FUNGIDAS 70 mg infüzyon için liyofilize toz 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakotedavi grubu: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

FUNGİDAS’ın etkin maddesi kaspofungin asetat duyarlı Aspergillus türlerinin ve Candida türlerinin hücre duvarının önemli bir bileşeni olan (3(l,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. (3(l,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz. Kaspofungin Candida türlerine karşı ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre büyümesi olan bölgelerinde aktivite göstermiştir.

In vitro aktivite

Kaspofungin hem in vitro hem de klinik enfeksiyonlarda aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı aktivite göstermiştir:

Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis

hı vivo aktivite

Kaspofungin bağışıklığı baskılanmış ve bağışıklığı kuvvetli farelere yaygın C. albicans enfeksiyonları geliştikten sonra 24 saate kadar parenteral yolla uygulandığında aktivite göstermiştir; bu çalışmada son noktalar enfeksiyonlu farelerde sağkalım artışı ve hedef organlarda C. albicans azaltımıdır. Bağışıklığı baskılanmış ve bağışıklığı kuvvetli kemirgenlere yaygm Aspergillus fumigatus enfeksiyonu veya pulmoner enfeksiyon geliştikten sonra 24 saate kadar parenteral yolla uygulanan kaspofungin daha uzun sağkalım göstermiş ancak mikolojik yükte azalma sağlamamıştır.

İlaç direnci

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları 1 saatlik tekli IV infıizyonlardan sonra polifazik tarzda azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir a-fazı ve ardından P-fazı (yarı-ömür: 9-11 saat) gerçekleşir; (3-fazı profilin büyük kısmını karakterize eder ve dozdan sonraki 6-48 saatte belirgin bir log-lineer davranış sergiler. Bu dönemde plazma konsantrasyonu 10 kat azalır, y-fazı (yarı-ömür: 40-50 saat) adı verilen, daha uzun yarı-ömürlü bir faz da görülür. Plazma klerensini etkileyen baskın mekanizma eliminasyon veya biyotransformasyondan çok dağılımdır. Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır (~%97) ve kırmızı kan hücrelerine dağılımı minimal düzeydedir. Kütle dengesi sonuçları, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %92’sinin [3H] kaspofungin asetatın tekli 70 mg dozundan sonra 36-48 saatte dokulara dağıldığını göstermiştir. Uygulamadan sonraki ilk 30 saatte kaspofungin atılımı veya biyotransformasyonu çok azdır.

Biyotransformasvon

Kaspofungin hidroliz ve N-asetilasyonla yavaş metabolize edilir. Kaspofungin spontan kimyasal degradasyona uğrayarak açık halkalı bir peptid bileşiğe (L-747969) de dönüşür. Sonraki zaman noktalarında (dozdan >5 gün sonra), [3H] kaspofungin asetatın tekli dozu uygulandıktan sonra radyoizotopun plazmaya kovalent bağlanması düşük düzeydedir (<7 pikomol/mg protein veya uygulanan dozun <1.3’ü); bu, kaspofunginin L-747969’a kimyasal degradasyonu sırasında oluşan iki reaktif ara moleküle bağlı olabilir. Diğer metabolizma yapısal aminoasitlere ve onların degradatlarına hidrolizi içerir (dihidroksihomotirozin ve N-asetil-dihidroksihomotirozin). Bu iki tirozin türevinin yalnızca idrarda saptanması bu türevlerin böbrekler tarafından hızlı klerensini akla getirir.

Eliminasyon

Radyoizotoplu, iki tekli doz farmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Bir çalışmada plazma, idrar ve feçes örnekleri 27 gün ve ikinci çalışmada plazma örnekleri 6 ay boyunca toplanmıştır. Radyoaktivite ve kaspofunginin plazma konsantrasyonları dozdan sonra ilk 24-48 saatte benzer bulunmuş, daha sonra ise ilaç düzeyleri hızla azalmıştır. Plazmada kaspofungin konsantrasyonları dozdan 6-8 gün sonra, radyoizotop ise dozdan 22.3 hafta sonra ölçüm sınırının altına düşmüştür. [3H] kaspofungin asetatın tekli intravenöz uygulanmasından sonra, kaspofungin ve metabolitlerinin insanlardaki atılımı feçesle dozun %35’i ve idrarla dozun %41’i düzeyindedir. Kaspofunginin küçük bir miktarı (dozun ~%1.4’ü) idrarla değişmemiş ilaç olarak atılır. Ana ilacın renal klerensi düşüktür (-0.15 mL/dak) ve kaspofunginin total klerensi 12 mL/dak’dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Tekli 70 mg dozlarının kullanıldığı bir klinik çalışmada, kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek yetmezliği olan sağlıklı erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) ve kontrol gönüllülerinde benzerdir. Orta derecede (kreatinin klerensi 31-49 mL/dak), ilerlemiş (kreatinin klerensi 5-30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrek yetmezliğinde kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra yükselmiştir (EAA için aralık: %30- %49). Ancak kaspofungin 50 mg’ın çoklu günlük dozlarını alan invazif aspergilloz, kandidemi veya diğer Candida enfeksiyonları (intra-abdominal abseler, peritonit veya plevra boşluğu enfeksiyonları) olan erişkin hastalarda hafiften, son evre böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığında kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etki saptanmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5- 6) olan erişkin hastalarda, tekli 70 mg dozundan sonra plazma kaspofungin konsantrasyonları sağlıklı kontrol deneklere göre yükselmiştir (yaklaşık %55 EAA artışı). 14 gün süren bir çoklu doz çalışmasında (1. günde 70 mg, ardından günde 50 mg), hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda plazma konsantrasyonları 7. ve 14. günlerde sağlıklı kontrol gönüllülerine göre orta düzeyde yükselmiştir (%19-%25 EAA artışı). Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması önerilmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7- 9) olan ve kaspofungin’in tekli 70 mg dozunu alan erişkin hastalarda ortalama plazma kaspofungin konsantrasyonu kontrol gönüllülerine göre yükselmiştir (EAA’da %76 artış). Bu farmakokinetik verilere dayanarak, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj azaltımı önerilir (bkz. 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru >9) olan erişkin hastalarda veya herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.

Cinsiyet

Tekli 70 mg dozu uygulandıktan sonra, sağlıklı erişkin erkeklerde ve kadınlarda plazma kaspofungin konsantrasyonları benzerdir. 13 gün boyunca 50 mg dozlarının uygulanmasından sonra, kadınlarda plazma kaspofungin konsantrasyonları erkeklere göre

biraz yükselmiştir (eğri altmda kalan alanda [EAA] yaklaşık %22 artış). Cinsiyete bağlı dozaj ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar

Kaspofunginin tekli 70 mg dozu uygulandıktan sonra, sağlıklı yaşlı erkek ve kadınlarda (65 yaş ve üzeri) kaspofunginin plazma konsantrasyonları sağlıklı genç erkeklere göre biraz daha yüksekti (EAA yaklaşık %28 daha yüksek). Ampirik tedavi uygulanan veya kandidemi ya da diğer Candida enfeksiyonları (intra-abdominal abseler, peritonit veya plevra boşluğu enfeksiyonları) olan hastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın orta düzeyde benzer bir etkisi görülmüştür. Yaşlılarda dozaj ayarlaması gerekmez.

Çocuklar

Üç pediyatrik farmakokinetik çalışması [ilk çalışma adolesanlar (12-17 yaş arası) ve çocuklarda (2-11 yaş arası), ardından daha küçük yaştaki hastalarda (3-23 ay arası) bir çalışma ve en son, yenidoğanlarda ve bebeklerde bir çalışma (3 aydan küçük)] dahil olmak üzere kaspofungin 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda yürütülen beş ileriye dönük çalışmada incelenmiştir. Pediyatrik ve erişkin hastalarda kaspofungin’in çoklu dozlarından sonraki farmakokinetik parametreler Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2

Pediyatrik (3 ay-17 yaş arası) ve erişkin hastalarda kaspofunginin çoklu dozlarından sonraki farmakokinetik parametreler

* Harmonik Ortalama ± jackknife standart sapma t Clsaat ve EAA0-24saat için N=5; C24saat için N=6 $ C24saat için N=117; Clsaat için N=119 § 1. günde ilk 70 mg yükleme dozunun ardından

Irk

Hasta farmakokinetik verilerinin regresyon analizleri, Asyalılarda, siyahlarda ve İspanyol kökenlilerde kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farkları göstermemiştir. Irka bağlı dozaj ayarlaması gerekmez.

5.3.   Klinik önccsi güvenlilik verileri:

70 mg dozuyla tedavi edilen hastalarda gözlenenin yaklaşık 4-6 katı maruz kalımlara yol açan dozlarla maymunlarda yapılan 5 haftalık bir çalışmada, bazı hayvanların karaciğerlerinde mikroskopik olarak yaygm küçük subkapsüler nekroz odaklan gözlenmiştir (5 mg/kg alan 8 maymundan 2’si ve 8 mg/kg alan 8 maymundan 4’ü); ancak bu histopatolojik bulgu benzer dozların kullanıldığı 27 haftalık başka bir çalışmada gözlenmemiştir.

Günde 50 mg/m idame dozunu alan pediyatrik hastalarda gözlenenin yaklaşık 3 katı maruz kalımlara yol açan dozlarla bebek maymunlarda yapılan 5 haftalık bir çalışmada tedaviyle ilişkili bulgular gözlenmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.