5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks, vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit kalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletler; kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik etkililik çalışmaları deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile gerçekleştirilmiştir.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş≥16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinsel anemiler (miyelodisplastik sendromlar [MDS], Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve nadir görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda giren demir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demir uzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRI'ın kullanıldığı sınırlı klinik veriler (başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip olan 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl tedavinin de kalpteki demir düzeylerini azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak MRI T2* 18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konstanrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila ≥50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterleri elde edilmiştir. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilentablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar FUARTE NEO dozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için 3:1 doz oranı düşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri değerinde bir deferasiroks film kaplı tablet dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilen tablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalarda gözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (düşük/orta-1 riskli) ve transfüzyonel aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları deferasiroksun olaysız sağkalım (ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içeren bir birleşik son nokta) ve serum ferritin seviyeleri üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermektedir. Yetişkin MDS hastalarındaki güvenlilik profili önceki çalışmalarla uyumludur.

2 ila <6 yaşları arasındaki (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozisi olan ve deferasiroks kullanmış

267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, serum kreatinin düzeyinde >% 33 artışın olduğu ve ≥2 ardışık değerlendirmede değerin normalin üst sınırının üstünde olduğu hastalar (% 3,1) ve alanin aminotransferaz (ALT) değerinin normalin üst sınırının 5 katından daha yüksek olduğu hastalar (% 4,1) dahil olmak üzere, genel yetişkin ve daha büyük pediatrik popülasyonla karşılaştırıldığında 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda FUARTE NEO 'nın güvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve % 8,3'ünde münferit ALT ve aspartat aminotransferaz yükselmesine ilişkin durumlar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletin güvenliliğini değerlendirmek için gerçekleştirilen bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi ya da miyelodisplastik sendromu olan 173 yetişkin ve pediatrik hasta 24 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler için benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yol açmıştır.

Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,8 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritin düzeyi, deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222 mcg/l‘ye kadar azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mcg/l'ye kadar artış göstermiştir (p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

FUARTE NEO film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Film kaplı tablet formülasyonu (360 mg doz), açlık koşullarında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki ortalama alan (EAA) bakımından deferasiroks suda dağılabilen tabletler (500 mg doz) ile eşdeğer bulunmuştur. Cdeğeri % 30 artmıştır (% 90 GA: % 20,3 - % 40); ancak bir klinik maruziyet/yanıt analizi, bu gibi bir artışın klinik olarak anlamlı etkilerine dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu) oral uygulama sonrasında yaklaşık 1,5 ila

4 saatlik maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (T) ile emilmektedir. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı (EAA), intravenöz doz ile karşılaştırıldığında yaklaşık % 70'tir. Film kaplı tablet formülasyonun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımı, suda dağılabilen tabletler ile elde edilenden % 36 daha yüksek olmuştur.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşulları altında ve düşük oranda yağ içeren (yağ içeriği <% 10 kalori)

ya da yüksek oranda yağ içeren (yağ içeriği >% 50 kalori) öğün ile birlikte film kaplı tabletlerin

uygulanmasını içeren bir besin etkisi çalışması, EAA ve C'ın düşük oranda yağ içeren öğünden sonra hafif azaldığını göstermiştir (sırasıyla % 11 ve % 16 oranlarında). Yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra EAA ve Cartmıştır (sırasıyla % 18 ve % 29 oranlarında). Cdeğerinde formülasyondaki değişikliğe bağlı artış ve yüksek oranda yağ içeren öğüne bağlı artış aditif olabilir ve bu nedenle film kaplı tabletlerin ya aç karnına ya da hafif bir öğünle birlikte alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsakta dekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması, deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolak glukronidasyon reaksiyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık % 8) gibi görünmektedir. Hidroksiürenin, in vitro koşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibe ettiği gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun % 8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t) ortalama 8–16 saat arasında değişmektedir. MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları, deferasiroksun safra ile atılımında rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cand EAAdeğerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal olacak şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - ≤ 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin

üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği

üzerinde etkili olmamıştır.

Deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 mg/kg'lık tek dozunun kullanıldığı bir klinik çalışmada ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında hafif karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan hastalarda % 16 ve orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf B) olan hastalarda % 76 artmıştır. Hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda deferasiroksun ortalama Cdeğeri % 22 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf C) olan bir hastada maruziyet 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Başlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması).

Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.