetinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli Antikoagülanlar ve antiplatelet ilaçlar

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlardaki vortioksetin ile varfarinin stabil dozlarının birlikte

kullanılmasından sonra, INR, protrombin veya plazma R-/S-varfarin değerlerinde plaseboya göre belirgin bir etki gözlenmemiştir. Ayrıca, sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin uygulamasını takiben 150 mg/gün asetilsalisilik asitin birlikte kullanılması ile, platelet agregasyonu veya asetilsalisilik asit veya salisilik asitin farmakokinetiği üzerinde, plaseboya göre, anlamlı bir inhibitör etki gözlenmemiştir. Ancak vortioksetin oral antikoagülanlarla veya antiplatelet ilaçlarla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Çünkü farmakodinamik bir etkileşmeye bağlı olarak kanama riskinde potansiyel bir artış söz konusudur (bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 substratları

In vitro koşullarda vortioksetin, sitokrom P450 izozimleri üzerinde anlamlı bir inhibisyon veya indüksiyon potansiyeli göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin uygulamasını takiben sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinil estradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion) CYP2C9 (tolbutamid, S-varfarin), CYP1A2 (kafein), veya CYP2D6 (dekstrometorfan) için inhibitör bir etki gözlenmemiştir.

Farmakodinamik bir etkileşim gözlenmemiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, tek doz 10 mg diazepamın birlikte uygulanmasını takiben vortioksetin ile kognitif fonksiyonlarda anlamlı bir bozulma gözlenmemiştir. Kombine bir oral kontraseptif (etinil östradiol 30 mikrogram/levonorgestrel 150 mikrogram) ile vortioksetin eş zamanlı kullanıldığında, seks hormonları düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

Lityum, triptofan

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda vortioksetin ile birlikte kullanımın takip ettiği kararlı durum lityum maruziyeti sırasında klinik olarak önemli bir etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, serotonerjik etkili antidepresanların lityum veya triptofan ile birlikte kullanılması halinde etkinin arttığını bildiren raporlar mevcuttur. Bu nedenle, vortioksetin bu ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

İdrar tarama testlerinde etkileşim

Vortioksetin alan hastalarda metadon için idrar enzimi immünoassay testlerinde yanlış pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Pozitif idrar tarama sonuçlarının yorumlanmasında dikkatli olunmalı ve alternatif bir analitik teknikle (örn. Kromatografik yöntemler) doğrulama düşünülmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Bakınız Bölüm 5.2.

Karaciğer yetmezliği

Bakınız Bölüm 5.2.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda FONKSERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Özellikle yaşlı hastalar için etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Yaşlı hastalara ait farmakokinetik bilgiler için Bölüm 5.2'ye bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hastalar vortioksetin tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

FONKSERA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

FONKSERA çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin geç dönemlerinde annenin serotonerjik ilaçları kullandığı durumlarda, yenidoğanda şu semptomlar görülebilir: Solunumda sıkıntı, siyanoz, apne, nöbetler, vücut sıcaklığının stabil olmaması, beslenmede zorluk, kusma, hipoglisemi, hipertoni, hipotoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, irritabilite, letarji, sürekli ağlama, somnolans ve uyumada güçlük. Bu semptomlar, kesme etkilerine bağlı olabileceği gibi, aşırı serotonerjik aktiviteye de bağlı olabilir. Vakaların çoğunluğunda, bu tip komplikasyonlar, doğumu takiben veya biraz sonra (<24 saat) başlar.

Epidemiyolojik veriler, gebelikte, özellikle geç dönemde, SSRI ilaçların kullanımının, yeni doğanlarda inatçı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini düşündürmektedir. Her ne kadar vortioksetin ile inatçı pulmoner hipertansiyonun ilişkisini araştıran bir çalışma yoksa da, ilgili etki mekanizmaları (serotonin konsantrasyonlarında artma) dikkate alındığında, bu potansiyel risk göz ardı edilemez.

FONKSERA hamile kadınlara yalnızca fetus için beklenen yarar potansiyel riske ağır basarsa kullanılmalıdır.

Gözlemsel veriler, doğumdan önceki bir ay içinde bir SSRI veya SNRI'ne maruz kalmanın, doğum sonrası kanama riskinde (2 kattan az) artışa neden olduğuna dair kanıtlar sağlamıştır. Vortioksetin tedavisi ile doğum sonrası kanama arasındaki ilişkiyi araştıran hiçbir çalışma olmamasına rağmen, ilgili etki mekanizması dikkate alındığında potansiyel bir risk mevcuttur. (Bkz. Bölüm 4.4)

Laktasyon dönemi

Mevcut hayvan farmakodinamik/toksikolojik verileri, vortioksetin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Vortioksetinin insan sütüne de geçmesi beklenir (bkz. Bölüm 5.3).

Emen bebeğe olan risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe olan yararları ve emziren kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin mi yoksa FONKSERA tedavisinin mi kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında, vortioksetin, fertilite, sperm kalitesi veya çiftleşme performansı üzerinde etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İlgili farmakolojik sınıfa ait antidepresan ilaçlarla (SSRI) bildirilen insan vaka raporları sperm kalitesi üzerine reversibl bir etki göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisi bugüne kadar gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FONKSERA'nın araç ve makine kullanımı üzerine ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeyde bir etki oluşturur. Ancak baş dönmesi gibi advers etkiler bildirildiği için, hastaların araç kullanırken veya tehlikeli makineleri işletirken, özellikle de vortioksetin tedavisine başlandığında veya doz değiştirme sırasında dikkatli olmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık görülen istenmeyen etki bulantıdır.

Advers etkilerin listesi

Advers etkiler, aşağıda şu sıklık tanımlarına göre listelenmiştir: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Liste, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen bilgilere dayanmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor*: anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor*: hiponatremi

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor*: hiperprolaktinemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: anormal rüyalar

Bilinmiyor*: insomnia,

ajitasyon, saldırganlık (bkz. Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: baş dönmesi

Bilinmiyor*: serotonin sendromu, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Seyrek: midriyazis (akut dar açılı glokoma neden olabilir - bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: sıcak basması

Bilinmiyor*: hemoraji (kontüzyon, ekimoz, burun kanaması, gastrointestinal veya vajinal kanama dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: bulantı

Yaygın: diyare, konstipasyon, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: kaşıntı (jeneralize kaşıntı dahil), hiperhidroz Yaygın olmayan: gece terlemeleri

Bilinmiyor*: anjiyoödem, ürtiker, isilik

* Pazarlama sonrası vakalara dayanarak Seçilmiş advers etkilerin açıklamaları Bulantı

Bulantı genellikle hafif veya orta derecelidir ve tedavinin ilk iki haftasında meydana gelmiştir. Reaksiyonlar genellikle geçici olmuş ve genellikle tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. Bulantı gibi gastrointestinal advers etkiler, kadınlarda erkeklerden daha sık görülmüştür.

Yaşlı hastalar

Günde bir kez ≥10 mg vortioksetin dozu için çalışmalardan çekilme oranı, ≥65 yaş hastalarda daha yüksektir.

20 mg/gün vortioksetin dozu için bulantı ve konstipasyon insidansları, ≥65 yaş hastalarda (sırası ile %42 ve %15) <65 yaş hastalara (sırası ile %27 ve %4) göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Seksüel disfonksiyon

Klinik çalışmalarda seksüel disfonksiyon, Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği (ASEX) kullanılarak değerlendirilmiştir. 5-15 mg arasındaki dozlar plasebo ile bir fark göstermemiştir. Bununla birlikte, 20 mg dozda vortioksetin, seksüel disfonksiyonda bir artış ile bağlantılı bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Sınıf etkisi

Özellikle 50 yaş ve üzerindeki hastalarda yürütülen epidemiyolojik çalışmalar, ilgili farmakolojik sınıfa ait antidepresan ilaçları (SSRI veya TCA) kullanan hastalarda kemik kırığı riskinin arttığını göstermiştir. Bu riskin altında yatan mekanizma ve bu riskin vortioksetin için de geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, majör depresif bozukluğu (MDB) olan 12 ila 17 yaşları arasındaki toplam 308 adolesan hasta vortioksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak, adolesanlarda vortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar ve intihar düşüncesi için yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında, yetişkinlerde görülen ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 2183599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 40 mg - 75 mg doz aralığında vortioksetin alınması, şu advers etkilerin şiddetlenmesine neden olmuştur: bulantı, postural baş dönmesi, diyare, abdominal rahatsızlık, jeneralize prürit, somnolans ve sıcak basması.

Pazarlama sonrası deneyim, ağırlıklı olarak 80 mg'a kadar vortioksetin doz aşımı ile ilgilidir. Vakaların çoğunda, hiçbir semptom bildirilmemiştir veya hafif semptomlar bildirilmiştir. En sık bildirilen semptomlar bulantı ve kusmadır.

80 mg'ın üzerindeki vortioksetin doz aşımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur. Terapötik doz aralığından birkaç kat daha yüksek dozajların ardından, nöbet ve serotonin sendromu olayları bildirilmiştir.

Doz aşımlarına yapılacak müdahale klinik semptomların tedavisi ve uygun gözlemdir. Tıbbi izlemin bu amaçla düzenlenmiş bir yerde yapılması önerilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.