4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL):

GAZYVA, Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) endikasyonunun;

70 yaş ve üzerinde olup CIRS > 6 olan ve/veya kreatinin klerensi 30-69 ml/dk olan hastalarda klorambusil ile kombine olarak ilk seri tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GAZYVA, uzman bir hekimin yakın gözetimi altında ve tüm resüsitasyon araçlarının hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Tümör Lizis Sendromu (TLS) için profilaksi ve premedikasyon

Tümör yükü yüksek ve/veya dolaşımda lenfosit sayısı yüksek (>25 x 10/L) olan ve/veya renal yetmezliği (KrKl <70 mL/dk) bulunan hastalar, TLS riski altında kabul edilir ve profilaksi almalıdır. Profilaksi, standart uygulama doğrultusunda GAZYVA infüzyonuna başlamadan (bkz. Bölüm 4.4) 12-24 saat önce, yeterli hidrasyon ve ürikostatikler (örn. allopurinol) ya da ürat oksidaz (örn. rasburikaz) gibi alternatif uygun bir tedaviyi içermelidir. Hastalar, gerekli görüldüğünde bir sonraki her infüzyondan önce yeniden profilaksi almaya devam etmelidirler.

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar (IRR'ler) için profilaksi ve premedikasyon

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonları azaltmaya yönelik premedikasyon, Tablo 1'de açıklanmıştır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4). Kortikosteroid premedikasyonu, KLL hastaları için birinci döngü sırasında zorunludur, FL hastaları için de tavsiye edilir (bkz. Tablo 1). Sonraki infüzyonlar için premedikasyon ve diğer premedikasyon, aşağıda açıklandığı şekilde verilmelidir.

İntravenöz GAZYVA infüzyonları sırasında bir IRR belirtisi olan hipotansiyon meydana gelebilir. Bu nedenle, her GAZYVA infüzyonundan 12 saat önce, infüzyon süresince ve uygulamayı takiben bir saat süreyle antihipertansif tedavilere ara verilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 1. KLL ve FL hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların riskini azaltmak için GAZYVA infüzyonundan önce uygulanması gereken premedikasyon (bkz. Bölüm 4.4)

Tedavi Döngüsü Günü	Premedikasyon gereken hastalar	Premedikasyon	Uygulama
Döngü 1: KLL ve FL için 1. Gün	Tüm hastalar	İntravenöz kortikosteroid (KLL için zorunludur, FL için tavsiye edilmektedir)	GAZYVA infüzyonundan en az 1 saat önce tamamlanmalı
		Oral analjezik/antipiretik	GAZYVA infüzyonundan en az 30 dakika önce
		Antihistaminik
Döngü 1:	Tüm hastalar	İntravenöz kortikosteroid (zorunludur)	GAZYVA infüzyonundan en az 1 saat önce tamamlanmalı
		Oral analjezik/antipiretik

Yalnızca KLL hastaları için 2. Gün		Antihistaminik	GAZYVA infüzyonundan en az 30 dakika önce
KLL ve FL için takip eden tüm infüzyonlar	Önceki infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonu olmayan hastalar	Oral analjezik/antipiretik	GAZYVA infüzyonundan en az 30 dakika önce
	Önceki infüzyonla infüzyon reaksiyonu (Evre 1 veya 2) olan hastalar	Oral analjezik/antipiretik Antihistaminik
	Önceki infüzyonda Evre 3 infüzyon reaksiyonu olan hastalar VEYA Bir sonraki tedaviden önce lenfosit sayısı >25 x10 /L olan hastalar	İntravenöz kortikosteroid	GAZYVA infüzyonundan en az 1 saat önce tamamlanmalı
		Oral analjezik/antipiretik Antihistaminik	GAZYVA infüzyonundan en az 30 dakika önce

Doz

Kronik lenfositik lösemi (KLL, klorambusil ile kombinasyon şeklinde)

KLL hastaları için klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu Tablo 2'de gösterilmektedir.

Döngü 1

Klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu, 28 günlük ilk tedavi döngüsünün 1. ile 2. günlerinde (veya 1. günün devamında), 8. gününde ve 15. gününde

uygulanan 1000 mg'dır.

1 ve 2. günlerdeki infüzyonlar için iki infüzyon torbası (1. gün için 100 mg ve 2. gün için 900 mg) hazırlanacaktır. İlk torba infüzyon hızında değişiklik veya hiçbir kesinti olmaksızın tamamlandığı takdirde, infüzyon süresince uygun zaman, koşullar ve tıbbi gözetim sağlandığı sürece ikinci torba aynı gün uygulanabilir (dozun geciktirilmesine ve tekrar premedikasyona gerek yoktur). İlk 100 mg sırasında infüzyon hızında herhangi bir değişiklik veya kesinti meydana gelmesi halinde ikinci torba ertesi gün verilmelidir.

Döngü 2 - 6

Klorambusil ile kombinasyon şeklinde önerilen GAZYVA dozu, her bir döngünün 1. gününde uygulanan 1000 mg'dır.

Tablo 2. KLL hastalarında her biri 28 gün süren 6 tedavi döngüsü boyunca uygulanması gereken GAZYVA dozu

Siklus	Tedavi günü	GAZYVA Dozu
Döngü 1	1. Gün	100 mg
	2. Gün (veya 1. günün devamında)	900 mg
	8. Gün	1000 mg
	15. Gün	1000 mg
Döngü 2-6	1. Gün	1000 mg

Uygulama sıklığı ve süresi

Her biri 28 gün süren altı tedavi döngüsü.

Geciktirilen veya atlanan dozlar

GAZYVA'nın planlanmış bir dozu atlanırsa, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış olan bir sonraki doza kadar beklemeyiniz. GAZYVA için planlanmış tedavi aralığı dozlar arasında korunmalıdır.

Foliküler lenfoma (FL)

GAZYVA'nın FL hastaları için önerilen kemoterapi ile kombinasyon şeklinde önerilen dozu Tablo 3'te gösterilmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastaları İndüksiyon (kemoterapi ile kombinasyon şeklinde)

GAZYVA kemoterapi ile aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır:

Bendamustin ile kombinasyon şeklinde 28 günlük 6 döngü ya da,

Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon (CHOP) ile kombinasyon halinde 21 günlük 6 döngü, ardından yalnızca GAZYVA ile 2 ilave döngü ya da,

Siklofosfamid, vinkristin ve prednizon / prednizolon / metilprednizolon (CVP) ile

kombinasyon halinde 21 günlük 8 döngü.

İdame

Kemoterapi (CHOP veya CVP veya bendamustin) ile kombinasyon halinde GAZYVA indüksiyon tedavisinde tam ya da kısmi başarı sağlayan hastalar, idame tedavisi olarak 1000 mg GAZYVA'yı 2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse) tek ajan (monoterapi) şeklinde almaya devam etmelidirler.

Rituximab ile birlikte kemoterapi uygulanmış foliküler lenfoma olgularında yanıtsızlık veya 6 ay içerisinde nüks gelişmesi durumunda

İndüksiyon (bendamustin ile kombinasyon şeklinde)

GAZYVA, bendamustin ile kombinasyon şeklinde 28 günlük 6 döngü şeklinde uygulanmalıdır.

İdame

Bendamustin ile kombinasyon şeklindeki GAZYVA ile indüksiyon tedavisine (örn. ilk 6 tedavi döngüsü) tam veya kısmi yanıt veren veya hastalıkları stabil olan hastalar, tek ajan olarak GAZYVA'yı 1000 mg'lık dozda iki yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse) idame tedavisi olarak almaya devam etmelidir.

Tablo 3. Foliküler Lenfoma: İndüksiyon tedavisi sırasında uygulanacak GAZYVA dozu

Siklus	Tedavi Günü	GAZYVA Dozu
Döngü1	1. Gün	1000 mg
	8. Gün	1000 mg
	15. Gün	1000 mg
Döngü2 – 6 yada 2-8	1. Gün	1000 mg
İdame	2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse)	1000 mg

Tedavinin süresi

Yaklaşık 6 ay süren indüksiyon tedavisi (bendamustin ile kombine edildiğinde her biri 28 gün süren 6 GAZYVA tedavi döngüsü ya da CHOP veya CVP ile kombine edildiğinde her biri 21 gün süren 8 GAZYVA tedavi döngüsü) ve iki yıl süreyle her iki ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse) uygulanacak idame tedavisini içermektedir.

Geciktirilen veya atlanan dozlar

Planlanan GAZYVA dozu atlandığı takdirde mümkün olan en kısa sürede verilmelidir; doz atlanmamalıdır ya da planlanan bir sonraki doza kadar beklenmemelidir. Eğer Döngü1, 8. gün ya da Döngü1, 15. günden önce toksisite meydana gelirse, bu dozlar toksisite sorunu çözüldükten sonra verilmelidir. Bu tür örneklerde, sonraki ziyaretlerin tümü ve Döngü2'nin başlangıcı, Döngü1'deki gecikmeye uyumlu olmak için değiştirilecektir.

İdame sırasında, takip eden dozlara ait orijinal dozlama planı sürdürülmelidir.

Tedavi sırasındaki doz değişiklikleri (tüm endikasyonlar)

GAZYVA dozunun azaltılması önerilmemektedir.

Semptomatik advers olayların (infüzyon reaksiyonları dahil) yönetimi için aşağıdaki paragrafa bakınız (İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonların Yönetimi veya Bölüm 4.4).

Uygulama şekli

GAZYVA intravenöz kullanım içindir. Seyreltildikten sonra özel bir yolla intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). GAZYVA infüzyonları, IV puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Uygulamadan önce GAZYVA'nın seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6. İnfüzyon hızına ilişkin talimatlar Tablo 4-6'da gösterilmektedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Tablo 4. Kronik Lenfositik Lösemi: İnfüzyon reaksiyonları/aşırı duyarlılık olmadığı durumda standart infüzyon hızı ve önceki infüzyonla meydana gelmiş bir IRR olması durumunda tavsiyeler

Siklus	Tedavi Günü	İnfüzyon hızı Hastanın tolere ettiği durumda, infüzyon hızı arttırılabilir. İnfüzyon sırasında meydana gelen IRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimiâ€� kısmına bakınız.
	1. Gün (100 mg)	4 saat boyunca 25 mg/saat hızında uygulayınız. İnfüzyon hızını arttırmayınız.
Döngü1	2. Gün (veya 1. günün devamı) (900 mg)	Önceki infüzyon sırasında IRR meydana gelmemişse 50 mg/saat hızında uygulayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarıyla yükseltilebilir. Eğer bir hasta bir önceki infüzyonda bir IRR deneyimlemişse, 25 mg / saat hızda uygulamaya başlayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarıyla yükseltilebilir.
	8. Gün (1000 mg)	Son infüzyon hızının 100 mg/saat veya üzerinde olduğu önceki infüzyon sırasında IRR meydana gelmemişse, infüzyonlar 100 mg/saat hızında başlatılabilir ve maksimum 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 100 mg/saat artışlarıyla yükseltilebilir.
	15. Gün (1000 mg)
Döngü2-6	1. Gün (1000 mg)
		Eğer bir hasta 50 mg/saat hızındaki önceki infüzyonunda bir IRR deneyimlemişse, infüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarıyla yükseltilebilir.

Foliküler Lenfoma (FL)

GAZYVA 1. Döngüde standart infüzyon hızında uygulanmalıdır (bkz. Tablo 5). 1. Döngü sırasında Derece ≥3 infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler) yaşamayan hastalarda, GAZYVA 2. Döngüden itibaren kısa (yaklaşık 90 dakika) süreli infüzyon (SDI) olarak uygulanabilir (bkz. Tablo 6).

Tablo 5. Foliküler Lenfoma: Standart infüzyon hızı ve önceki infüzyonla meydana gelmiş bir IRR olması durumunda tavsiyeler

Siklus	Tedavi Günü	İnfüzyon hızı Hastanın tolere ettiği durumda, infüzyon hızı arttırılabilir. İnfüzyon sırasında meydana gelen IRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimiâ€� kısmına bakınız.
Döngü1	1. Gün (1000 mg)	Saatte 50 mg olarak uygulayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarla kademeli olarak yükseltilebilir.
	8. Gün (1000 mg)	Son infüzyon hızının 100 mg/saat veya üzerinde olduğu önceki infüzyon sırasında infüzyonla ilişkili reaksiyon meydana gelmemişse veya daha önceki infüzyonda Evre 1 IRR görülmüşse, infüzyonlar 100 mg/saat hızında başlatılabilir ve maksimum 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 100 mg/saat artışlarla yükseltilebilir. Eğer hasta önceki infüzyonda Evre 2 veya daha yüksek bir IRR deneyimlemişse, 50 mg/saat hızında uygulayınız. İnfüzyon hızı, maksimum hız 400 mg/saat olacak şekilde 30 dakikada bir 50 mg/saat artışlarla kademeli olarak yükseltilebilir.
	15. Gün (1000 mg)
Döngü2–6 ya da 2-8	1. Gün (1000 mg)
İdame	2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse)

Tablo 6. Foliküler lenfoma: Kısa süreli infüzyon hızı ve önceki infüzyonda IRR oluşması durumunda öneriler

Siklus	Tedavi Günü	İnfüzyon hızı İnfüzyon sırasında meydana gelen IRR'lerin yönetimi için “IRR'lerin Yönetimiâ€� kısmına bakınız.
Döngü2–6 ya da 2-8	1. Gün (1000 mg)	Döngü 1 sırasında Derece ≥3 IRR oluşmadıysa: 30 dakika boyunca 100 mg/saat, ardından yaklaşık 60 dakika boyunca 900 mg/saat. Devam eden semptomlarla Derece 1-2 IRR veya önceki SDI infüzyonu sırasında Derece 3 IRR meydana geldiyse, bir sonraki obinutuzumab infüzyonunu standart hızda uygulayın (bkz. Tablo 5).
İdame	2 yıl süreyle her 2 ayda bir veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi daha önce gerçekleşirse)

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonların Yönetimi (tüm endikasyonlar)

İnfüzyon reaksiyonlarının yönetimi; aşağıda belirtildiği gibi GAZYVA tedavisinin geçici olarak kesilmesini, infüzyon hızının azaltılmasını veya tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Evre 4 (yaşamsal tehlike): İnfüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

Evre 3 (şiddetli): İnfüzyon geçici olarak durdurulmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir. Semptomlar kaybolduktan sonra, önceki hızın (infüzyonla ilişkili reaksiyon oluştuğu sırada kullanılan hızın) en fazla yarısı hızında infüzyon yeniden başlatılabilir ve hastada IRR semptomları oluşmuyorsa, tedavi dozu için uygun artışlarda ve aralıklardaki infüzyon hızı artışına devam edilebilir (bkz. Tablo 4 ve 5). Dozu 2 günde uygulanan KLL hastaları için, 1. günde (Döngü1) infüzyon hızı, 1 saat sonra yeniden 25 mg/sa olarak yükseltilebilir, ancak daha fazla artırılamaz. Hastada ikinci defa Evre 3 IRR meydana geldiği takdirde infüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

Evre 1-2 (hafif ile orta): İnfüzyon hızı azaltılmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir. Semptomlar kaybolduktan sonra, infüzyona devam edilebilir ve hastada IRR semptomları oluşmuyorsa, infüzyon hızının artışı tedavi dozu için uygun artışlarla ve aralıklarla sürdürülebilir (bkz. Tablo 4 ve 5). Dozu 2 güne bölünerek uygulanan KLL hastaları için,

1. gün (Döngü1) infüzyon hızı, 1 saat sonra yeniden 25 mg/sa olarak yükseltilebilir, ancak daha fazla artırılamaz.

SDI sırasında meydana gelen İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonların Yönetimi

Derece 4 (hayatı tehdit eden): İnfüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

Derece 3 (şiddetli): İnfüzyon geçici olarak durdurulmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir. Semptomlar düzeldikten sonra, infüzyon önceki hızın yarısından (IRR'nin meydana geldiği sırada kullanılan hız) ve 400 mg/saat'ten fazla olmayacak şekilde yeniden başlatılabilir.

İnfüzyona devam edildikten sonra hasta ikinci bir Derece 3 IRR yaşarsa, infüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Hasta infüzyonu başka Derece 3 IRR olmadan tamamlayabiliyorsa, bir sonraki infüzyon standart hızdan daha yüksek olmayan bir hızda verilmelidir.

Derece 1-2 (hafif ila orta): İnfüzyon hızı azaltılmalı ve semptomlar tedavi edilmelidir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyona devam edilebilir ve hasta herhangi bir IRR semptomu yaşamazsa, infüzyon hızı artışı tedavi dozuna uygun artışlarla ve aralıklarla devam edebilir (bkz. Tablo 5-6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi [KrKl] >30-89 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda GAZYVA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda GAZYVA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Spesifik doz önerileri yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GAZYVA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin very eksikliği nedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GAZYVA'nın kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Daha önce tedavi uygulanmış foliküler lenfomalı hastalarda bir alt grup analizine dayanarak, FLIPI düşük riskli (0-1) hastalardaki etkililik verileri şu anda yetersizdir (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalar için bir tedavi belirlerken, GAZYVA ile birlikte kemoterapi uygulamasının genel güvenlilik profili ve hastaya özgü durumu dikkatle değerlendirilmelidir.



UYARILAR

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR)

GAZYVA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), ağırlıklı olarak ilk 1000 mg'nin infüzyonu sırasında meydana gelen IRR'ler olmuştur. Hastaların büyük bölümünde IRR'ler, hafif ile orta şiddette olmuş ve ilk infüzyonun yavaşlatılmasıyla veya geçici olarak durdurulmasıyla kontrol altına alınabilmiştir ancak semptomatik tedavi gerektiren şiddetli ve yaşamsal tehlike teşkil eden IRR'ler de bildirilmiştir.

Evre 4 infüzyon reaksiyonu için infüzyon durdurulmalı ve süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Evre 3 infüzyon ilişkili reaksiyonlar için infüzyon geçici olarak kesilmeli ve semptomların tedavisi için uygun ilaç uygulanmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda, hastalara başka GAZYVA infüzyonu verilmemelidir:

Akut hayatı tehdit eden solunum semptomları,

Evre 4 (hayatı tehdit eden) infüzyon reaksiyonları veya

Evre 3 (uzun süreli/tekrarlayan) infüzyon reaksiyonlarının ikinci kez oluşması (ilk infüzyonun sürdürülmesinin ardından veya takip eden infüzyon sırasında).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

GAZYVA ile TLS bildirilmiştir. Risk altında olduğu düşünülen tüm hastalar, tedavinin ilk günlerinde, özellikle böbrek fonksiyonları, potasyum ve ürik asit düzeyleri açısından dikkatle izlenmelidir. Standart uygulamaya yönelik tüm ek kılavuzlar takip edilmelidir. TLS'nin tedavisi için elektrolit anormallikleri düzeltilmeli, böbrek fonksiyonu ve sıvı dengesi izlenmeli ve gerektiğinde diyaliz dahil, destekleyici bakım uygulanmalıdır.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 & Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

GAZYVA da dahil olmak üzere Anti-CD20 antikorlarıyla tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanan HBV reaktivasyonu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). GAZYVA ile tedaviye başlanmadan önce tüm hastalarda Hepatit B virüs taraması yapılmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar GAZYVA ile tedavi edilmemelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR)

GAZYVA alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), ağırlıklı olarak ilk 1000 mg'nin infüzyonu sırasında meydana gelen IRR'ler olmuştur. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar, aynı zamanda GAZYVA ile tedavi edilen hastalarda da bildirilen sitokin salıverilmesi sendromuyla da ilişkili olabilir. IRR'lerin önlenmesi için Bölüm 4.2'de açıklanan önlemlerin (yeterli kortikosteroid, oral analjezik/anti-histaminik, ilk infüzyon sabahında antihipertansif ilacın atlanması ve 2 gün süreyle verilen 1. Döngü1. gün dozu) birlikte uygulandığı KLL hastalarında tüm Evre'lerdeki IRR'lerde azalma gözlenmiştir. Evre 3-4 IRR oranları (görece az sayıda hastayı temel alan), hafifletici önlemler alınmadan önce ve alındıktan sonra benzerdir. IRR'lerin azaltılmasına yönelik hafifletici önlemler izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). İnfüzyona bağlı semptomların insidansı ve şiddeti, ilk 1000 mg'nin infüzyonunu takiben önemli ölçüde azalmış ve hastaların birçoğunda, takip eden GAZYVA infüzyonları sırasında IRR meydana gelmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastaların büyük bölümünde IRR'ler, endikasyondan bağımsız olarak hafif ile orta şiddette olmuş ve ilk infüzyonun yavaşlatılmasıyla veya geçici olarak durdurulmasıyla kontrol altına alınabilmiştir ancak semptomatik tedavi gerektiren şiddetli ve yaşamsal tehlike teşkil eden IRR'ler de bildirilmiştir. IRR'ler immünoglobülin E (IgE) aracılı alerjik reaksiyonlardan (örn. anafilaksi) klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Tümör yükü yüksek ve/veya KLL'de dolaşımdaki lenfosit sayısı yüksek (>25 x 10/L) olan hastalar şiddetli IRR'ler açısından yüksek risk altında olabilir. Renal yetmezliği bulunan hastalar (KrKl <50 mL/dk) ve hem Kümülatif Hastalık Derecelendirme Ölçeği (CIRS) >6 hem de KrKl <70 mL/dk olan hastalar, şiddetli IRR'ler de dahil olmak üzere daha yüksek IRR riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). IRR'lerin yönetimi için “Pozoloji ve uygulama şekliâ€� kısmına bakınız.

Aşağıdaki durumlarda, hastalara başka GAZYVA infüzyonu verilmemelidir:

Akut hayatı tehdit eden solunum semptomları,

Evre 4 (hayatı tehdit eden) infüzyon reaksiyonları veya

Evre 3 (uzun süreli/tekrarlayan) infüzyon reaksiyonlarının ikinci kez oluşması (ilk infüzyonun sürdürülmesinin ardından veya takip eden infüzyon sırasında).

Önceden kardiyak veya pulmoner hastalıkları bulunan hastalar, infüzyon boyunca ve infüzyon sonrası dönemde dikkatle izlenmelidir. GAZYVA intravenöz infüzyonları sırasında hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle, her GAZYVA infüzyonundan önce 12 saat boyunca ve infüzyon sırasında ve uygulamanın ardından ilk saat boyunca antihipertansif tedavilerin durdurulması düşünülmelidir. Hipertansif kriz açısından akut risk altındaki hastalar,

antihipertansif ilaçlarının durdurulmasına ilişkin yararlar ve riskler açısından değerlendirilmelidir.

Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda ani (örn. anafilaksi) ve gecikmeli (örn. serum bulantısı) aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Aşırı duyarlılığın IRR'lerden ayırt edilmesi güç olabilir. Aşırı duyarlılık belirtileri önceki maruziyetten sonra ve çok nadiren ilk infüzyonla ortaya çıkabilir. İnfüzyon sırasında veya sonrasında aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, infüzyon durdurulmalı ve tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Obinutuzumaba karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalara tedavi uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Tümör lizis sendromu (TLS)

GAZYVA ile TLS bildirilmiştir. TLS açısından risk altında olduğu düşünülen hastalara (örn. tümör yükü yüksek olan ve/veya dolaşımdaki lenfosit sayısı yüksek olan [>25 x 10/L] ve/veya böbrek yetmezliği [KrKl <70 mL/dk] olan hastalara), profilaksi uygulanmalıdır. Profilakside, standart uygulama doğrultusunda GAZYVA infüzyonundan 12-24 saat önce başlatılmak üzere yeterli hidrasyon sağlanarak ve ürikostatiklerin (örn. allopurinol) veya ürat oksidat (örn. rasburikaz) gibi uygun bir alternatif tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Risk altında olduğu düşünülen tüm hastalar, tedavinin ilk günlerinde, özellikle böbrek fonksiyonları, potasyum ve ürik asit düzeyleri açısından dikkatle izlenmelidir. Standart uygulamaya yönelik tüm ek kılavuzlar takip edilmelidir. TLS'nin tedavisi için elektrolit anormallikleri düzeltilmeli, böbrek fonksiyonu ve sıvı dengesi izlenmeli ve gerektiğinde diyaliz dahil, destekleyici bakım uygulanmalıdır.

Nötropeni

GAZYVA tedavisi sırasında febril nötropeni dahil şiddetli ve yaşamı tehdit eden nötropeni bildirilmiştir. Nötropeni oluşan hastalar, bu durum ortadan kalkana kadar düzenli laboratuvar testleriyle yakından izlenmelidir. Tedavi gerektiğinde, yerel kılavuzlara uygun şekilde uygulanmalı ve granülosit koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanması düşünülmelidir. Eş zamanlı enfeksiyon belirtileri, uygun şekilde tedavi edilmelidir. Şiddetli veya yaşamı tehdit eden nötropeni vakalarında dozun geciktirilmesi düşünülmelidir. Şiddetli ve 1 haftadan uzun süren nötropenisi olan hastalara Evre 1 veya 2 düzelme sağlanıncaya kadar tedavi süresince antimikrobiyal profilaksi verilmesi şiddetle önerilir. Antiviral ve antifungal profilaksi de düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Geç başlangıçlı nötropeni (tedavinin sonlanmasından 28 gün sonra oluşan) veya uzun süreli nötropeni de (tedavinin tamamlandıktan/sonlandırıldıktan sonra 28 günden fazla süren) bildirilmiştir. Renal yetmezliği (KrKl < 50 mL/dk) olan hastalar, daha yüksek nötropeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8).

Trombositopeni

GAZYVA tedavisi sırasında akut trombositopeni (infüzyondan sonra 24 saat içinde oluşan) dahil, şiddetli ve yaşamı tehdit eden trombositopeni gözlenmiştir. Renal yetmezliği (KrKl < 50 mL/dk) olan hastalar daha yüksek trombositopeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). GAZYVA ile tedavi edilen hastalarda Döngü1'de ölümle sonuçlanan hemoraji vakaları da bildirilmiştir. Trombositopeni ve hemoraji vakaları arasında kesin bir ilişki kurulmamıştır.

Hastalar, özellikle de birinci döngü sırasında trombositopeni için yakından izlenmeli, durum ortadan kalkıncaya kadar laboratuvar testleri yapılmalı ve şiddetli, yaşamı tehdit eden

trombositopeni durumunda dozun geciktirilmesi düşünülmelidir. Kurumsal uygulamaya göre kan ürünlerinin transfüzyonu (yani trombosit transfüzyonu), tedavi uygulayan hekimin kararına bağlıdır. Özellikle birinci döngü sırasında platelet inhibitörleri ve antikoagülanlar gibi trombositopeni ile ilişkili olayları kötüleştirme olasılığı bulunan herhangi bir eşzamanlı terapinin kullanımı da göz önünde bulundurulmalıdır.

Dissemine intravasküler koagülasyon (yaygın damar içi pıhtılaşma) dahil pıhtılaşma bozuklukları

Ölümcül olayları içeren dissemine intravasküler koagülasyon (DİK), klinik çalışmalarda ve GAZYVA alan hastalarda pazarlama sonrası gözetimde rapor edilmiştir. Vakaların çoğu, trombositlerde ve laboratuvar pıhtılaşma parametrelerinde subklinik (asemptomatik) değişiklikler ile ilk infüzyondan sonraki 1-2 gün içinde meydana gelen ve genellikle bir ila iki hafta içinde ortaya çıkan spontan iyileşme ile ilacın kesilmesini veya özel müdahale gerektirmeyen, belirgin olmayan DİK içermiştir. Bazı vakalarda, olaylar IRR'ler ve/veya TLS ile ilişkilendirilmiştir. DİK için hiçbir spesifik temel risk faktörü tanımlanmamıştır. Belirgin olmayan DİK olduğundan şüphelenilen hastalar, trombositler ve belirgin DİK belirti ve semptomları için klinik gözlem dahil olmak üzere pıhtılaşma parametreleri ile yakından izlenmelidir. Belirgin DİK şüphesinin ilk başlangıcında GAZYVA kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Önceden var olan kalp hastalıklarının kötüleşmesi

Altta yatan kalp hastalığı olan hastalarda, GAZYVA tedavisi uygulandığında atriyal fibrilasyon ve taşiaritmi gibi aritmiler, angina pektoris, akut koroner sendrom, miyokard infarktüsü ve kalp yetmezliği oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonun bir parçası olabilir ve ölüme yol açabilir. Bu nedenle kalp hastalığı öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir. Ayrıca bu hastalar, potansiyel aşırı sıvı yüklenmesini önlemek için dikkatli şekilde hidrate edilmelidir.

Enfeksiyonlar

GAZYVA, aktif enfeksiyon varlığında uygulanmamalıdır ve tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda GAZYVA kullanılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. GAZYVA tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanması ardından ciddi bakteriyel, fungal ve yeni veya reaktif viral enfeksiyonlar oluşabilir. Ölümle sonuçlanan enfeksiyonlar bildirilmiştir.

CIRS >6 ve KrKl <70 mL/dk olan hastalar, şiddetli enfeksiyonlar da dahil olmak üzere daha yüksek enfeksiyon riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Takip dahil, foliküler lenfoma çalışmalarının her fazında yüksek enfeksiyon insidansı görülmüştür. Takip fazı sırasında indüksiyon fazında GAZYVA ile birlikte bendamustin tedavisi alan hastalarda Evre 3-5 enfeksiyonları daha fazla görülmüştür.

Hepatit B virüs (HBV) reaktivasyonu

GAZYVA da dahil olmak üzere Anti-CD20 antikorlarıyla tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanan HBV reaktivasyonu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). GAZYVA ile tedaviye başlanmadan önce tüm hastalarda Hepatit B virüs taraması yapılmalıdır.

Tarama, en azından hepatit B yüzey antijen (HBsAg) durumu ve hepatit B çekirdek antikor (HBcAb) durumunu içermelidir. Bunlar, yerel kılavuzlara uygun olarak diğer uygun

belirteçlerle tamamlanabilir. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar GAZYVA ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar, tedaviye başlanmadan önce bir karaciğer hastalıkları uzmanıyla görüşmeli ve hepatit reaktivasyonunu önlemek amacıyla yerel tıbbi standartlara uyularak izlenmeli ve kontrol altında tutulmalıdır.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

GAZYVA ile tedavi uygulanan hastalarda PML vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Yeni başlamış veya önceden var olan nörolojik belirtiler görülen hastalarda PML tanısı dikkate alınmalıdır. PML semptomları spesifik değildir ve beynin etkilenen bölgesine göre farklılık gösterebilir. Kortikospinal kanal bulguları olan motor semptomlar (örn. kas zayıflığı, paraliz ve duyusal bozukluklar), duyusal anormallikler, serebellar semptomlar ve görme alanı defektleri yaygındır. “Kortikalâ€� kabul edilen bazı belirtiler/semptomlar (örn. afazi veya görsel-uzaysal disoryantasyon) oluşabilir. PML'nin değerlendirilmesi bir nörolog ile konsültasyonu, beyin manyetik rezonans görüntülemeyi (MRG) ve lomber ponksiyonu (John Cunningham viral DNA için beyin omurilik sıvısı testi) içerir fakat bunlarla sınırlı değildir. GAZYVA tedavisi, olası PML incelemesi sırasında durdurulmalıdır ve PML'nin doğrulanması halinde süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Ayrıca eş zamanlı kemoterapinin veya immünosupresif tedavinin sonlandırılması veya azaltılması dikkate alınmalıdır. Hasta, PML'nin değerlendirilmesi ve tedavisi için bir nörologa sevk edilmelidir.

İmmünizasyon

GAZYVA tedavisi ardından canlı veya atenüe viral aşılarla immünizasyonun güvenliliği incelenmemiştir ve tedavi sırasında ve B-hücre geri kazanımı sağlanana kadar canlı virüs aşılarıyla aşılama önerilmemektedir.

Anne karnında obinutuzumab maruziyeti ve bebeklerin canlı virüs aşılarıyla aşılanması

Gebelik sırasında GAZYVA'ya maruz kalan annelerin bebeklerinde B hücre deplesyonu meydana gelme potansiyelinden dolayı bebekler B hücre deplesyonu açısından izlenmeli ve canlı virüs aşılarıyla aşılamalar, bebeğin B hücre sayısının geri kazanımı sağlanana kadar ertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Aşının güvenliliği ve zamanlaması için bebeğin hekimiyle görüşülmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hastanın dosyasına açık şekilde kaydedilmelidir (veya belirtilmelidir).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bendamustin, CHOP (siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon), FC (fludarabin, siklofosfamit) ve klorambusil ile birlikte GAZYVA kullanımı için sınırlı sayıda ilaç etkileşim alt çalışması yapılmasına karşın, resmi ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünlerle etkileşim riski göz ardı edilemez. Farmakokinetik etkileşimler

Obinutuzumab, sitokrom P450 (CYP450), üridin difosfat glukuroniltransferaz (UGT) enzimleri ve P-glikoprotein gibi taşıyıcıların substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle, bu enzim sistemleri tarafından metabolize edildiği bilinen tıbbi ürünlerle farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir.

GAZYVA'nın bendamustin, FC, klorambusil veya CHOP'nin tekli bileşenleriyle eşzamanlı kullanımı, bu ilaçların farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ayrıca bendamustin, FC, klorambusil veya CHOP'un, GAZYVA'nın farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisi olmamıştır.

Farmakodinamik etkileşimler:

Obinutuzumabın immunosupresif etkisinden dolayı, tedavi sırasında ve B hücresi geri kazanımına kadar canlı virüs aşıları ile aşılanma tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Obinutuzumabın klorambusil veya bendamustin ile kombinasyonu, nötropeniyi arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, GAZYVA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 18 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve – veya embriyonal / fetal gelişim ve – veya doğum ve – veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. GAZYVA gerekli olmadıkça; olası yararı, potansiyel riski aşmadığı sürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sinomolgus maymunlarda yapılan bir üreme çalışması, embriyofetal toksisite veya teratojenik etkilere ilişkin kanıt göstermemiş, ancak yavrularda B lenfositlerin tam deplesyonuyla sonuçlanmıştır.

B-hücre sayıları yavrularda normal düzeylere dönmüş ve immünolojik fonksiyon doğumdan sonra 6 ay içinde geri kazanılmıştır. Yavrulardaki serum obinutuzumab konsantrasyonları, annelerde doğumdan sonra 28. gündeki konsantrasyonlarla aynıdır. Aynı gün içerisinde sütte bulunan konsantrasyonlar çok düşük olup, obinutuzumabın plasentaya geçtiğine işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda obinutuzumab kullanımına ilişkin veri yoktur.

Gebelik sırasında maruz kalma durumunda bebeklerde ürünün farmakolojik özelliklerinden ötürü B hücre deplesyonu beklenebilir. Gebelik sırasında GAZYVA'ya maruz kalan annelerin

bebeklerinde canlı aşılarla aşılamanın, bebeğin B hücre düzeyleri normal aralığa ulaşıncaya kadar ertelenmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, obinutuzumabın anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İnsan immunoglobülin G'nin (IgG) anne sütüne geçmesi ve emilim potansiyelinin ve bebeğe zararının bilinmemesi nedeniyle, kadınlara GAZYVA tedavisi sırasında ve son GAZYVA dozundan sonra 18 ay boyunca emzirmemeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda GAZYVA'nın fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunlarında yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GAZYVA'nın, araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir. İlk GAZYVA infüzyonunda IRR'ler çok yaygındır ve infüzyona bağlı semptomlarla karşılaşan hastalara, semptomlar ortadan kalkana kadar araç veya makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Bu bölümde açıklanan advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) üç pivotal klinik çalışmada FL dahil indolent Hodgkin dışı lenfomaya (iNHL) yönelik indüksiyon, idame ve takip esnasında ve KLL'ye yönelik tedavi ve takip esnasında tespit edilmiştir:

BO21004/CLL11 (N=781): Daha önce tedavi edilmemiş KLL'si olan hastalar

BO21223/GALLIUM (N=1390): Daha önce tedavi edilmemiş iNHL'si olan hastalar (hastaların %86'sında FL olduğu görülmüştür)

GAO4753g/GADOLIN (N=409): Rituximab veya rituximab içeren bir rejimle tedavi esnasında veya tedaviden sonraki 6 ayda yanıt vermeyen veya progresyon gösteren iNHL'li hastalar (çalışmadaki hastaların %81'i FL hastasıydı).

Bu çalışmalarda GAZYVA KLL için klorambusil ile kombinasyon halinde ve iNHL için bendamustin, CHOP veya CVP ile kombinasyon halinde ve ardından uygulanan GAZYVA idame tedavisi olarak incelenmiştir. BO21223/GALLIUM and GAO4753g/GADOLIN çalışmalarına FL dahil iNHL'si olan hastalar alınmıştır. Dolayısıyla, en kapsamlı güvenlilik bilgisini sağlamak üzere bütün çalışma popülasyonu (iNHL popülasyonu) üzerinde aşağıda belirtilen AİR'lere yönelik analiz gerçekleştirilmiştir.

Tablo 7'de pivotal çalışmalarda (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) aşağıdakiler üzerinde yapılan en az bir pivotal çalışmadaki ilgili karşılaştırma kollarına kıyasla daha yüksek insidansta (≥%2 oranında fark) gerçekleşen AİR'ler özetlenmiştir:

Tek başına klorambusil veya rituximab + klorambusil alanlara kıyasla GAZYVA + klorambusil alan KLL'li hastalar (çalışma BO21004/CLL11)

Daha önce tedavi uygulanmamış iNHL hastalarında GAZYVA + kemoterapi (bendamustin, CHOP, CVP) uygulanmasını takiben yanıt alınan hastalarda GAZYVA idamesinin uygulanmasına karşı rituximab + kemoterapi ve sonrasında yanıt alınan hastalarda rituximab idamesinin uygulanması (çalışma BO21223/GALLIUM)

Tek başına bendamustine kıyasla GAZYVA + bendamustin ve ardından bazı hastalara olmak üzere GAZYVA idame tedavisi uygulanan, rituximab veya rituximab içeren bir rejimle tedavi esnasında veya tedaviden sonraki 6 ayda yanıt vermeyen veya progresyon gösteren iNHL hastaları (çalışma GAO4753g/GADOLIN)

Tablo 7'de sunulan sıklıklar (bütün dereceler ve 3-5. Derece) üç çalışmanın herhangi birinde ilgili AİR için bildirilen en yüksek sıklıklardır.

Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır; çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık gruplaması arasındaki advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 7. GAZYVA + kemoterapi* alan hastalarda yüksek insidansla ( karşılaştırma koluna karşın ≥%2 fark) bildirilen AİR'lerin özeti *

Sıklık	Tüm Evreler GAZYVA + kemoterapi* (KLL, iNHL)'yi takiben GAZYVA idamesi (iNHL)	Evre 3-5† GAZYVA + kemoterapi* (KLL, iNHL)'yi takiben GAZYVA idamesi (iNHL)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın	Üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonu, pnömoni, herpes zoster, nazofarenjit
Yaygın	Oral herpes, rinit, farenjit, akciğer enfeksiyonu, grip,	İdrar yolu enfeksiyonu, pnömoni, akciğer enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, herpes zoster
Yaygın olmayan		Nazofarenjit, rinit, grip, oral herpes
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
Yaygın	Yassı hücreli cilt kanseri, Bazal hücreli kanser	Yassı hücreli cilt kanseri, bazal hücreli kanser
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni	Nötropeni, trombositopeni
Yaygın	Febril nörtopeni	Anemi, lökopeni, Febril nötropeni
Yaygın olmayan	Dissemine intravasküler koagülasyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	Tümör lizis sendromu, hiperürisemi, hipokalemi	Tümör lizis sendromu, hipokalemi
Yaygın olmayan		Hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın	Uykusuzluk
Yaygın	Depresyon, anksiyete

Yaygın olmayan		Uykusuzluk, depresyon, anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı
Yaygın olmayan		Baş ağrısı
Kardiyak hastalıkları
Yaygın	Atriyal fibrilasyon	Atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıkları
Yaygın	Hipertansiyon	Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın	Öksürük
Yaygın	Burun tıkanıklığı, rinore, orofarenjial ağrı
Yaygın olmayan		Öksürük, orofarenjial ağrı
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Diyare, jonstipasyon
Yaygın	Hazımsızlık, hemoroid	Diyare
Yaygın olmayan		Konstipasyon, hemoroid
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Alopesi, kaşıntı
Yaygın	Egzema
Yaygın olmayan		Kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı
Yaygın	Kas-iskelet göğüs ağrısı, kemik ağrısı	Ekstremitelerde ağrı
Yaygın olmayan		Artralji, sırt ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, kemik ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın	Disüri, idrar tutamama
Yaygın olmayan		Disüri, idrar tutamama
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın	Pireksi, asteni, yorgunluk
Yaygın	Göğüs ağrısı	Pireksi, asteni, yorgunluk
Yaygın olmayan		Göğüs ağrısı
Araştırmalar
Yaygın	Beyaz kan hücre sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, kilo artışı	Beyaz kan hücre sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma
Yaralanma ve zehirlenme
Çok yaygın	İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

# Daha yüksek insidanslı (tedavi kolları arasında ≥%2'lik fark). Sadece çalışmalarda en çok görülen sıklıklar rapor edilmiştir (BO21004/daha önce tedavi edilmemiş KLL, BO21223/daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş iNHL ve GAO4753g/rituximab refrakter iNHL)

## GAZYVA alan hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde ölümcül olaylar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

† Tedavi kolları arasında ≥%2'lik farkla Evre 5 advers reaksiyonları görülmemiştir.

*Kemoterapi: KLL'de Klorambusil; bendamustin, CHOP, FL dahil iNHL'de CVP

§ GAZYVA kolunda (BO21223) en az %2'den daha yüksek insidansla idame tedavisinde de görülmüştür.

Çalışma GAO4753g/GADOLIN'de bendamustin kolundaki hastalara sadece 6 aylık indüksiyon tedavisi uygulanırken, indüksiyon periyodunun ardından GAZYVA ile birlikte bendamustin kolundaki hastalar GAZYVA idame tedavisine devam etmiştir.

Çalışma GAO4753g/GADOLIN'de idame periyodunda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar öksürük (%20), nötropeni (%13) üst solunum yolu enfeksiyonları (%12), sinüzit (%10), diyare (%10), bronşit (%10), bulantı (%9), yorgunluk(%9), IRR'ler (%8), , idrar yolu

enfeksiyonları (%7), nazofarenjit (%7), pireksi (%7), artralji (%6), kusma (%6), döküntü

(%6), pnömoni (%5), dispne (%5) ve ekstremitelerde ağrıdır(%5). En yaygın 3-5. Derece advers reaksiyonlar nötropeni (%10), febril nötropeni (%2), anemi, trombositopeni, pnömoni, sepsis, üst solunum yolu enfeksiyonu ve idrar yolu enfeksiyonudur (tümü %1 oranında).

FL hastalarındaki advers reaksiyon profili, her iki çalışmadaki genel iNHL popülasyonu ile tutarlı olmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Aşağıdaki bölümlerde açıklanan insidanslardan iNHL ile ilgili olanlar, her 2 pivot çalışmada (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) raporlanan en yüksek insidanslı AİR'lerdir.

MO40597 çalışması, daha önce tedavi görmemiş FL hastalarında Döngü 2'den itibaren kısa süreli infüzyonların (yaklaşık 90 dakika) güvenlik profilini karakterize etmek için tasarlanmıştır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR'ler)

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonla ilişkilendirilen ve en sık bildirilen (≥%5) semptomlar, bulantı, halsizlik, titreme, hipotansiyon, pireksi, kusma, dispne, göğüs ağrısı, kızarma, hipertansiyon, baş ağrısı, taşikardi, baş dönmesi ve diyaredir. Bronkospazm, larinks ve boğaz iritasyonu, hırıltı, larinks ödemi ve atriyal fibrilasyon gibi solunum ve kardiyak semptomlar da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Lenfositik Lösemi

IRR'lerin insidansı, rituximab + klorambusil koluna kıyasla GAZYVA + klorambusil kolunda daha yüksek olmuştur. İlk 1000 mg GAZYVA infüzyonuyla birlikte %66 IRR insidansı meydana gelmiştir (hastaların %20'sinde Evre 3-4 IRR meydana gelmiş). Genel olarak hastaların %7'si, GAZYVA'nın kesilmesiyle sonuçlanan bir IRR ile karşılaşmıştır. Sonraki infüzyonlarda karşılaşılan IRR insidansı, ikinci 1000 mg dozda %3, ardından ise %1'dir. 1. Döngünün ilk 1000 mg infüzyonlarından sonra Evre 3-5 IRR bildirilmemiştir.

Bölüm 4.2'de açıklanan şekilde infüzyonla ilişkili reaksiyonların engellenmesi için kombine şekilde önlemlerin alındığı hastalarda tüm Evrelerdeki infüzyonla ilişkili reaksiyonlarda azalma gözlenmiştir. Evre 3-4 IRR'lerin (görece daha az sayıda hastada meydana gelen) oranları, azaltıcı önlemler uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra benzer olmuştur.

Foliküler Lenfoma dahil Indolent Non-Hodgkin Lenfoma

Hastaların %12'sinde Evre 3-4 AİR'ler görülmüştür. 1. Döngüde AİR'lerin genel insidansı, karşılaştırma koluna kıyasla GAZYVA + kemoterapi alan hastalarda daha yüksek olmuştur. GAZYVA + kemoterapi alan hastalarda 1. Günde AİR insidansı en yüksek olmuş ve izleyen infüzyonlarda kademeli olarak azalmıştır. Bu azalma trendi tek başına GAZYVA ile idame sırasında devam etmiştir. 1. Döngü dışında izleyen infüzyonlarda AİR'lerin insidansı GAZYVA ve ilgili karşılaştırma kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur. Genel olarak, hastaların %4'ünde GAZYVA tedavisinin kesilmesini gerektiren infüzyonla ilişkili reaksiyonlar görülmüştür.

Foliküler Lenfomalı Hastalarda Kısa Süreli İnfüzyon

SDI'nin güvenliğini değerlendiren MO40597 çalışmasında, BO21223 çalışmasındaki Döngü 2'de standart infüzyondan sonra IRR yaşayan oran ile karşılaştırıldığında hastaların daha büyük bir kısmı Döngü 2'de herhangi bir derece IRR yaşamıştır (sırasıyla 10/99 [%10,1] ve 23/529 [%4,3]; araştırmacı tarafından çalışma tedavisinin herhangi bir bileşenine atfedilen IRR'ler). MO40597'de Döngü 2'de SDI'den sonra hiçbir hastada Derece 3 IRR yaşamamıştır; 3/529 (%0,6), BO21223 çalışmasında 2. Döngüde Derece 3 IRR yaşanmıştır. Her iki çalışmada da IRR semptomları ve bulguları benzerdir.

MO40597/GAZELLE Çalışmasında gözlemlenen infüzyonla ilgili reaksiyonlar Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo 8, Çalışma MO40597/GAZELLE Kısa Süreli İnfüzyon: Döngüye Göre İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar (Güvenlik Değerlendirilebilir Popülasyon)

C=döngü; CTCAE = Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri; IRR=infüzyonla ilgili reaksiyon İnfüzyonla ilgili reaksiyon, araştırmacı tarafından tedavinin herhangi bir bileşeniyle ilgili olduğuna karar verilen, çalışma tedavisi infüzyonunun bitiminden sonraki 24 saat içinde veya sırasında meydana gelen herhangi bir olay olarak tanımlanır.

Nötropeni ve enfeksiyonlar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsan klinik çalışmalarında doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. GAZYVA ile yapılan klinik çalışmalarda, infüzyon başına 50 mg'den 2.000 mg'ye (dahil) kadar dozlar uygulanmıştır. Bu çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonların insidansı ve yoğunluğu doza bağımlı görünmemektedir.

Doz aşımı oluşan hastalarda infüzyon derhal kesilmeli veya azaltılmalı ve yakın gözetim uygulanmalıdır. Hastalarda B-hücre deplesyonu sırasında kan hücre sayısının düzenli izlenmesi gerektiğine ve enfeksiyon riskinde artış olduğuna dikkat edilmelidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.