5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler, ATC kodu: G04B D11.

Fesoterodin kompetetif, spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Spesifik-olmayan plazma esterazları tarafından hızlı ve yaygın bir şekilde, fesoterodinin temel aktif farmakolojik unsuru olan, primer aktif metaboliti 5-hidroksimetil türevine hidrolize edilir.

4 mg ve 8 mg sabit fesoterodin dozlarının etkililiği iki Faz 3 randomize, çift-kör, plasebo- kontrollü, 12 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya ortalama 58 yaşında (yaş aralığı: 19-91) kadın (%79) ve erkek (%21) hastalar dahil edilmiştir. Hastaların %33'ü ≥65 yaş, %11'i ise ≥75 yaş olmuştur.

Tedavi sonunda fesoterodin ile tedavi edilen hastaların 24 saatteki miksiyon sayısında ve 24 saatteki sıkışma inkontinansı dönemleri sayısında plaseboya göre istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar görülmüştür. Aynı şekilde, yanıt oranı (4-puanlı bir Tedaviden Faydalanma Ölçeği kullanılarak ölçülen, durumlarını “büyük ölçüde düzeldiâ€� ya da “düzeldiâ€� şeklinde bildiren hastaların yüzdesi) plasebo ile karşılaştırıldığında fesoterodinle anlamlı oranda daha yüksek olmuştur. Ayrıca, fesoterodin miksiyon hacimindeki ortalama değişimi ve haftalık idrarı tutma günü sayısındaki ortalama değişimi düzeltmiştir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Tedavi sonunda birincil ve seçili ikincil sonlanım noktalarında başlangıca göre

ortalama değişimler

	Çalışma 1				Çalışma 2
Parametre	Plasebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg	Etkin karşılaştırma	Plasebo	Fesoterodin 4 mg	Fesoterodin 8 mg
24 saatteki miksiyon sayısı#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Başlangıç	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Başlangıca göre değişim	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
p-değeri		<0,001	<0,001			0,032	<0,001
Yanıt verenlerin oranı (tedaviye yanıt) #
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Oran	%53,4	%74,7	%79,0	%72,4	%45,1	%63,7	%74,2

p-değeri		<0,001	<0,001			<0,001	<0,001
24 saatteki sıkışma inkontinans dönemi sayısı
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Başlangıç	3,7	3,8	3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Başlangıca göre değişim	-1,20	-2,06	-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
p-değeri		0,001	<0,001			0,003	<0,001
İdrarın hafta bazında tutulduğu gün sayısı
	N=211	N=199	N=223	N=223	N=205	N=228	N=218
Başlangıç	0,8	0,8	0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Başlangıca göre değişim	2,1	2,8	3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
p-değeri		0,007	<0,001			<0,001	<0,001
Miksiyon başına idrar hacmi (ml)
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Başlangıç	150	160	154	154	159	152	156
Başlangıca göre değişim	10	27	33	24	8	17	33
p-değeri		<0,001	<0,001			0,150	<0,001

# birincil sonlanım noktaları

Kardiyak elektrofizyoloji: 4 mg ve 28 mg fesoterodinin QT aralığı üzerindeki etkisi 45 ila 65 yaşları arasındaki 261 erkek ve kadın hastada 3 günlük bir sürede günde bir kez tedavi uygulaması yapılan çift-kör, randomize, plasebo ve pozitif kontrollü (400 mg moksifloksasin) paralel grup tasarımlı bir çalışmada ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir. QTc'deki başlangıca göre değişim Fridericia düzeltme yöntemi ile aktif tedavi grubu ve plasebo grubu arasında herhangi bir farklılık göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Fesoterodin hızlıca di-esterifiye olarak aktif metaboliti (R)-2-(3-diizopropilamino-1- fenilpropil)- 4-hidroksimetil-fenol veya bir muskarinik reseptör antagonisti olan 5-hidroksimetil tolterodine

dönüşür.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben spesifik-olmayan plazma esterazlarının oluşturduğu hızlı ve kapsamlı hidroliz nedeniyle plazmada fesoterodin tespit edilmemiştir.

Aktif metabolitin biyoyararlanımı %52'dir. Maksimum plazma seviyelerine yaklaşık 5 saat sonra ulaşılmaktadır. Terapötik plazma seviyelerine ilk fesoterodin uygulamasından sonra ulaşılmaktadır. Çoklu-doz uygulaması sonrasında birikim oluşmamaktadır.

Dağılım:

Albümin ve alfa-1-asit glikoproteine yaklaşık olarak %50 bağlanma ile aktif metabolitin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Aktif metabolitin intravenöz infüzyonu sonrasındaki dağılımının ortalama kararlı durum hacmi 169 L'dir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben fesoterodin hızlı ve kapsamlı bir şekilde aktif metabolitine hidrolize olur. Aktif metabolit karaciğerde CYP2D6 ve CYP3A4'ün de katılımı ile daha ileri derecede metabolize olarak karboksi, karboksi-N-desisopropil ve N-desisopropil metabolitlerine dönüşür. Bu metabolitlerin hiçbiri fesoterodinin antimuskarinik aktivitesine belirgin oranda katkıda bulunmaz. Aktif metabolitin ortalama Cve EAA değerleri CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde hızlı metabolizörlere kıyasla sırasıyla 1,7 ve 2 kat daha fazladır.

Eliminasyon:

Hepatik metabolizma ve böbreklerden atılım aktif metabolitin eliminasyonuna belirgin oranda katkı sağlar. Fesoterodinin oral yolla uygulanmasını takiben, uygulanan dozun yaklaşık %70'i idrarda aktif metabolit (%16), karboksi metaboliti (%34), karboksi-N-desisopropil metaboliti (%18) ve N-desisopropil metaboliti (%1) olarak bulunur, çok az bir kısmı ise (%7) feçeste bulunur. Oral uygulamayı takiben aktif metabolitin nihai yarı ömrü yaklaşık 7 saattir ve emilim oranıyla sınırlıdır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Fesoterodinin 4 mg ile 28 mg arasındaki dozlarda tek ya da çoklu-dozda oral uygulamalarını takiben oluşan aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet: Bu alt popülasyonlar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Fesoterodinin farmakokinetiği yaş ve cinsiyetten anlamlı oranda etkilenmemektedir.

Periyatrik hastalar: Fesoterodinin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği (GFR 30-80 ml/dk) olan hastalarda aktif metabolitin Cve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1.5 ila 1,8 kat oranında artış göstermiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dk)olan hastalarda ise, Cve EAA değerleri sırasıyla 2 ve 2,3 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği: Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh B), aktif metabolitin Cve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere kıyasla sırasıyla 1,4 ve 2,1 kat oranında artış göstermiştir. Fesoterodinin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı güvenlilik farmakolojisi, genel toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında etken maddenin farmakolojik etkisiyle bağlantılı olanlar hariç klinik açıdan bağlantılı herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Üreme çalışmaları annedeki toksik dozlara yakın dozlarda az miktarda embriyotoksisite olduğunu göstermiştir (rezorpsiyon sayısında artış, implantasyon-öncesi ve implantasyon- sonrası kayıplar).

Fesoterodinin aktif metabolitinin subterapötik konsantrasyonlarının klonlanmış insan eter-à-go- go'yla bağlantılı gen (hERG) kanallarında K'i engellediği ve köpekden izole edilen Purkinje liflerindeki (%70 ve %90 repolarizasyon) etki potansiyelini uzattığı gösterilmiştir. Buna karşın, bilinci yerinde olan köpeklere günde bir kez 8 mg fesoterodin uygulanmasını takiben aktif metabolitin hızlı metabolizör olan insan deneklerdeki piksiz ortalama plazma konsantrasyonundan en az 33 kat daha yüksek, zayıf CYP2D6 metabolizörü olan deneklerde ölçülenden ise 21 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarında QT aralığı ve QTc aralığında etki görülmemiştir.

Farelerde doğurganlık ve erken embriyonik gelişim üzerine yapılan bir araştırmada, 45 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda fesoterodinin erkek üreme fonksiyonu veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. 45 mg/kg/gün dozlarda çiftleşmeden önce 2 hafta boyunca fesoterodin verilen ve gebeliğin 7. gününe kadar devam edilen dişi farelerde daha az sayıda korpus luteum, implantasyon bölgesi ve canlı fetus gözlenmiştir. Hem maternal herhangi bir etki görülmeyen seviye (NOEL) ve hem de üreme ile erken embriyonik gelişim üzerine etkiler için NOEL 15 mg/kg/gün'dür. EAA'ya dayanarak, sistemik maruziyet, farelerde en yüksek insan dozundan 0,6 ila 1,5 kat daha yüksekken; pik plazma konsantrasyonlarına dayanarak, farelerdeki maruziyet 5 ila 9 kat daha yüksektir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.