FORPACK 6/100 mcg inhilasyon için ölçülü dozlu aerosol 120 doz Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler ve Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan

Diğer İlaçlar

ATC kodu: R03AK07

Etki mekanizması ve farmakodinamik özellikleri:

FORPACK, formoterol ve budesonid içerir ve her ikisinin de etki mekanizmaları farklıdır. Astım alevlenmelerinin azalabilmesi için aditif etki gösterirler. Her bir maddenin etki mekanizmaları aşağıdaki gibidir.

Formoterol

Formoterol, geri dönüşümlü solunum yolu obstrüksiyonu olan hastalarda inhale edildiğinde, bronş düz kasında hızlı ve uzun etkili gevşeme sağlayan, selektif bir beta2-adrenerjik uyarıcıdır.

Bronş genişletici etkisi doza bağımlı olarak 1-3 dakika içinde hızla başlar ve tek bir dozdan sonra etkisi en az 12 saat sürer.

Budesonid

Budesonid inhale edildiğinde, solunum yollarında doza bağımlı antienflamatuvar etki gösteren, semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalma sağlayan bir glukokortikosteroiddir. İnhale edilen budesonid, sistemik kortikosteroidlere göre daha az ciddi advers etkilere sahiptir.

Glukokortikosteroidlerin bu antienflamatuvar etkisinden sorumlu olan esas mekanizma bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Budesonid ve formoterolün farmakokinetik etkileşime ilişkin bir kanıt yoktur.

Emilim:

Formoterol

İnhale edilen formoterol hızlı bir şekilde emilir; pik plazma konsantrasyonlarına doz uygulamasından sonra 5-10 dakika içerisinde ulaşılır. Diğer oral inhalasyon ürünlerinde olduğu gibi, inhale edilen formoterolün büyük çoğunluğunun yutulduğu ve daha sonra gastrointestinal yoldan emildiği düşünülmektedir.

Budesonid

Oral olarak inhale edilen budesonid akciğerlerde hızlı bir şekilde emilir ve pik plazma konsantrasyonlarına 20 dakika içerisinde ulaşılır. Oral budesonid uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonlarına 1-2 saat içerisinde ulaşılır ve geniş ilk geçiş metabolizmasından dolayı mutlak sistemik biyoyararlanımı %6-13 oranındadır. Buna karşın akciğerlere dağılan budesonidin çoğunluğu sistemik olarak emilir. Sağlıklı bireylerde ölçülü dozun %34’ü, ölçülü dozun %39’luk mutlak sistemik biyoyararlanımı ile akciğerde depolanır.

Dağılım:

Formoterol

10-500 nmol/L konsantrasyon aralığında formoterolün RR ve SS enantiyomerleri için plazma proteinlerine bağlanma sırasıyla, %46 ve %58 oranındadır. Dağılım hacmi yaklaşık 4 L/kg’dir.

Budesonid

Budesonidin dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg’dir. Budesonid %85-90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Formoterol

Formoterolün primer metabolizması direkt glukuronidasyon ve O-demetilasyon ve bunu takiben inaktif metabolitlere konjugasyon yoluyla meydana gelir. Sekonder metabolik yollar deformilasyonu ve sülfat konjügasyonunu içerir. CYP2D6 ve CYP2C, O-demetilasyondan primer olarak sorumludurlar.

Budesonid

İnsan karaciğer homojenatları ile gerçekleştirilen in vitro çalışmalar budesonidin hızlı ve geniş ölçüde metabolize olduğunu göstermiştir. En önemli metabolitleri olan 6P-hidroksibudesonid ve 16a-hidroksiprednizolonun glukokortikosteroid aktivitesi budesonidin aktivitesinin %1’inden azdır. İnsan akciğerinde ve serum preparasyonlarında ihmal edilebilir metabolik inaktivasyon gözlenmiştir.

Budesonid ve formoterol arasında herhangi bir metabolik etkileşim ya da yer değiştirme reaksiyonları olduğuna ilişkin bulgu yoktur.

Eliminasyon:

Formoterol

Formoterolün atılımı radyoaktif işaretlenmiş formoterolün eş zamanlı oral ve intravenöz uygulamasını takiben 4 sağlıklı bireyde çalışılmıştır. Bu çalışmada radyoaktif işaretli formoterolün %62’si idrarla, %24’ü dışkıyla elimine edilmiştir.

Budesonid

Budesonid idrar ve dışkıyla metabolit halinde atılmaktadır. Radyoaktif işaretlenmiş dozun yaklaşık %60T idrarla atılmıştır.

İdrarda değişmemiş budesonid saptanmamıştır. Budesonidin 22R formu 1.4 L/dak’lık sistemik klerensle, 22S formu 1.0 L/dak’lık sistemik klerens ile karaciğer tarafmdan klere olmuştur. Terminal yarı ömür her iki epimer için aynı olup (2-3 sa), dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Formoterol

Formoterolün farmakokinetiği incelenen doz aralığında (20-300 mcg) doğrusallık gösterir. Budesonid

Klinikte kullanılan doz sınırları içinde budesonidin farmakokinetik profili doğrusallık gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Budesonid ve formoterolün tek başma ya da ikisinin kombinasyonu ile hayvanlarda yapılan toksisite çalışmalarında görülen etkileri, abartılmış farmakolojik etkilerdir.

Üreme ile ilgili hayvan çalışmalarında budesonid gibi kortikosteroidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet malformasyonları) sebep olduğu gösterilmişse de bu etkilerin önerilen dozlarla tedavi edilen insanlar için geçerli olmadığı görülmüştür. Hayvanlarda, formoterol ile yapılan üreme çalışmalarında, sistemik yararlammın yüksek olduğu erkek sıçanlarda fertilitede azalma ve sistemik yararlammın klinikteki kullanımdan önemli ölçüde yüksek olduğu durumlarda, implantasyon kayıpları ile birlikte postnatal yaşam süresinde ve doğum kilosunda azalma gözlenmiştir. Ancak bu hayvan deneylerinin sonuçlan insanlar için geçerli değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.