5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik hormonal preperatlar, seks hormonları ve insülinler hariç, Kalsiyum homeostazı, paratiroid hormonlar ve analogları

ATC kodu: H05AA02

Etki mekanizması

Endojen 84-amino-asitli paratiroid hormon (PTH) kemik ve böbrekte kalsiyum ve fosfat metabolizmasının primer düzenleyicisidir. FORSTEO (rhPTH(1-34)) endojen insan paratiroid hormonunun aktif parçasıdır (1-34). PTH'nın fizyolojik etkileri kemik yapıcı hücrelerin (osteoblastların) üzerindeki doğrudan etkileri ve dolaylı olarak barsaktan kalsiyum emilimini ve kalsiyumun tübüler geri emilimini ve böbrekten fosfat atılımını artırması suretiyle kemik yapımının uyarılmasıdır.

Farmakodinamik etkiler

FORSTEO osteoporozu tedavi eden bir kemik yapım ajanıdır. FORSTEO'nun iskelet üzerindeki etkileri sistemik maruziyet modeline bağımlıdır. FORSTEO'nun günde bir defa uygulanması, osteoblastik aktivitenin osteoklastik aktiviteye göre tercihli olarak uyarılmasıyla trabeküler ve kortikal kemik yüzeylerinde yeni kemik oluşumunu artırmaktadır.

Klinik etkililik Risk faktörleri

Tedaviden yarar görebilecek olan osteoporotik kırık riski artmış kadınların ve erkeklerin

saptanması için, bağımsız risk faktörleri, örneğin düşük kemik mineral yoğunluğu, yaş, önceden kırık varlığı, ailede kalça kırığı öyküsü, yüksek kemik döngüsü ve düşük beden kütle indeksi dikkate alınmalıdır.

Prevalan kırıkları olan veya onları yüksek kırık riski ile karşı karşıya bırakan risk faktörü kombinasyonuna sahip (örn., düşük kemik yoğunluğu [örn., T skoru ≤ -2], sürekli yüksek dozda glukokortikoid tedavisi [örn., en az 6 ay süreyle ≥ 7.5 mg/gün], altta yatan yüksek hastalık aktivitesi, düşük seks steroid düzeyleri) glukokortikoidle indüklenen osteporozu bulunan premenopozal kadınlarda kırık riskinin yüksek olduğu kabul edilmektedir.

Postmenopozal osteoporoz

Öncü çalışma 1637 postmenopozal kadını içermektedir (ortalama yaş 69.5). Başlangıçta, hastaların yüzde doksanında bir veya daha çok vertebra kırığı bulunmakta olup ortalama vertebral KMY 0.82 g/cm2'dir (eşdeğer T-skoru = -2.6). Bütün hastalara günde 1000 mg kalsiyum ve günde en az 400 IU D vitamini verilmiştir. Yirmi dört aya kadar FORSTEO tedavisiyle alınan sonuçlar (medyan: 19 ay) kırıklarda istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğunu göstermektedir (bkz. ek tablo). Bir veya daha fazla yeni vertebra kırığına engel olmak için, 11 kadının medyan 19 ay süreyle tedavi edilmesi gerekmektedir.

Postmenopozal Kadınlarda Kırık İnsidansı
	Plasebo (N = 544) (%)	FORSTEO (N = 541) (%)	Plaseboya karşı bağıl risk (%95 CI)
Yeni vertebra kırığı ( 1)	14.3	5.0	0.35 (0.22, 0.55)
Çoklu vertebra kırıkları ( 2)	4.9	1.1	0.23 (0.09, 0.60)
Vertebra dışı frajilite kırıkları	5.5%	2.6%	0.47 (0.25, 0.87)
Majör vertebra dışı frajilite kırıkları (kalça, radius, humerus, kaburga ve pelvis)	3.9%	1.5%	0.38 (0.17, 0.86)

Kısaltmalar: N = her bir tedavi grubuna randomize edilen hasta sayısı; CI = Güven Aralığı.

19 aylık (medyan) tedaviden sonra, KMY lomber omurda ve kalçanın tümünde plaseboya göre sırasıyla %9 ve %4 artmıştır (p < 0.001).

Tedavi sonrası takip: FORSTEO tedavisini takiben, öncü çalışmadaki 1262 postmenopozal kadın tedavi sonrası takip çalışmasına alınmıştır. Çalışmanın primer amacı, FORSTEO için güvenlik verilerini toplamaktır. Gözlem dönemi sırasında başka osteoporoz tedavilerine izin verilmiş ve vertebra kırıklarının ilave değerlendirmesi yapılmıştır.

FORSTEO'nun kesilmesinden sonra medyan 18 aylık takipte en az bir yeni vertebra kırığı olan hastaların sayısında plaseboya göre %41'lik azalma olmuştur (p=0.004).

Açık etiketli bir çalışmada, şiddetli osteoporozu olan ve son 3 yılda frajilite kırığı gelişmiş olan 503 postmenopozal kadın (%83'ü daha önce osteoporoz tedavisi almıştır), FORSTEO ile 24 aya kadar tedavi edilmiştir. 24. ayda, lomber omurga, total kalça ve femur boynunda KMY değerinde başlangıca göre sırasıyla %10.5, %2.6 ve %3.9 artış olmuştur. 18 aydan 24 aya kadar olan KMY artışı, lomber omurga, total kalça ve femur boynunda sırasıyla %1.4,

%1.2 ve %1.6 olmuştur.

24 aylık, randomize, çift kör, komparatör kontrollü bir faz 4 çalışması, osteoporozu olan

1.360 postmenopozal kadını içermektedir. 680 hasta FORSTEO'ya randomize edilmiştir ve 680 hasta 35 mg/hafta oral risedronat'a randomize edilmiştir. Başlangıçta, kadınların ortalama yaşı 72,1'dir ve medyan 2 prevalan vertebra kırığı vardır; çalışma sırasında, hastaların %57,9'u önceden bifosfonat tedavisi almıştır ve %18,8'i eş zamanlı glukokortikoid almıştır. 1.013 (%74,5) hasta 24 aylık takibi tamamlamıştır. Ortalama (medyan) kümülatif glukokortikoid dozu teriparatid kolunda 474,3 (66,2) mg ve risedronat kolunda 898,0 (100,0) mg olmuştur. Teriparatid kolu için ortalama (medyan) D vitamini alımı 1433 IU/gün (1400 IU/gün) ve risedronat kolu için 1191 IU/gün (900 IU/gün)'dür. Başlangıç ve takip omurga radyografileri olan hastalar için, yeni vertebra kırıklarının insidansı FORSTEO'da 28/516 (%5,4) ve risedronat ile tedavi edilen hastalarda 64/533 (%12,0), bağıl risk (%95 CI) = 0,44 (0,29-0,68), P <0,0001. Havuzlanmış klinik kırıkların (klinik vertebral ve vertebral olmayan

kırıkların) kümülatif insidansı FORSTEO'da %4,8 ve risedronat ile tedavi edilen hastalarda

%9,8'dir, risk oranı (%95 CI) = 0,48 (0,32-0,74), P=0,0009.

Erkek osteoporozu

437 hasta (ortalama yaş 58.7) hipogonadal (sabah serbest testosteronun düşük olması veya FSH ya da LH yüksekliği olarak tanımlanmıştır) veya idiyopatik osteoporozu olan erkekler için yapılan bir klinik çalışmaya alınmıştır. Başlangıçtaki omur ve femur boynu kemik mineral yoğunluğu ortalama T-skorları sırasıyla -2.2 ve -2.1 olmuştur. Başlangıçta, hastaların

%35'inde bir vertebra kırığı ve %59'unda vertebra dışı bir kırık vardır.

Bütün hastalara günde 1000 mg kalsiyum ve günde en az 400 IU D vitamini önerilmiştir. Lomber omur KMY'si 3 aydan itibaren anlamlı ölçüde artmıştır. On iki ay sonra, KMY lomber omurda ve kalçanın tümünde plaseboya göre sırasıyla %5 ve %1 artış göstermiştir. Ancak, kalça kırıkları üzerinde anlamlı bir etki görülmemiştir.

Glukokortikoidle-indüklenen osteoporoz

Sürekli sistemik glukokortikoid tedavisi (en az 3 ay süreyle 5 mg veya daha fazla prednizona eşdeğer) alan erkeklerde ve kadınlarda (N=428) FORSTEO'nun etkinliği primer fazı 18 ay olan, 36 aylık randomize, çift kör, komparatör (alendronat 10 mg/gün) kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Hastaların %28'inin başlangıçta bir veya daha fazla radyografik vertebra kırığı vardır. Bütün hastalara günde 1000 mg kalsiyum ve günde 800 IU D vitamini verilmiştir.

Bu çalışma postmenopozal kadınlar (N=277), premenopozal kadınlar (N=67) ve erkekleri (N=83) içermektedir. Başlangıçta, postmenopozal kadınların ortalama yaşı 61, ortalama lomber omur kemik mineral yoğunluğu T skoru -2.7, medyan prednizon eşdeğer dozu 7.5 mg/gündür ve %34'ünde bir veya daha fazla radyografik vertebra kırığı vardır; premenopozal kadınların ortalama yaşı 37, ortalama lomber omur kemik mineral yoğunluğu T skoru -2.5, medyan prednizon eşdeğer dozu 10 mg/gündür ve % 9'unda bir veya daha fazla radyografik vertebra kırığı vardır; erkeklerin ortalama yaşı 57, ortalama lomber omur kemik mineral yoğunluğu T skoru -2.2, medyan prednizon eşdeğer dozu 10 mg/gündür ve %24'ünde bir veya daha fazla radyografik vertebra kırığı vardır.

Hastaların %69'u 18 aylık primer fazı tamamlamıştır. 18. ay sonlanım noktasında FORSTEO (%7.2) alendronat (%3.4) ile karşılaştırıldığında lomber omur kemik mineral yoğunluğunu anlamlı ölçüde artırmıştır (p < 0.001). FORSTEO (%3.6) alendronat (%2.2) ile karşılaştırılığında kalçanın tümünde (p < 0.01) ve femur boynunda (%3.7) alendronat (%2.1) ile karşılaştırıldığında kemik mineral yoğunluğunu artırmıştır (p < 0.05). Teriparatidle tedavi edilen hastalarda 18 – 24 ay arasında, lomber omur, total kalça ve femur boynu kemik mineral yoğunluğu değerleri sırasıyla %1.7, %0.9 ve %0.4 düzeyinde artmıştır.

36 ayda, 169 alendronat ve 173 FORSTEO hastalarından elde edilen omurga röntgen filmlerinin analizi, FORSTEO grubunda 3 (%1.7) hastaya karşılık alendronat grubundaki 13 hastada (%7.7) yeni vertebra kırığı oluşmuştur (p=0.01). Ayrıca, FORSTEO grubundaki 214 hastanın 16'sına (%7.5) karşılık alendronat grubundaki 214 hastanın 15'inde (%7.0) vertebra dışı kırık meydana gelmiştir (p=0.84).

Premenopozal kadınlarda, başlangıçtan 18 aylık sonlanım noktasına kadar KMY artışı, alendronat grubu ile karşılaştırıldığında FORSTEO grubunda lomber omurda (%4.2 ve

%-1.9; p < 0.001) ve kalçanın tümünde (%3.8 ve %0.9; p=0.005) anlamlı ölçüde daha fazladır. Ancak, kırık oranlarında anlamlı bir etki gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkütan enjeksiyon sonrasında emilen teriparatidin mutlak biyoyararlanımı 20 mikrogram,

40 mikrogram ve 80 mikrogramlık dozlardan toplanan verilere göre yaklaşık %95'tir. (Sırasıyla önerilen dozun 1, 2 ve 4 katı) 20 mikrogram dozda subkütan enjeksiyondan sonra peptidin doruk serum konsantrasyonuna ulaşması yaklaşık 30 dakikadır ve 3 saat içinde tespit edilemeyen konsantrasyonlara düşer.

Dağılım:

Dağılım hacmi ortalama 1.7 L/kg'dır. FORSTEO'nun yarılanma ömrü, subkütan olarak uygulandığında ortalama 1 saat olup bu, enjeksiyon yerinden emilim için gereken zamanı yansıtmaktadır.

Biyotransformasyon:

FORSTEO ile metabolizma veya atılım çalışmaları yapılmamıştır ama paratiroid hormonunun periferik metabolizmasının baskın olarak karaciğer ve böbrekte gerçekleştiğine inanılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

FORSTEO hepatik ve ekstra-hepatik klerensle elimine edilmektedir (kadınlarda ortalama 62 L/saat ve erkeklerde 94 L/saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar: FORSTEO farmakokinetiğinde yaşa göre (yaş sınırları 31-85 yaş) farklar saptanmamıştır. Yaşa göre dozajın ayarlanmasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teriparatid standart bir seri testte genotoksik olmamıştır. Sıçanlarda, farelerde veya tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Günde 30–1000 mikrogram/kg dozlarda teriparatid uygulanan gebe sıçanlarda veya farelerde önemli etkiler gözlenmemiştir. Ancak, günde 3–100 mikrogram/kg dozlar uygulanan gebe tavşanlarda fetal rezorpsiyon veya yavruların büyüklüğünde azalma meydana gelmiştir. Tavşanlarda gözlenen embriyotoksisite, onların kemirgenlere göre PTH'nin kandaki iyonize kalsiyum üzerindeki etkilerine çok daha fazla duyarlı olmalarından ileri gelebilir.

Neredeyse yaşamları boyunca günlük enjeksiyonların uygulandığı sıçanlarda doza-bağımlı abartılı kemik yapımı ve muhtemelen bir epigenetik mekanizmaya bağlı olarak osteosarkom insidansında artış meydana gelmiştir. Teriparatid sıçanlarda herhangi tipteki bir neoplazinin insidansını artırmamıştır. Sıçanlarda ve insanlardaki kemik fizyolojisindeki farklılıklar nedeniyle, söz konusu bulguların klinik önemi muhtemelen minör niteliktedir. 18 ay tedavi edilen overektomize maymunlarda ne tedavi süresince ne de tedavinin kesilmesinden sonraki 3 yıllık takip periyodunda kemik tümörleri gözlenmemiştir. Ayrıca, klinik çalışmalarda veya tedavi sonrası takip çalışmasında osteosarkomlar gözlenmemiştir.

Hayvan çalışmaları, ileri derecede azalmış hepatik kan akımının, PTH'nin esas klevaj sistemine (Kupffer hücreleri) maruziyetini ve dolayısıyla PTH (1-84) klerensini azalttığını göstermiştir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.