3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk liyofilize toz içeren flakon. Toz: Beyaz, kirli beyaz liyofilize toz.

0,77 mg/ml'lik nihai konsantrasyon sağlamak için gereken doz çözeltisinin toplam hacmini (ml) hesaplayınız:

Toplam doz çözeltisi hacmi (mL) = Anidulafungin dozu (mg) / 0,77 mg/mL

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin ve 1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

FUXESİN tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri alınmalıdır. Tedavi, kültür sonuçları bilinmeden başlatılabilir ve sonuçlar alındığında buna göre düzenlenebilir.

Yetişkin popülasyon (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır.

Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için 100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon (1 ay-18 yaş arası) (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci günde 3 mg/kg'lık (200 mg'ı aşmamalıdır) tek bir yükleme dozu uygulanmalı, ardından da günde 1,5 mg/kg'lık (100 mg'ı aşmamalıdır) idame dozu uygulanmalıdır.

Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır.

Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. FUXESİN'in güvenliliği ve etkililiği yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz kullanım içindir.

FUXESİN enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/mLkonsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce nihai infüzyon çözeltisi için 0,77 mg/ml'ye seyreltilmelidir. Pediyatrik hastalar için, dozun uygulanması için gerekli olan infüzyon çözeltisi hacmi, çocuğun kilosuna göre farklılık gösterecektir. FUXESİN sulandırılarak hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır. İnfüzyon çözeltisi dondurulmamalıdır.

FUXESİN kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3,33 mg/mL'lik bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 mL enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Ardından yapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması gerekir.

Sulandırılmış çözelti, seyreltme işlemi öncesinde 25ºC'ye kadar olan sıcaklıklarda 24 saate

Seyreltme ve infüzyon

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral medikal ürünler kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa, çözeltiyi atınız.

Yetişkin hastalar

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukoz içeren bir İ.V. torbasına (veya şişesine) aseptik bir şekilde aktararak, uygun bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tablo nihai infüzyon çözeltisi için 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltmeyi ve her doz için infüzyon talimatlarını gösterir.

Tablo 1. FUXESİN kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz	Flakon sayısı	Sulandırılarak oluşturulan hacim	İnfüzyon hacmi	Toplam infüzyon hacmi	İnfüzyon hızı	Minimum infüzyon süresi
100 mg	1	30 mL	100 mL	130 mL	1,4 mL/dk veya 84 mL/saat	90 dk
200 mg	2	60 mL	200 mL	260 mL	1,4 mL/dk veya 84 mL/saat	180 dk

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1,4 mL/dk'ya veya 84 mL/saat'e eşdeğer) geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1 mg/dk'yı geçmediği sürece seyrektir.

Pediyatrik hastalar

1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, dozun uygulanması için gereken infüzyon çözeltisi hacmi, hastanın kilosuna göre farklılık gösterecektir. Nihai infüzyon çözeltisi için sulandırılmış

çözelti 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltilmelidir. Programlanabilir bir şırınga veya infüzyon

pompası önerilir. İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1,4 mL/dk'ya veya 84 ml/saat'e eşdeğer) geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hasta dozunu hesaplayınız ve 3,33 mg/mL'lik bir konsantrasyon sağlamak için gerekli flakonu/ları sulandırma talimatlarına göre sulandırınız (Bkz. Bölüm 2).

Doz çözeltisini hazırlamak için gereken seyrelticinin hacmini [%5 dekstroz enjeksiyonu veya %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu] hesaplayınız:

Seyreltici hacmi (mL) = Toplam doz çözeltisi hacmi (mL) – Anidulafungin hacmi (mL)

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FUXESİN, Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda çalışılmamıştır. Nötropenik hastalarda anidulafunginin etkililiği limitli sayıda hastada çalışılmıştır. (Bkz. Bölüm 5.1)

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) FUXESİN ile tedavi önerilmemektedir. Yenidoğanların tedavisinde, merkezi sinir sistemi (MSS) dahil olmak üzere dissemine kandidiyazis kapsamı değerlendirilmelidir; klinik dışı enfeksiyon modelleri yeterli MSS penetrasyonu elde edilmesi için formülasyonun bir yardımcı maddesi olan polisorbat 80'in daha yüksek dozları ile sonuçlanan daha yüksek anidulafungin dozları gerektiğini gösterir (Bkz. Bölüm 5.3). Literatürde bildirildiği gibi, yüksek doz polisorbatlar, yenidoğanlarda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden toksisitelerle ilişkilendirilmiştir.

Bölüm 4.2'de önerilenlerden daha yüksek anidulafungin dozlarının etkililiğini ve güvenliliğini destekleyecek klinik veriler yoktur.

Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eş zamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortaya

çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibi

karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzere değerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin infüzyon hızının 1,1 mg/dk'yı geçmediği durumlarda seyrektir (Bkz. Bölüm 4.8).

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Buna rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 102,5 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bebeklere ve küçük yaştaki çocuklara (2 yaşın altındaki) henüz kalıtımsal fruktoz intolerans tanısı konmamış olabilir. İntravenöz yoldan verilen ilaçlar (fruktoz içeren) yaşamı tehdit edici olabilir. Çok yoğun klinik ihtiyacın olduğu ve alternatiflerin mevcut olmadığı durumlar hariç bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün verilmeden önce, her hasta için kalıtımsal fruktoz intolerans semptomlarıyla ilgili ayrıntılı öykü alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez. FUXESİN, sodyum içeren çözeltilerle seyreltilebilir ve bu durum, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardaki toplam sodyum ile bağlantılı şekilde değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anidulafungin sitokrom p450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir. İn vitro çalışmalar olası in

İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikte uygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafungin için, amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Anneye yararı fetusun potansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında FUXESİN kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafungin atılımını göstermiştir. Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı fayda ve anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığı klinik çalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar (MedDRA terimleri), çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın olmayan: Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı Yaygın: Kusma

Yaygın olmayan: Üst karın bölgesinde ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Kandaki alkalin fosfotazda artış, aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestaz

Yaygın olmayan: Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde ağrı

*Bkz. Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada, kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 68 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arasındaki) anidulafunginin güvenliliği araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışı da dahil olmak üzere belirli hepatobiliyer advers olayların sıklığı, bu pediyatrik hastalarda yetişkinlerde gözlenenden (% 2) daha yüksek bir sıklıkta (% 7- 10) ortaya çıkmıştır. Her ne kadar altta yatan hastalık şiddetindeki farklılıklar veya şansın bu duruma katkıda bulunma ihtimali var olsa da, hepatobiliyer advers reaksiyonların pediyatrik hastalarda yetişkinlere göre daha sık görülmesi göz ardı edilemez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda “Bölüm İstenmeyen etkilerâ€� bölümünde bahsedilen yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg'lık bir yükleme dozunun ardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz- sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 gönüllüden üçünde geçici, asemptomatik transaminaz yükselmeleri (≤3 x normal üst sınır) görülmüştür.

Bir pediyatrik klinik çalışma sırasında, iki doz anidulafungin alan bir gönüllüye beklenen dozun

%143'ü miktarında anidulafungin uygulanmıştır. Hiçbir klinik advers reaksiyon bildirilmemiştir.

FUXESİN diyaliz edilemez.




Gereken anidulafungin ve %5 dekstroz enjeksiyonu veya %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu hacimlerini (mL), uygulama için gereken bir infüzyon şırıngasına veya intravenöz infüzyon torbasına aseptik olarak aktarınız.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, sistemik kullanılan antimikotikler, sistemik kullanılan diğer antimikotikler

ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin, Aspergillus nidulans'ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-β-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel bileşeni olan 1,3-β-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin Candida

türlerine karşı fungisidal etkililik ve Aspergillus fumigatus hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitro etkililik

Anidulafungin C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei ve C. tropicalis'a karşı in vitro aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik ve güvenlilikâ€�.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisini kapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlere çapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinik deneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin, Kandida türlerine karşı olan in vitro aktivitesi hepsinde aynı değildir. Özellikle C. parapsilosis için anidulafunginin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri diğer Kandida türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından standardize bir teknik belirlenmiştir.

Tablo 2. EUCAST kırılma noktaları

Kandida türleri	MİK kırılma noktası (mg/L)
	≤S (Duyarlı)	>R (Dirençli)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Diğer Kandida türleri	Kanıtlar yetersiz
1Türle ilgili olmayan kırılma noktaları ağırlıklı olarak, PK/PD verileri temelinde belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar yalnızca spesifik kırılma noktaları olmayan organizmalar için kullanıma yöneliktir.

İn vivo etkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde Candida türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra Candida türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın C. albicans enfeksiyonu, flukonazole dirençli C. albicans‘lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu ile flukonazole dirençli C. glabrata'lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenlilik ve etkililiği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.) olan sınırlı sayıdaki hastalarda yapılan pivotal Faz 3, randomize, çift-kör, çok-merkezli, çok-uluslu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar günde bir kez İ.V. anidulafungin (200 mg'lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu) veya İ.V. flukonazol (800 mg'lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (≤20 ve >20) ve nötropeninin varlığı ya da yokluğuna göre sınıflandırılmıştır. Tedavi en az 14, en fazla 42 gün süreyle uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin Candida türleri için negatif olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya dahil edilmeden önce normalde steril bir yerden Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar modifiye edilmiş tedavi-amaçlı [MITT] popülasyona dahil edilmiştir. İntravenöz tedavinin sonunda MITT popülasyonlarında genel yanıtı ölçen birincil etkililik analizinde, anidulafungin önceden belirlenmiş iki aşamalı bir istatistiksel karşılaştırmada flukonazol ile kıyaslanmıştır (superiorite ile devam eden non- inferiorite). Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmektedir. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve

albicans (%63,8 anidulafungin, %59,3 flukonazol), onu takiben C. glabrata (%15,7, %25,4),

C. parapsilosis (%10,2, %13,6) ve C. tropicalis (%11,8, %9,3) (son üç türün izolatları sırasıyla 20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da 20'den azdır ve çok azı nötropeniktir.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 3'de verilmiştir.

Tablo 3. MITT popülasyonunda genel başarı: Primer ve sekonder sonlanım noktaları

	Anidulafungin	Flukonazol	Grup farkı (95% GA)
İ.V. Tedavi sonu (1° sonlanım noktası)	96/127 (%75,6)	71/118 (%60,2)	15,42 (3,9, 27)
Sadece kandidemi	88/116 (%75,9)	63/103 (% 61,2)	14,7 (2,5, 26,9)
Diğer steril alanlar	8/11 (% 72,7)	8/15 (% 53,3)	-
Peritonal sıvı /IA apseler	6/8	5/8
Diğer	2/3	3/7
C. albicans	60/74 (% 81,1)	38/61 (% 62,3)	-
Albicans olmayan türler	32/45 (% 71,1)	27/45 (% 60)	-
Apache II skoru ≤ 20	82/101 (%81,2)	60/98 (% 61,2)	-
Apache II skoru > 20	14/26 (% 53,8)	11/20 (% 55)	-
Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm > 500)	94/124 (%75,8)	69/114 (%60,5)	-
Nötropenik (ANC, hücre/mm ≤ 500)	2/3	2/4	-
Diğer sonlanım noktalarında
Tüm tedavilerin sonunda	94/127 (%74)	67/118 (%56,8)	17.24 (2,9, 31,6)e
2 haftalık takip	82/127 (%64,6)	58/118 (%49,2)	15.41 (0,4, 30,4)e
6 haftalık takip	71/127 (%55,9)	52/118 (%44,1)	11.84 (-3,4, 27)e

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 4. Mortalite

	Anidulafungin	Flukonazol
Tüm çalışma mortalitesi	29/127 (% 22,8)	37/118 (% 31,4)
Çalışma tedavisi sırasında mortalite	10/127 (% 7,9)	17/118 (%14,4)
Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite	2/127 (% 1,6)	5/118 (% 4,2)

Nötropenik hastalarda ek veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı ≤ 500 hücre/mm ve beyaz kan hücresi (BKH) ≤ 500 hücre/mm olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz yoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir çalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin bir analizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (%34,8; 16/46), C. krusei (%19,6; 9/46), C. parapsilosis (%17,4; 8/46), C. albicans (%15,2; 7/46) ve C. glabrata (%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46 olmuştur (%52,2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite 21/46 (%45,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı

≤500 hücre/mm olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör,

intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya kaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg) verilmiştir (2:1 randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta anidulafungin; 3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur. Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) ve C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı global yanıt oranı (primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11(%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark

-27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) ve kaspofungin için 2/3 (%66,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar benzer şekilde tasarlanmış 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı ≤500 hücre/mm veya BKH ≤ 500 hücre/mm olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkin nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür (%85,7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler C. tropicalis (12 hasta), C. albicans (7 hasta), C. glabrata (7 hasta), C. krusei (7 hasta) ve C. parapsilosis (6 hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 18/35 (%51,4) olurken tüm tedavilerin sonunda 16/35 (%45,7) olmuştur. 28. gün itibariyle tüm nedenlere bağlı mortalite 10/35 (%28,6) olarak saptanmıştır. Hem intravenöz tedavi sonunda hem de tüm

tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı, başlangıçta araştırmacılar tarafından nötropenili

Derin doku enfeksiyonu olan hastalarda ek veriler

Anidulafunginin (200 mg İ.V. yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg İ.V. dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardaki etkililiği, (1'i karşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan elde edilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedavi edilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli anidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir. Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II skoru 14,9'dur (aralık: 2 – 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite (%54,3; 129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7; 129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) ve böbrek (%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın patojenler temelde, C. albicans (%64,3; 129'da 83), C. glabrata (%31; 129'da 40), C. tropicalis (%11,6; 129'da 15) ve C. krusei (%5,4; 129'da 7)'dir. İntravenöz tedavinin bitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitine kadarki tüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. Derin doku kandidiyazis hastalarında başarılı global yanıtve tüm nedenlere bağlı mortalite oranı – Toplu analiz

EOIVTb'de global başarı yanıtı	MITT Popülasyonu
Genel	102/129 (%79,1)
Peritoneal kavite	51/70 (%72,9)
Hepatobiliyer kanal	7/9 (%77,8)
Plevral kavite	6/7 (%85,7)
Böbrek	3/4 (%75)
EOT'de global başarı yanıtı	94/129 (%72,9)
Tüm nedenlere bağlı mortalite	40/129 (%31)

Pediyatrik popülasyon

bağlı olarak oral yolla alınan flukonazole (6-12 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün) geçmiştir. Hastalar EOT'den sonra 2. ve 6. haftalarda izlenmiştir.

Anidulafungin alan 68 hastanın 64'ünde mikrobiyolojik olarak doğrulanmış Candida enfeksiyonu vardı ve bu hastalar modifiye edilmiş tedavi-amaçlı (MITT) popülasyonda etkililik için değerlendirildi. Genel olarak 61 hastada (%92,2) Candida yalnızca kandan izole edilmiştir. İzole edilen en yaygın patojenler Candida albicans (25 [%39,1] hasta), Candida parapsilosis (17 [%26,6] hasta) ve Candida tropicalis (9 [%14,1] hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt, hem başarılı klinik yanıt (tedavi veya düzelme) hem de başarılı mikrobiyolojik yanıt (eradikasyon veya farz edilen eradikasyon) elde edilmesi olarak tanımlanmıştır. MITT popülasyonunda başarılı global yanıta dair genel oranlar Tablo 6'da verilmektedir.

Tablo 6. Yaş grubuna göre başarılı global yanıt özeti, MITT popülasyonu

		Başarılı Genel Yanıt, n (%)
Zaman noktası	Global yanıt	1 ay-2 yaş arası (N=16) n (n/N,%)	2-5 yaş arası (N=18) n (n/N,%)	5-18 yaş arası (N=30) n (n/N,%)	Genel (N=64) n (n/N,%)
EOIVT	Başarılı	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	%95 GA	(41,3, 89)	(52,4, 93,6)	(47,2, 82,7)	(57,6, 81,1)
EOT	Başarılı	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70)	46 (71,9)
	%95 GA	(41,3, 89)	(52,4, 93,6)	(50,6, 85,3)	(59,2, 82,4)
2 hafta TKP	Başarılı	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	%95 GA	(41,3, 89)	(46,5, 90,3)	(54,1, 87,7)	(59,2, 82,4)
6 hafta TKP	Başarılı	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	%95 GA	(41,3, 89)	(41, 86,7)	(47,2, 82,7)	(54,3, 78,4)

%95 GA = Clopper-Pearson metodu kullanılarak binominal oranlar için tam %95 güven aralığı; EOIVT = İntravenöz tedavi sonu; EOT = Tüm tedavilerin sonu; TKP = Takip; MITT = Modifiye edilmiş tedavi-amaçlı; N = Popülasyondaki gönüllü sayısı; n = Yanıt veren gönüllü sayısı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada gönüllüler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

İ.V. uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilimâ€� bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı hacmine benzer bir şekilde 30-50 litrelik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin bir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir. Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafunginin fizyolojik koşullar altında in vitro bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir. İn vivo ortamda açık-halkalı ürün daha sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klirensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı- ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı gönüllülere işaretlenmiş (C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun

%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarla atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları

doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı gönüllülerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lık bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (C) ve çukur konsantrasyonları (C) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/L'ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110 mgâ‹…saat/L'dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük oranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar ≥65 yaş, medyan CL = 1,07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar <65 yaş, medyan CL = 1,22 l/s) arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eş zamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafungin konsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artış göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik bir çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerde gözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

En az 5 günlük dozdan sonra anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cve EAAdozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarının ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur. Her iki tedavi rejimi de bu hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir.

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg/kg idame dozunun ardından kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 66 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arası) anidulafunginin farmakokinetikleri araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli yetişkin ve pediyatrik hastalardan elde edilen birleşik verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş gruplarında (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası) genel pediyatrik hastalardaki kararlı halde, ortalama maruziyet parametreleri (EAAve C), 200 mg yükleme dozu ve 100 mg/gün idame dozu alan gönüllülerdeki parametrelerle benzer olmuştur. Yaş grupları

arasında, vücut ağırlığına göre düzeltilmiş CL (L/sa/kg) ve kararlı haldeki dağılım hacmi (L/kg)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila

6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğer toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzun dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir.

Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2 katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır. Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda oluşmuştur. Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2).Bunun yanında enfekte olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyin plazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve merkezi sinir sistemi (MSS) Candida enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal yükü azalttığını göstermiştir. Yaygın kandidiyazisli ve hematojen Candida meningoensefalitin tavşan modelleri üzerindeki farmakokinetik-farmakodinamik çalışmalarının sonuçları, MSS dışı dokulara kıyasla MSS dokularındaki enfeksiyonların optimum şekilde tedavi edilmesi için daha yüksek dozlarda anidulafungin gerektiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile şiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Genç sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yetişkin hayvanlara kıyasla anidulafungin hepatotoksisitesine daha yüksek duyarlılık göstermemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz Mannitol (E421)

Polisorbat 80 (E433) Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, “Bölüm 4.2 Uygulama Şekliâ€�nde belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Toz, 25C'ye kadar olan sıcaklıklara 96 saate kadar maruz kalabilir ve sonrasında buzdolabına geri konulabilir.

Sulandırılmış çözelti

Sulandırılmış çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25ºC'de 24 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, sulandırılmış çözelti 25ºC'de saklandığında 24 saate kadar kullanılabilir.

İnfüzyon çözeltisi Dondurmayınız.

İnfüzyon çözeltisinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25ºC'de 48 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, infüzyon çözeltisi hazırlandıktan sonra 25ºC'de saklandığında 48 saate kadar kullanılabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2C-8C'de buzdolabında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm

6.3.'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 mg liyofilize toz içeren, 30 mL kapasiteli tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ANTIFUNGIN	8699606276142
DULAFUX	8699525798558	2,614.82TL
DULAGIN	8680222790037	2,413.93TL
ERAXIS	8699532277978
FIGOLYZ	8699541794909	4,555.95TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.