4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUNGIZONE progresif ve yaşamı tehdit etme potansiyeli taşıyan fungal enfeksiyonların tedavisinde endikedir. Bu güçlü ilaç, invasif olmayan fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamalıdır.

FUNGIZONE spesifik olarak aşağıda belirtilen cinslerin duyarlı türlerinin neden olduğu yaşamı tehdit etme potansiyeline sahip fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılır; Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplazma, mucormycoses ajanları Absidia, Mucor ve Rhizopus'un duyarlı türleri ve Conidiobolus, Basidiobolus ve Sporothrix'in ilgili duyarlı türleri dahil.

FUNGIZONE, uygun antibakteriyel tedaviye cevap vermeyen inatçı febril immün bozukluğu olan hastalara uygulanabilir.

Bu ilaç, Amerikan mukokutanöz leishmaniasis tedavisinde yararlı olabilir, ancak bu hastalığın primer tedavisinde tercih edilen ilaç değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz infüzyon için önerilen konsantrasyon 0.1 mg/mL (1 mg/10 mL)'dir. Genellikle tedaviye, vücut ağırlığına göre hesaplanan 0.25 mg/kg/gün dozuyla başlanmalı ve doz 2 ila 6 saatte verilmelidir.



FUNGIZONE 50 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Sayfa 1 / 11

Amfoterisin B'ye karşı tolerans bireysel olarak değiştiğinden, doz bireysel olarak hastanın spesifik gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (örn. enfeksiyon yeri ve şiddeti, etyolojik ajan v.b.). Her ne kadar güvenilir bir intolerans belirleyicisi olduğu kesin olmasa da, başlangıç test dozunun (20 mL % 5 dektroz çözeltisinde 1 mg) 20-30 dakika içinde intravenöz olarak uygulanması tercih edilebilir. Bu uygulamada, 2-4 saat süreyle yarım saatte bir hastanın ateşi, nabzı, solunumu ve kan basıncı kaydedilmelidir. Hızla ilerleyen ağır bir fungal enfeksiyonu olan, kardiyopulmoner fonksiyonu iyi durumda bulunan ve test dozuna şiddetli bir reaksiyon vermeyen vakalarda, bunu takiben 2-6 saatlik süreyle intravenöz olarak 0.3 mg/kg amfoterisin B uygulanabilir. Kardiyopulmoner bozukluğu olan veya test dozuna aşırı bir reaksiyon gösteren hastalarda, ikinci dozun daha az olması (örn. 5-10 mg) önerilir. Doz daha sonra kademeli olarak günde 5-10 mg miktarlarda yükseltilerek günlük 0,5-1 mg /kg final doza ulaşılır. Halen mevcut veriler, total doz gereksinimlerini ve spesifik mikozların (örn. mukormikoz) eradikasyonu için gereken tedavi süresini belirlenmek için yeterli değildir. Optimal doz bilinmemektedir. Total günlük doz daha az duyarlı patojenlerin neden olduğu ciddi enfeksiyonlarda günde 1 mg/kg'a veya iki günde bir 1.5 mg/kg'a kadar yükseltilebilir. Derine yerleşmiş mikoz tedavisi 6 ilâ 12 hafta süreyle ya da daha uzun sürebilir.

DİKKAT: Hiçbir koşulda, total günlük doz 1.5 mg/kg'ı aşmamalıdır. Amfoterisin B doz aşımı potansiyel fatal kardiyak veya kardiyorespiratuar arrest ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.9). İntravenöz infüzyon için tavsiye edilen konsantrasyon 10 mg/ 100 ml'dir.

Kandidiyaz: Yayılmış ve/veya derine yerleşmiş Kandida enfeksiyonlarında, normal FUNGIZONE dozu dört hafta ya da daha uzun süreyle 0.4 ilâ 0.6 mg/kg/gün arasında değişir. İnfeksiyonun şiddetine göre, 1 mg/kg/gün'e kadar dozlarda kullanılabilir. Belirgin klinik iyileşme görülene kadar tedavi verilir ve yetişkinlerde 2 ilâ 4 g'a kadar toplam kümülatif dozların uygulanması gerekebilir. Daha düşük dozlar (0.3 mg/kg/gün) örn., lokal tedaviye dirençli Kandida özofajiti gibi özel durumlarda ya da amfoterisin B diğer antifungal ajanlarla kombine kullanıldığı zaman verilebilir.

Kriptokokoz: Non-immunosupresif hastalarda FUNGIZONE ile kriptokokoz tedavisinde haftalık kültürler bir ay boyunca negatif çıkana kadar yaklaşık 4-6 hafta süreyle 0.3 mg/kg/gün'lük dozlar gerekebilir. İmmunosupresif hastalarda ya da menenjiti olanlarda, amfoterisin B 6 hafta süreyle diğer antifungal ajanlarla kombine olarak verilebilir. Hastalığı şiddetli olan ya da tek başına amfoterisin B alan hastalarda günlük amfoterisin B dozlarının arttırılması gerekebilir.

Kriptokokal menenjiti ve kazanılmış immun yetersizliği sendromu (AIDS) olan hastalarda, daha yüksek dozların (0.7-0.8 mg/kg/gün) uygulanması gerekebilir ve tedavi süreleri 12 haftaya kadar uzayabilir. Standart tedavi küründen sonra kültürleri negatif çıkan AIDS hastalarında kronik supresif tedavi, örn., haftada 1 mg/kg, düşünülebilir.

Koksidiyomikoz: Tedavi gerektiren primer koksidiyomikoz da, 1 ilâ maksimum 1.5 mg/kg/gün dozlarında FUNGIZONE verilerek enfeksiyonun ciddiyetine ve yerine göre yetişkinlerde 0.5 ilâ 2.5 g toplam kümülatif dozlara ulaşılır. Koksidiyodal menenjitte, standart referans kitaplarda tanımlanan sistemik ve intratekal uygulama gerekebilir. İntratekal uygulama ile ilişkili olarak araknoidit, miyelopati, parezi and paralizi gibi nörolojik olaylar rapor edilmiştir.

Blastomikoz: Ciddi blastomikoz hastalarında, 0.3 ilâ 1 mg/kg/gün dozlarında FUNGIZONE uygulanarak yetişkinlerde 1.5 ilâ 2.5 g toplam kümülatif doza ulaşılması önerilir.

Histoplasmoz: Kronik pulmoner ya da yayılmış histoplasmoz tedavisinde, 0.5 ilâ 1 mg/kg/gün dozları uygulanarak yetişkinlerde 2 ilâ 2.5 g toplam kümülatif doza ulaşılması önerilir.

Aspergilloz: Aspergilloz intravenöz amfoterisin B ile 11 aya kadar bir sürede tedavi edilebilir. Ciddi enfeksiyonlarda (örn., pnömoni ya da fungemi) günlük 0.5 ilâ 1 mg/kg ya da daha yüksek dozlar ve yetişkinlerde 2 ilâ 4 g'lık kümülatif dozlar gerekebilir

Rinoserebral mukormikoz: Bu fulminan hastalık genellikle diabetik ketoasidoz ile bağlantılı olarak ortaya çıkar. Amfoterisin B tedavisinin başarılı olması için diabetik kontrolün hızla düzeltilmesi şarttır. Rino-serebral mukormikoz genellikle hızlı bir fatal seyir izlediği için, bu hastalığın tedavisi daha ağrısız mikozlarda olduğundan daha agresif olmalıdır ve amfoterisin B dozları tipik olarak günde 0.7 ilâ 1.5 mg/kg arasındadır.

Uygulama şekli:

FUNGIZONE, 2-6 saatlik bir süre içinde, intravenöz tedavi önlemlerine dikkat edilerek, yavaş intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır (Uygulama öncesinde FUNGIZONE'un hazırlanmasına ilişkin talimatlar için bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon: Amfoterisin B'nin pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği, uygun kontrollü araştırmalarla saptanmamıştır (bkz; bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon: FUNGIZONE'un 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı araştırılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNGIZONE, doktor kararıyla, tedavi gerektiren durumun yaşamı tehdit ettiği ve sadece bu tedaviye cevap vereceği düşünülen durumlar hariç, amfoterisin B veya ilacın diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu ilaç esas olarak progresif ve yaşamı tehdit etme potansiyeli olan fungal enfeksiyonların tedavisinde uygulanmalıdır. Her vakada bu ilacın olası yaşam-kurtarıcı etkisi, istenmeyen ve tehlikeli yan etkileriyle karşılaştırılarak değerlendirme yapılmalıdır.

Amfoterisin B, sadece intravenöz olarak ve medikal eğitimi olan personelin yakın klinik gözlemi altında uygulanmalıdır. Progresif ve yaşamı tehdit etme potansiyeli olan duyarlı organizmaların neden olduğu fungal enfeksiyonlu hastaların tedavisi için kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.1).

FUNGIZONE doz aşımı potansiyel fatal kardiyak veya kardiyorespiratuar arrest ile sonuçlanabileceğinden; özellikle ön uygulamada 1,5 mg/kg'ı aşan dozlarda reçete edildiği takdirde ürünün isminin ve dozunun reçeteye doğru yazıldığından emin olunuz (bkz; bölüm 4.2 ve bölüm 4.9).

Amfoterisin B intravenöz yoldan verildiğinde titremeler, ateş, anoreksi, bulantı, kusma, baş ağrısı, miyalji, artralji ve hipotansiyon dahil akut reaksiyonlar sık görülür.

Hızlı intravenöz infüzyon (1 saatten daha kısa sürede), özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi ve aritmilerle bağlantılı bulunduğundan tercih edilmemelidir (bkz; bölüm 4.2).

Total vücut radyasyonu alan hastalarda amfoterisin B kullanımını takiben lökoensefalopati rapor edilmiştir.

Renal fonksiyon amfoterisin B tedavisi sırasında sık sık gözlenmelidir (bkz; bölüm 4.8). Karaciğer fonksiyonunun, serum elektrolitlerinin (özellikle magnezyum ve potasyum) ve kan sayımlarının da düzenli olarak gözlenmesi önerilir. Laboratuvar test sonuçları daha sonraki doz ayarlamaları için bir rehber olmalıdır.

İlaca 7 günden daha uzun bir ara verildiği taktirde, tedaviye en düşük doz düzeyi ile, örn. 0.25 mg/kg dozu ile tekrar başlanmalı ve Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde belirtildiği şekilde kademeli olarak artırılmalıdır.

İntratekal uygulama ile ilişkili olarak araknoidit, miyelopati, parezi and paralizi gibi nörolojik olaylar rapor edilmiştir. (bkz. bölüm 4.2)

Pediyatrik kullanım

Amfoterisin B'nin pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği, uygun kontrollü araştırmalarla saptanmamıştır. Pediyatrik hastalarda görülen sistemik fungal enfeksiyonlar, olağan dışı yan etkiler bildirilmeksizin tedavi edilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda belirtilen ilaçlar, birlikte uygulanmaları halinde, amfoterisin B ile etkileşebilirler.

Diğer nefrotoksik ilaçlar (örn; sisplatin, pentamidin, aminoglikozidler ve siklosporin) renal toksisite potansiyelini artırabilir, bu nedenle eşzamanlı olarak çok büyük bir dikkatle kullanılmalıdır.

Lökosit transfüzyonları. Bütün çalışmalarda gözlenmemekle birlikte, lökosit transfüzyonları sırasında ya da bundan kısa bir süre sonra amfoterisin B verilen hastalarda akut pulmoner reaksiyonlar gözlenmiştir; bu yüzden, bu infüzyonları mümkün olduğu kadar ayırmak ve pulmoner fonksiyonun izlenmesi önerilir.

Etkileri ya da toksisiteleri hipokalemi ile yükselebilen ajanlar (örn; dijital glikozidler, iskelet-kas gevşeticiler ve antiaritmik ajanlar)

Kortikosteroidler ve kortikotropin (ACTH) amfoterisin B'nin indüklediği hipokalemiyi

güçlendirebilir.

Flusitosin: Eşzamanlı kullanımı flusitosinin toksisitesini muhtemelen sellüler alımını artırarak ve/veya renal atılımını azaltarak yükseltebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik Kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

FUNGIZONE'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına yönelik yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, amfoterisin B'nin gebelik üzerinde ya da fetüsün/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Hayvanlar üzerindeki üreme çalışmalarına dayanılarak insanlardaki tepkiler her zaman öngörülemeyeceğinden ve insanlar üzerinde yapılmış yeterli kontrollü çalışmalar bulunmadığından, FUNGIZONE hamilelik sırasında, sadece çok gerekli olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Amfoterisin B'nin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ancak ilaçların çoğu süte geçebildiğinden emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da FUNGIZONE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve FUNGIZONE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Amfoterisin B'nin üreme yeteneği üzerine etkisi araştırılmamıştır (bkz. bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FUNGIZONE'un araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak, bazı kişilerde bulantı veya kusmaya neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hastalar uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bazı hastalar, amfoterisin B'nin tam intravenöz dozlarını kolayca tolere edebilirler; ancak hastaların çoğunda, özellikle tedavinin başlangıcında bazı intolerans belirtilerine rastlanmaktadır. Tolerans, aspirin, diğer antipiretikler (örn. parasetamol), antihistaminik veya antiemetik ilaçların kullanılmasıyla artırılabilir. Meperidin (25 ilâ 50 mg IV) bazı hastalarda amfoterisin B tedavisini takiben titremelerin süresini ya da yoğunluğunu ve ateşi azaltmak için kullanılmaktadır.

Adrenal kortikosteroidlerin düşük dozlarının amfoterisin B infüzyonu sırasında ya da hemen öncesinde intravenöz uygulanması febril reaksiyonları azaltmada yardımcı olabilir. Bu tür kortikosteroid tedavisinin dozu ve süresi minimumda tutulmalıdır (bkz; bölüm 4.5).

Heparin ilavesi (infüzyon başına 1000 ünite), enjeksiyon yerinin değiştirilmesi, pediyatrik “scalp-veinâ€� iğne kullanımı ve tedavinin gün aşırı uygulanması tromboflebit insidensini azaltabilir. Ekstravazasyon kimyasal iritasyona neden olabilir.

En sık rastlanan yan etkiler şunlardır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Normokromik, normositik anemi.

Sinir sistemi hastalıkları: Baş ağrısı.

Gastrointestinal hastalıklar: Anoreksi; bulantı; kusma; diyare; dispepsi; kramplı epigastrik ağrı.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Genel ağrı, kas ve eklem ağrıları

dahil.

Böbrek ve idrar hastalıkları: Renal fonksiyonda azalma ve azotemi, serum kreatininde artış, hipokalemi, hipostenüri, renal tübüler asidoz ve nefrokalsinoz dahil olmak üzere renal fonksiyon anomalileri. Bunlar genellikle tedavinin kesilmesi ile düzelir. Ancak, özellikle yüksek kümülatif miktarlarda (5 g'ın üstünde) amfoterisin B alan hastalarda bazen zarar kalıcı olabilir. Eşzamanlı diüretik tedavi böbrek hastalığı eğilimine neden olurken, buna karşın vücutta sodyum artışı ya da ek sodyum verilmesi nefrotoksisite oluşumunu azaltabilmektedir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Ateş (bazen tedaviye başlandıktan sonra 15 ilâ 20 dakika içinde ortaya çıkan titremeler ile beraber); keyifsizlik; kilo kaybı, enjeksiyon yerinde flebit ya da tromboflebit ile ya da tek başına ağrı.

Ayrıca aşağıdaki yan etkiler de bildirilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Agranülositoz; koagülasyon bozuklukları; trombositopeni; lökopeni; eozinofili; lökositoz.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anaflaktoid ve diğer alerjik reaksiyonlar.

Sinir sistemi hastalıkları: Konvülsiyonlar; işitme kaybı; kulak çınlaması; geçici denge kaybı; bulanık ya da çift görme; periferal nöropati; ensefalopati (bkz; bölüm 4.4); diğer nörolojik semptomlar.

Kardiyak hastalıklar: Kardiyak arrest; aritmiler, ventriküler fibrilasyon dahil; kardiyak yetmezlik.

Vasküler hastalıklar: Hipertansiyon, hipotansiyon, şok.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, bronkospazm; non- kardiyak pulmoner ödem; hipersensitivite pnömoniti.

Gastrointestinal hastalıklar: Karaciğer fonksiyon testi anomalileri; sarılık; akut karaciğer

yetmezliği; hemorajik gastroenterit; melena.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Özellikle makulopapüler döküntü; pruritus, ciltte eksfoliyasyon, toksik epidermal nekroliz ve pazarlama sonrası gözlemlerde çok ender Stevens-Johnson sendromu raporları alınmıştır.

Böbrek ve idrar hastalıkları: Hipomagnezemi; hiperkalemi; akut böbrek yetmezliği; anüri;

oligüri. Pazarlama sonrası gözlemlerde nefrojenik diyabetes insipidus bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Flushing

Klinik ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila 1/100); seyrek (≥1/10,000 ila 1/1,000); çok seyrek (1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bilinmiyor: Agranülositoz, koagülopati, eozinofili, lökositoz, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktoid/anafilaktik tipte reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipomagnezemi Bilinmiyor: Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konvülsiyonlar, baş ağrısı, ensefalopati, nörolojik semptomlar ve periferal

nöropati

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görmede bulanıklık, diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: İşitme kaybı, kulak çınlaması ve denge kaybı

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Ventriküler fibrilasyon, kardiyak arest ve kardiyak yetmezlik dahil aritmiler

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon Bilinmiyor: Hipertansiyon, şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Bilinmiyor: Alerjik alveolit, bronkospazm, non-kardiyojenik pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma

Bilinmiyor: Dispepsi, hemorajik gastroenterit, karın ağrısı, diyare, melena

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyonu

Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, sarılık, normal olmayan karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Bilinmiyor: Makülopapular döküntü, pruritus, ciltte eksfoliyasyon, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Azotemi, hipostenüri, renal tübüler asidoz, nefrokalsinoz dahil böbrek fonksiyon test anomalilikleri

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, anüri, nefrojenik diabetes insipidus, oligüri ve renal bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Titreme, ateş Yaygın olmayan: Flushing

Bilinmiyor: Ağrı, kırıklık, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (filebit ve trombofilebit ile veya değil)

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipokalemi, kan kreatinininde artış

Bilinmiyor: Hiperkalemi, kiloda azalma

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amfoterisin B doz aşımı, potansiyel fatal kardiyak veya kardiyorespiratuar arrest ile sonuçlanabilir. Aşırı dozdan şüpheleniliyorsa, tedaviyi kesiniz ve hastanın klinik durumunu (örn; kardiyorespiratuar, renal ve karaciğer fonksiyonu, hematolojik durum, serum elektrolitleri) gözleyiniz ve gereken şekilde destekleyici tedavi uygulayınız. Amfoterisin B, hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Tedaviye yeniden başlanmadan önce hastanın durumu stabilize edilmelidir (elektrolit eksikliklerinin düzeltilmesi dahil).

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.