5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için kullanılan ilaçlar; Kortikosteroidler veya diğer ilaçlar ile kombine adrenerjikler (antikolinerjik kombinasyonları hariç).

ATC Kodu: R03AK08

Etki mekanizması

FOREBEC; 1,4-1,5 kütle medyan aerodinamik çapa (MMAD) sahip ekstra ince bir toz bulutunda; beklometazon dipropiyonat ve formoterol etkin maddelerinin kombinasyon halinde bulunduğu çoklu doz kuru toz inhalerdir. FOREBEC'in bulut partikülleri, ortalamada,

ekstra ince olmayan formülasyonlarda serbest bırakılan partikül boyutlarından çok daha küçük çaptadır.

Astım hastalarında radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın akciğer erişimi ile ilgili yapılan bir çalışmada; beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın, hava yollarında homojen olarak, yüksek oranda (nominal dozun tahminen %42'si) akciğerlere eriştiği gösterilmiştir. Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhalerin, basınçlı ölçülü doz inhaler (bÖDİ) karşılığı olan ekstra ince beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat (BDP/FF) formülasyonu ile eşit olduğu gösterilen bu iletim özellikleri, artmış lokal farmakodinamik etkilere sahip düşük kortikosteroid dozunun kullanımını desteklemektedir (Bkz. Klinik çalışma deneyimleri).

FOREBEC'in iki etkin maddesi farklı etki mekanizmalarına sahiptir. İnhale kortikosteroid ve beta-agonisti kombinasyonlarıyla ortak olduğu üzere, ilgili bileşenlerle de astım alevlenmelerinde azalmaya dair aditif etkiler görülmektedir. Bu bileşenler:

Beklometazon dipropiyonat

İnhalasyon yolu ile önerilen dozlarda uygulanan beklometazon dipropiyonat, akciğerlerde glukokortikoidlere özgü lokal antiinflamatuvar etki gösterir ve bu etki, astım belirtileri ve alevlenmelerinde azalma sağlarken, sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlere nazaran potansiyel olarak daha az advers etki gösterir.

Formoterol

Formoterol, reversibl solunum yolu obstrüksiyonu izlenen hastalarda bronş düz kaslarının gevşemesini sağlayan uzun etki süreli selektif bir beta-adrenerjik agonistidir. Bronş genişletici etki hızlı bir şekilde, inhalasyondan 1-3 dakika sonra etkisini gösterir ve 12 saat sürer.

Klinik deneyim

Orta-ağır şiddetli persistan astım hastalarında beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler ve beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonu 100/6 mikrogram basınçlı ölçülü doz inhaler çözeltisinde bulunan iki bileşenin etkililiği; üç ayrı çalışmada karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Genellikle, klinik uygulamada iki inhalerin 1 ve 2 inhalasyon halinde günde iki kez dozundaki etkililiklerinin eşdeğer olması beklenmiştir.

Birinci çalışmada; primer amaç, bronkodilatasyonla ölçülen inhale kortikosteroid bileşeninin etkililiğinin değerlendirilmesidir (doz öncesi FEV). Her iki formülasyon günde iki kez 1 ve 2 inhalasyon şeklinde uygulandığında; 3 aylık tedavi süresinin sonunda, orta-ağır şiddetli semptomatik astımlı 696 hastanın FEVdeğerlerinde, başlangıç FEVdeğerlerine göre klinik açıdan belirgin olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür. FEV'de, başlangıç değerlerine göre en az 250 ml'lik bir ortalama artış gözlenmiştir. Her iki doz uygulamasında da, beklometazon dipropiyonat/formoterol kuru toz inhaler ve basınçlı inhalasyon çözeltisi formülasyonlarının doz öncesi FEVdeğerleri arasında klinik açıdan belirgin bir fark bulunmamıştır. Sabah tepe ekspiratuar akımı (PEF'i) için anlamlı bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Doz öncesi FEV'de

doz-yanıt ilişkisi için istatistiksel bir anlamlılık bulunmamıştır. Astım kontrolü ölçümlerinde; her iki formülasyonun yüksek dozlarında başlangıçtan itibaren tedavi dönemi boyunca sabah ve akşam astım semptom skoru ve semptomsuz günlerin yüzdeleri belirgin olarak düzelmiştir.

İkinci çalışmada primer amaç, beklometazon dipropiyonat/formoterol'ün kuru toz ve basınçlı ölçülü doz inhaler (bÖDİ) formülasyonlarındaki uzun etkili beta-agonist bileşeninin etkililik değerlendirmesidir. Bu çalışmada, başlangıçtaki bronkodilatasyon ve tek doz uygulamasından sonraki 12 saate kadar olan bronkodilatasyon, FEV'in bir dizi spirometrik değerlendirmesiyle ölçülmüştür (formoterolün etki süresinin en az %80'ine göre FEVEAA). Her iki beklometazon dipropiyonat/formoterol formülasyonu da, bir ve dört dozluk inhalasyonlarında, FEVEAA.'yi plaseboya göre anlamlı derecede düzeltmiştir. Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın kuru toz inhalerin 1 ve 4 dozluk uygulamalarındaki bronkodilatasyon, basınçlı ölçülü doz inhaler formülasyonundaki bronkodilatör etkinlik ile eşdeğerdedir. Her iki formülasyonun düşük ve yüksek dozları arasındaki doz-yanıt ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Üçüncü çalışmada; beklometazon dipropiyonat/formoterol basınçlı ölçülü doz inhalasyon çözeltisi (günde 2 defa 1 inhalasyon) ile yapılan 4 haftalık bir hazırlık döneminden sonra kontrol altına alınan 755 astım hastasının tamamı, günde iki kez 1 inhalasyon şeklinde verilen aynı inhaler (bÖDİ), beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler veya doz başına 100 mikrogram beklometazon dipropiyonat inhalasyon tozu tedavi gruplarına 8 haftalık tedavi için randomize edilmişlerdir. Birincil hedef, başlangıçtan itibaren tüm tedavi süresince sabah tepe ekspiratuar akımında (PEF) tedavi başlangıcına göre görülen değişikliğin tespitidir. 8 haftalık tedaviden sonra, her iki beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat formülasyonu (bÖDİ ve kuru toz inhaler), beklometazon dipropiyonat kuru toz monoterapisine göre belirgin olarak sabah tepe ekspiratuar akımında (PEF) daha iyi iyileşme sağlamış ve her iki kombinasyon inhalerinin birincil sonlanım noktaları arasında hiçbir fark bulunmamıştır. Her iki kombinasyon inhaleri arasında, astım kontrol anketi skoru ve kurtarıcı ilaçsız geçen gün sayısı gibi semptom ölçümleri değerlendirmelerinde herhangi bir farklılık bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın 5-11 yaşındaki çocuklardaki güvenliliği ile ilgili klinik deneyim bulunmamakta, yalnızca 12-17 yaş arasındaki ergenler için sınırlı bilgiler bulunmaktadır.

3 aylık randomize bir klinik çalışmada, orta-ağır şiddetli astım tanısı konan 12-17 yaşlarındaki

162 ergen, günde iki kez 1 veya 2 inhalasyon olacak şekilde, Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler veya karşılık gelen basınçlı inhalasyon çözeltisi formülasyonuna (bÖDİ) randomize edilmişlerdir. Tedavi süresi sonunda, doz öncesi FEV1'de görülen artış, erişkinlere göre ergenlerde daha yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik kullanımına dair bilgi için ayrıca bölüm 4.2 ve 4.8'e bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Beklometazon dipropiyonat Emilim:

İnhale edilen beklometazon dipropiyonat akciğerlerden hızlı bir şekilde emilir; absorpsiyondan önce, çoğu dokuda bulunan esteraz enzimleri aracılığıyla yoğun bir şekilde aktif metaboliti olan beklometazon-17-monopropiyonat'a hidrolize olur ve glukokortikoid reseptörüne güçlü bir şekilde bağlanır. Aktif metabolit olan beklometazon-17- monopropiyonat sistemik yararlanımı akciğerler ve yutulan dozun gastrointestinal absorpsiyonundan kaynaklanır. Yutulan beklometazon dipropiyonat'ın biyoyararlanımı önemsizdir. Bununla beraber, sistemik dolaşım öncesi beklometazon-17-monopropiyonat'a dönüşüm aktif metabolitin absorpsiyonu ile neticelenir.

Basınçlı bir ölçülü doz inhalerden inhalasyon sonrası mutlak biyoyararlanım, değişmemiş beklometazon dipropiyonat ve beklometazon-17-monopropiyonat için nominal dozun yaklaşık olarak, sırasıyla, %2'si ve %62'sidir.

Dağılım:

Dozun intravenöz olarak verilmesinden sonra, kararlı durumdaki dağılım hacminin beklometazon dipropiyonat için az (20 L) ve aktif metaboliti için daha fazla (424 L) olmasına karşın, beklometazon dipropiyonat ve aktif metabolitinin dağılımı yüksek plazma klirensi (sırasıyla 150 ve 120 litre/saat) ile tanımlanır.

Beklometazon dipropiyonat'ın metabolik olarak dağılımı esasen (%82) aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonat ile sonuçlanır. Plazma proteinlerine bağlanma kısmen yüksektir (%87).

Biyotransformasyon:

Ön ilaç olarak glukokortikoid reseptörlerine afinitesi zayıf olan beklometazon dipropiyonat, esteraz enzimleriyle hidrolize olarak, güçlü bir lokal antiinflamatuvar etkinliğe sahip aktif metaboliti olan beklometazon-17-monopropiyonat'a dönüşür.

Eliminasyon:

Beklometazon dipropiyonat'ın başlıca atılma şekli polar metabolitler şeklinde feçesle atılmadır. Beklometazon dipropiyonat ve metabolitlerinin idrarla atılımı önemsizdir. Beklometazon dipropiyonat ve beklometazon-17-monopropiyonat için terminal eliminasyon yarılanma ömrü sırasıyla 0,5 ve 2,7 saattir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

İnhalasyon tozunun iki farklı yitiliği (beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 100 mcg/6 mcg ve beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 200 mcg/6 mcg) üzerinden iki bileşenin akciğer biyoyararlanımı ve toplam sistemik maruz kalımını değerlendirmek için bir klinik farmakoloji çalışması yapıldı. Bu parametreler, hem aktif kömür ile hem de aktif kömür olmadan, her formülasyonun tek bir dozundan (4 inhalasyon)

sonra değerlendirildi. Açık etiketli, 6 yönlü çapraz, tek dozlu dizayna sahip çalışmaya, tahmin edilen değerleri ≥ %70 FEVolan toplam 30 erişkin astımlı hasta dahil edildi ve bu hastalar günlük düşük inhale kortikosteroid dozları (örn., Budesonid veya eşdeğer ≤ 400 mcg / gün) veya düşük doz inhale kortikosteroid ve uzun etkili βagonistler içeren sabit kombinasyonlar ile tedavi edildi. Beklometazon dipropiyonatın aktif metaboliti olan B17MP'nin akciğer biyoyararlanımı ve toplam sistemik maruziyeti her iki çalışma koşulunda da (aktif kömür ile ve aktif kömür olmadan) 200/6 mikrogramlık yitilik ile 100/6 mikrogramlık yitilik arasında doz orantılı idi. Bu çalışmada akciğer biyoyararlanımı ve toplam sistemik maruziyet açısından formoterolün biyoeşdeğerliliği, iki yitilik karşılaştırıldığında C'ın güven aralığı %90'ın ve EAA'nin biyoeşdeğerlik sınırı %80'nin altında kaldığından tam olarak gösterilemedi. Sistemik etkilerde (glukoz, potasyum ve kardiyovasküler parametreler dahil) hiçbir fark gözlenmediğinden, bu azalmış sistemik maruziyet (Cve EAA'de% 20-14'tür) beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 200/6 mikrogramın en az beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 100/6 mikrogram kadar güvenli olduğunu göstermiştir. Akciğer birikimi açısından fark Cve EAAiçin sırasıyla % 20 ve% 22 olarak bulunmuştur. İki yitiliğin (100/6 mikrogram ve 200/6 mikrogram) bronkodilatasyon açısından eşdeğer etkinliği, spesifik bir farmakodinamik çalışmada gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklometazon dipropiyonatın böbrek veya karaciğer yetmezliği izlenen hastalardaki farmakokinetikleri araştırılmamıştır. Bununla birlikte; beklometazon dipropiyonat, daha polar metabolitler olan beklometazon-21-monopropiyonat, beklometazon-17-monopropiyonat ve beklametazonu meydana getirmek üzere bağırsak sıvısı, serum, akciğer ve karaciğerde bulunan esteraz enzimleriyle çok hızlı bir şekilde metabolizasyona uğradığından, karaciğer yetmezliğinin beklometazon dipropiyonatın farmakokinetiğini ve güvenlilik profilini değiştirmesi beklenmez. Beklometazon dipropiyonat veya metabolitlerinin idrarda izi bulunmadığından, böbrek yetmezliği izlenen hastalarda sistemik maruz kalımda bir artış öngörülememiştir.

Formoterol Emilim:

Formoterol inhalasyonundan sonra, hem akciğerden hem de gastrointestinal kanaldan emilir. Ölçülü doz inhalerle (ÖDİ) uygulama sonrası yutulan solunan doz fraksiyonu %60 ile %90 arasında değişebilir. Yutulan kısmın en az %65'i gastrointestinal kanaldan emilir. Değişmemiş ilacın pik plazma konsantrasyonları oral uygulamadan sonraki 0,5 ila 1 saat içerisinde ortaya çıkar.

Dağılım:

Formoterol'ün plazma proteinlerine bağlanma oranı %61-64'tür. %34'ü albümine bağlanır. Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında, bağlanmada bir doygunluk bulunmamaktadır. Oral uygulama sonrası belirlenen eliminasyon yarılanma ömrü 2-3 saattir.

Biyotransformasyon:

Formoterol büyük ölçüde metabolize olur ve en önemli metabolizasyon yolağı fenolik hidroksil grubunun doğrudan konjugasyonunu gerektirir. Glukuronik asit konjugatı inaktiftir. İkinci önemli yolak, O-demetilasyonu takiben fenolik 2'-hidroksil grubundaki konjugasyonunu gerektirir. Sitokrom P450 izoenzimleri CYP2D6, CYP2C19 ve CYP2C9, formoterolün O-demetilasyonunda yer alır. Karaciğerin başlıca metabolizma yeri olduğu anlaşılmaktadır. Formoterol, terapötik açıdan ilgili konsantrasyonlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmez.

Eliminasyon:

Kuru toz inhalerden tek bir inhalasyon sonrası formoterol'ün idrarla kümülatif itrahı 12 – 96 mikrogram doz aralığında doğrusal olarak artmıştır. Ortalamada, dozun %8'i ve %25'i sırasıyla değişmemiş ve toplam formoterol şeklinde atılmıştır. 12 sağlıklı gönüllünün inhale ettiği 120 mikrogramlık tek bir dozu takiben ölçülen plazma konsantrasyonlarına dayanarak, ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10 saat olarak belirlenmiştir. (R,R)- ve (S,S)- enansiyomerler idrarla atılan değişmemiş ilacın, sırasıyla, yaklaşık %40 ve %60'ını temsil etmiştir. İki enantiyomerin bağıl oranı araştırılan doz aralığı üzerinde sabit kalmıştır ve tekrarlanan dozlamadan sonra bir enansiyomerin diğerine göre bağıl birikme belirtisi bulunmamaktadır.

Oral uygulamadan sonra (40 ila 80 mikrogram), dozun %6 ila %10'u sağlıklı gönüllülerde değişmemiş ilaç olarak idrardan geri kazanılmıştır; dozun %8'e kadarı glukuronür şeklinde geri kazanılmıştır.

Formoterol'ün oral dozunun toplamda %67'si idrarla (başlıca metabolitleri şeklinde) ve geri kalanı feçesle atılır. Formoterol'ün renal klirensi 150 ml/dk.'dır.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Formoterol'ün absorpsiyonu, 12 ila 96 mcg formoterol fumarat'ın solunmasını takiben doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği: karaciğer veya böbrek yetmezliği izlenen hastalarda formoterol'ün farmakokinetiği araştırılmamıştır. Ancak, formoterol esas olarak hepatik metabolizma yoluyla elimine edildiğinden şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda artmış maruziyet beklenebilir.

Klinik deneyim

Kombinasyon halindeki beklometazon dipropiyonat ve formoterol'e sistemik maruz kalım, tek başına bileşenlerle karşılaştırılmıştır. Beklometazon dipropiyonat ve formoterol arasında farmakokinetik ve farmakodinamik (sistemik) etkileşimler olduğuna dair hiçbir bulgu yoktur.

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat inhalasyon tozunun farmakokinetiği, karşılık gelen basınçlı inhalasyon çözelti formülasyonun farmakokinetiğiyle karşılaştırılmıştır.

Steroid bileşenin analizi, beklometazon dipropiyonat'ın başlıca aktif metaboliti olan beklometazon-17- monopropiyonat'a odaklanmıştır.

Beklometazon dipropiyonat'ın sistemik absorpsiyonu ve metabolizması hızlıdır ve her iki tedavide C'a doz sonrası 5 dk'da ulaşılmıştır ancak beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat inhalasyon tozuyla daha yüksektir (+ %68). EAAt, basınçlı inhalasyon çözeltisine kıyasla, beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın inhalasyondan sonra yaklaşık 3 kat daha yüksektir. Toplam kan düzeyinin yaklaşık %82'sini temsil eden başlıca aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonat için C'a kuru toz inahler ve basınçlı inhalasyon çözeltisi ile ortalamada, sırasıyla, 30 dk. ve 15 dk. Sonra ulaşılmıştır. Beklometazon-17-monopropiyonat'ın plazma konsantrasyonu, inhalasyon tozunun solunmasından sonra basınçlı inhalasyon çözeltisiyle solumaya göre daha düşüktür (C-

%49 ve EAA- %29). Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın inhalasyonundan sonra formoterol'ün pik (doruk) konsantrasyonuna (C) 5 dakika içerisinde ulaşılmıştır. Formoterol'ün pik (doruk) konsantrasyonu inhalasyon tozu için daha yüksektir (+ %47) halbuki genel maruz kalım (EAA) iki tedavide benzerdir.

Çalışmalardan birinde bağıl akciğer erişimi, ilacın gastrointestinal kanaldan absorpsiyonunun dahil edilmemesi için kömür blokajı ve referans ürün (basınçlı inhalasyon çözeltisi) için onaylı bir spacer kullanılarak araştırılmıştır. Bu düzende, Beklometazon dipropiyonat/formoterol kuru toz inhaler ve basınçlı inhalasyon çözeltisinin hem beklometazon-17-monopropiyonat hem de formoterol'ün EAA‘si için eşit olduğu gösterilmiştir (inhalasyon tozu/basınçlı inhalasyon çözeltisinin oranı ve %90 güven aralıkları

%80-125 arasındadır); bununla birlikte, beklometazon-17- monopropiyonat'ın C'ı beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhalerden soluma sonrası daha düşüktür (-%38).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

FOREBEC'te ayrı ayrı bulunan bileşenlerin klinik olmayan verileriyle, geleneksel güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlara yönelik özel bir risk olmadığı ortaya konmuştur. Kombinasyonun toksisite profili, toksisite ve beklenmeyen bulgularda artış olmamasıyla birlikte tek başına bileşenlerin toksisite profilini yansıtmıştır.

Karsinojenite

Önerilen kombinasyonla karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, ayrı ayrı bileşenler için bildirilen hayvanlardan elde edilen veriler, insanlarda herhangi bir potansiyel karsinojenisite riskini akla getirmemektedir.

Mutajenite

Beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonuyla gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları mutajenik bir potansiyele işaret etmemektedir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları doza bağlı etkileri göstermiştir. Beklometazon dipropiyonat'ın yüksek dozlarda bulunması dişilerde azalmış doğurganlık, implantasyon sayısında azalma ve embriyofötal toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Gebe hayvanlara göre yüksek kortikosteroid dozlarının, yarık damak ve rahim içi büyüme geriliği dahil fötal gelişim anomalilerine neden olduğu bilinmektedir ve beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonuyla görülen etkiler muhtemelen beklometazon dipropiyonattan ötürüdür. Bu etkiler yalnızca, aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonata yüksek sistemik maruz kalımla fark edilmiştir (hastalarda beklenen plazma düzeylerinin 200 katından daha fazla). Ayrıca, hayvanlarda yapılan çalışmalarda, beta-sempatomimetiklerin bilinen tokolitik etkilerine dayandırılabilen bir etki olan gebelik ve doğum süresinin uzaması görülmüştür. Bu etkiler, beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile tedavi edilen hastalarda maternal plazma formoterol düzeyleri beklenen düzeylerin altında olduğunda fark edilmiştir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.