4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Fosfomisin, ilk basamak tedavisi için yaygın olarak önerilen antibakteriyel ajanların kullanılmasının uygun olmadığı durumlarda aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde tüm yaş gruplarında endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1):

Komplike idrar yolu enfeksiyonları

​Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük fosfomisin dozu, endikasyona, enfeksiyon şiddetine, enfeksiyon bölgesine,

patojenlerin fosfomisine duyarlılığına ve böbrek fonksiyonuna bağlı olarak belirlenir. Çocuklarda ayrıca yaş ve vücut ağırlığı da göz önüne alınmalıdır.

≥ 12 yaş (> 40 kg) olan adolesanlar ve yetişkinler:

Tahmini kreatinin klirensi > 80 ml / dk olan yetişkinler ve adolesanlar için genel doz talimatları aşağıdaki gibidir:

Endikasyon	Günlük doz
Komplike üriner sistem enfeksiyonları	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Enfektif endokardit	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Kemik ve eklem enfeksiyonları	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Ventilatörle ilişkili pnömoni dahil hastane kaynaklı pnömoni	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Komplike cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Bakteriyel menenjit	16-24 g 3-4'e bölünmüş dozlar halinde
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde
Yukarıda listelenen enfeksiyonlardan herhangi biriyle ilişkili olarak ortaya çıkan veya bunlarla ilişkili olduğundan şüphelenilen bakteriyemi	12-24 g 2-3'e bölünmüş dozlar halinde

Bireysel dozlar 8 g'yi geçmemelidir.

16 g'dan yüksek doz kullanımı gereken durumlar için güvenlik verileri sınırlıdır. Bu dozlar reçete edildiğinde tedavi esnasında özel dikkat gösterilmesi önerilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İntravenöz yolla uygulanır. Toz halindeki FOSİT 4 g ile ampul içindeki 20 ml enjeksiyonluk su karıştırılarak çözelti hazırlanır. Fosfomisinin su içerisinde hazırlanışı ekzotermik bir reaksiyondur ve flakonda hafif bir ısınmaya yol açar.

Hazırlanan bu çözelti 200 ml'lik % 0,9 sodyum klorür ya da % 5 glukoz infüzyon çözeltisine aktarılır. 1 saatlik süre içinde uygulanır. Bu şekilde yapılan yavaş infüzyonlar, kanül içerisine yapılan enjeksiyonlara tercih edilmelidir, bu sayede 24 saat boyunca hassas suşların MİK değerinden yüksek serum düzeyleri elde edilmesi ve koruması sağlanır.

Yalnızca berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Hasar verici etkiler, intra-arteriyel tedavi için spesifik olarak önerilmeyen ürünlerin yanlış intra-arteryal uygulanmasından kaynaklanabileceğinden, fosfomisinin sadece ven içine uygulanmasını sağlamak çok önemlidir.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için bkz. Bölüm 6.6.

Tedavi süresi

Tedavi süresinde, enfeksiyonun türü, enfeksiyonun şiddeti ve hastanın klinik yanıtı hesaba katılmalıdır. Tedavi süresine karar verirken ilgili terapötik kılavuzlara uyulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz önerileri farmakokinetik modelleme ve sınırlı klinik verilere dayanmaktadır; bu hasta grubunda güvenlilik ve etkinlik henüz klinik araştırmalarda değerlendirilmemiştir.

Tahmini kreatinin klirensi 40-80 ml/dakika arasında olan hastalarda doz azaltımının gerekli olup olmadığı belirsizdir. Bu durumdaki hastalarda özellikle de üst sınırındaki dozlar tercih edildiğinde dikkatli olunması önerilir.

Bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda, fosfomisin dozu, böbrek yetmezliği derecesine göre ayarlanmalıdır.

Fosfomisin doz titrasyonu, kreatinin klirensi değerlerine göre yapılmalıdır.

Tahmini kreatinin klirensi < 40 ml / dk olan hastalar için genel doz talimatları aşağıdaki gibidir:

CL	CL/ CL	Günlük doz rejimi
40 ml/dk	0.333	% 70 (2-3'e bölünmüş dozlar halinde)
30 ml/dk	0.250	% 60 (2-3'e bölünmüş dozlar halinde)
20 ml/dk	0.167	% 40 (2-3'e bölünmüş dozlar halinde)
10 ml/dk	0.083	% 20 (1-2'e bölünmüş dozlar halinde)

Birinci doz %100'e (yükleme dozu) arttırılabilir ancak 8 g'ı geçmemelidir. Böbrek replasman tedavisi gören hastalar

Kronik diyaliz hastalarına (her 48 saatte bir) diyaliz seansının sonunda 2 g fosfomisin

verilmelidir.

Sürekli veno-venöz hemofiltrasyon (seyreltme sonrası CVVHF) sırasında, fosfomisin etkili bir şekilde ortadan kaldırılır. Seyreltmeden sonra CVVHF uygulanan hastalar doz ayarlamasına gerek duymaz (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Doz önerileri sınırlı verilere dayanmaktadır.

Yenidoğanlar, bebekler ve 12 yaş altı çocuklar (<40 kg)

Çocuklarda fosfomisinin dozu, yaş ve vücut ağırlığına (VA) dayanmalıdır:

Yaş/ağırlık	Günlük doz
Prematüre yenidoğan (yaş <40 hafta)	100 mg/kg VA 2'ye bölünmüş dozlar halinde
Yenidoğan (yaş 40-44 hafta)	200 mg/kg VA 3'e bölünmüş dozlar halinde
Bebekler 1-12 ay (10 kg VA'na kadar)	200-300 mg/kg VA 3'e bölünmüş dozlar halinde
1-12 yaş arasındaki bebekler ve çocuklar (10-40 kg VA)	200-400 mg/kg VA 3-4'e bölünmüş dozlar halinde

Böbrek yetmezliği olan çocuklar için doz önerileri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda yetişkinler için önerilen dozlar kullanılmalıdır. Önerilen aralığın üst sınırındaki dozların kullanımı durumunda dikkatli olunması önerilir (ayrıca böbrek yetmezliği olan hastalar için doz önerilerine bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Fosfomisine ve/veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olabilen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Direnç için seçme riski ve kombinasyon tedavisinin gerekliliği

İn-vitro olarak fosfomisinin dirençli mutantları hızla seçtiği bulunmuştur. Ayrıca, intravenöz fosfomisinin tek başına kullanımı, klinik çalışmalarda direnç seçimi ile ilişkilendirilmiştir. Mümkün olduğunda direnç seçme riskini azaltmak için fosfomisinin kombine antibakteriyel bir ilaç rejiminin bir parçası olarak uygulanması önerilir.

Klinik verilerin sınırlamaları

Listelenen endikasyonlardan bazılarının tedavisi için intravenöz fosfomisinin kullanımını destekleyen klinik veriler, yeterli randomize kontrollü çalışmaların olmaması nedeniyle sınırlıdır. Ayrıca, çeşitli doz rejimleri kullanılmış ve tek intravenöz doz rejimi, klinik deney verileriyle güçlü bir şekilde desteklenmemiştir. Fosfomisin, yalnızca ilk basamak tedavisi için yaygın olarak önerilen antibakteriyel ajanların kullanılmasının uygun olmadığı düşünülen durumlarda listelenen endikasyonların tedavisi için önerilir.

Hipersensitivite reaksiyonları

Fosfomisin tedavisi sırasında ciddi ve ara sıra fatal hipersentivite reaksiyonları (anafilaksi ve anafilaktik şok dahil) oluşabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8). Eğer böyle reaksiyonlar oluşursa, fosfomisin tedavisi hemen kesilmeli ve uygun acil önlemler başlatılmalıdır.

Clostridioides difficile ile ilişkili diyare

Clostridioides difficile ile ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, fosfomisin ile bildirilmiştir ve hafif veya hayatı tehdit eden şiddette değişiklik gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, fosfomisin uygulaması sırasında veya sonrasında diyare ile başvuran hastalarda bu tanıyı göz önüne almak önemlidir. Fosfomisin tedavisinin kesilmesi ve Clostridium difficile için spesifik tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristaltik hareketleri inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Sodyum ve potasyum düzeyleri ve aşırı sodyum yüklenmesi riski

Sodyum ve potasyum düzeyleri, fosfomisin tedavisi alan hastalarda, özellikle uzun dönem tedavi sırasında düzenli olarak izlenmelidir. Fosfomisin gramı başına yüksek miktarda sodyum (0,32 g) içerir, hiponatremi riski ve aşırı sıvı yüklenmesi, sodyum kısıtlaması olan yenidoğanlarda olduğu gibi özellikle konjestif kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda ya da nefrotik sendrom, karaciğer sirozu, hipertansiyon, hiperaldosteronizm, pulmoner ödem ya da hipoalbuminemi gibi altta yatan komobiditesi olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir. Fosfomisin tedavisi sırasında düşük sodyum diyeti önerilir. Ayrıca, infüzyon süresinin uzatılması ve/veya başlangıç dozunun azaltılması dikkate alınmalıdır. Fosfomisin, serum veya plazma potasyum düzeylerini düşürebilir, bu nedenle potasyum desteği her zaman düşünülmelidir.

Hematolojik reaksiyonlar (agranülositoz dahil)

İntravenöz fosfomisin alan hastalarda nötropeni veya agranülositoz dahil hematolojik reaksiyonlar meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle lökosit sayımı düzenli aralıklarla izlenmeli ve bu tür reaksiyonlar meydana gelirse yeterli tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek yetmezliğinin derecesine göre doz ayarlanır (bkz. Bölüm 4.2).

1 g fosfomisin (1.32 g disodyum fosfomin'e eşdeğer) 14 mmol (320 mg) sodyum ihtiva eder. 1 g fosfomisin içeren bir flakon, 14 mmol (320 mg), 4 g fosfomisin içeren bir flakon 56 mmol (1280 mg) sodyum içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

INR dengesizliği ile alakalı özel durumlar

Antibiyotik tedavisi alan hastalarda çok sayıda artmış oral antikoagülan aktivite vakası bildirilmiştir. Enfeksiyon veya enflamasyonun şiddeti, hastanın yaşı ve genel sağlık durumu risk faktörleri olarak görünmektedir. Bu koşullar altında, enfeksiyonun kendisinin veya tedavisinin INR dengesizliğinde ne ölçüde rol oynadığını belirlemek zordur. Bununla birlikte, özellikle: florokinolonlar, makrolidler, siklinler, kotrimoksazol ve bazı sefalosporinler gibi belirli antibiyotik sınıfları INR dengesizliği maruziyeti ile daha fazla ilgilidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

Fosfomisin için gebelik dönemine ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları hamilelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum veya postnatal gelişim açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, fosfomisin, yararı riskten ağır basmadıkça hamile kadınlara reçete edilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Fosfomisin uygulandıktan sonra anne sütüne düşük miktarlarda geçtiği bilinmektedir. Emzirme sırasında fosfomisin kullanımı ile ilgili çok az bilgi mevcuttur, bu nedenle bu tedavi, özellikle prematüre veya yeni doğmuş bir bebek emziriliyorsa, emziren bir kadın için ilk seçenek olarak önerilmemektedir. Anne sütüyle beslenen çocuklar için özel bir risk gösterilmemiştir, ancak diğer antibiyotiklerde olduğu gibi bebeğin bağırsak florasında potansiyel bir değişiklik riski dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İnsanlardaki veriler bulunmamaktadır. Erkek ve dişi ratlarda günlük kilogram başına 1000 mg'a kadar fosfomisin dozunun oral uygulanması fertiliteyi azaltmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Spesifik çalışma yapılmamıştır, ancak hastalara konfüzyon ve asteni durumlarının rapor edildiği konusunda bilgi verilmelidir. Bu durum, bazı hastaların araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Tedavi sırasında çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, eritemli deri döküntüsü, iyon dengesizliği (bkz. Bölüm 4.4), injeksiyon yeri reaksiyonları, disguzi ve gastrointestinal bozukluklardır. Diğer önemli advers reaksiyonlar, anafilaktik şok, antibiyotiklere bağlı kolit ve beyaz kan hücre sayılarında azalmayı içerir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ‹1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ‹1/100); seyrek (≥1/10.000 ila

‹1/1.000); çok seyrek (‹1/10.000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Agranülositoz (geçici), lökopeni, trombositopeni, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar ve hipersensitivite (bkz. Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Disguzi

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Araştırmalar

Yaygın: Hipernatremi, hipokalemi* (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, diyare

Bilinmiyor: Antibiyotik ilişkili kolit (bkz. Bölüm 4.4)

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kanda alkalin fosfataz artışı (geçici), transaminaz artışı (ALAT, ASAT), gamma-GT artışı

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eritemli döküntü Yaygın olmayan: Raş

Bilinmiyor: Anjiyoödem, prurit, ürtiker

Genel bozuklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yerinde flebit Yaygın olmayan: Yorgunluk (asteni)

* Aşağıdaki bölüme bakınız (seçilmiş yan etkilerin tanımı)

Seçilmiş yan etkilerin tanımlanması

Hipokalemi, halsizlik, yorgunluk ya da ödem ve/veya kaslarda seğirme gibi difüz semptomlarla sonuçlanabilir. Ciddi formları, hiporefleksi ve kardiyak artimiye neden olabilir. Hipernatremi, susama, hipertansiyon ve ödem gibi sıvı yüklenmesi belirtileri ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Ciddi formlar, konfüzyon, hiperrefleksi, nöbet ve koma'ya neden olabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyondan elde edilen güvenlik verileri sınırlıdır. Advers etkilerin sıklığı, tipi ve ciddiyetinin yetişkin popülasyona benzer olacağı beklenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Fosfomisinin doz aşımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Fosfomisinin parenteral kullanımı ile hipotoni, uyku hali, elektrolit bozuklukları, trombositopeni ve hipoprotrombinemi vakaları bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hasta izlenmeli (özellikle plazma / serum elektrolit seviyeleri için) ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Aktif maddenin idrarla atılmasını desteklemek için rehidrasyon önerilir. Fosfomisin vücuttan hemodiyaliz yoluyla etkin bir şekilde atılır ve ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4 saattir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.