GEMKO 1400 mg IV inf. için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar ATC kodu : L01BC05

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültür ortamlarında sitotoksik etki göstermiştir. Solid tümörlerin çoğuna karşı etkilidir. Gemsitabinin etki mekanizması faz spesifiktir ve DNA sentez döneminde (s-fazı) olan hücreleri öldürür ve belirli koşullarda hücre siklusunda G1/S fazı geçişini bloke eder. Yapılan çalışmalarda gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisinin konsantrasyona ve zamana bağımlı olduğu belirlenmiştir.

Etki mekanizması:

Gemsitabin (dFdC) bir pirimidin antimetabolitidir ve hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere metabolize olur. Gemsitabinin sitotoksik etkisi, dFdCDP ve dFdCTP’ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezi inhibisyonu sonucu oluşur. İlk önce, DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalizleyen ribonükleotid redüktaz , dFdCDP tarafından inhibe edilir. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu sonucu deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP de azalmaya neden olur. İkinci olarak, dFdCTP DNA’da yer almak için dCTP ile yarış içine girer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

2

Emilim: 0.4 ile 1.2 saat süreyle infüzyonla, 500-2592 mg/m arasındaki dozlarla elde edilen sonuçlara göre; gemsitabinin doruk plazma konsantrasyonu infüzyonun sonundaki 5 dakika içinde ölçülmüştür ve 3.2 ve 45.5 mcg/mL (12.1172.9 ^mol/mL)’dir.

2

Dağılım: Merkezi kompartmana dağılım hacmi, kadınlar için 12.4 l/m , erkekler için 17.5 l/m (bireyler arası değişim, % 91.9’dur)’dir. Periferal kompartmana ise dağılım hacmi, 47.4 l/m2’dir. Periferal kompartman hacmi, cinsiyete bağlı değildir. Dağılım hacmi, infüzyon süresinin uzamasıyla artar. 70 dakikadan daha az süre uygulanan infüzyon sonucunda dağılım 50 L/m2’dir. Uzun süreli infüzyonda bu miktar 370 L/m ’dir.

Gemsitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir.

Yarı ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika aralığındadır. Önerilen doz takvimi için gemsitabin eliminasyonu, infüzyona başlanmasından sonra 5 ila 11 saat içinde hemen hemen tamamlanır. Gemsitabin, haftada bir defa uygulandığı zaman birikmez.

Biotransformasyon: Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilir. Gemsitabin, hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere ve aktif olmayan dFdU’ya metabolize olur. Görünürdeki dFdU oluşumu gemsitabin klerensinin % 91-98’i arasında değişir. Ana metaboliti olan dFdU aktif değildir ve idrarda saptanır.

Eliminasyon: Sistemik klerens, cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 l/saat/m2 ila 92.2 l/saat/m2 aralığındadır (bireyler arası değişim, % 52.2’dir). Kadınlar için klerens, erkekler için olan değerlerden yaklaşık olarak % 25 daha düşüktür. Hem kadın hem de erkeklerde klerens hızlı olmasına rağmen yaşla azaldığı görülür. 30 dakikalık infüzyon olarak verilen 1,000 mg/m ’lik önerilen gemsitabin dozu, kadınlar ve erkeler için düşük klerens değerleri, gemsitabin dozunun azaltılmasını gerektirmez.

İdrarla atılım: % 10’dan daha azı, değişmemiş ilaç olarak atılır. Renal klerens, 2 ila 7 l/saat/m ’dir.

Haftalık takip edilen uygulama sırasında uygulanan gemsitabin dozunun % 92 -98’si geri alınır, uygulanan dozun % 99’u dFdU şeklinde idrarla ve % 1’i de feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikme göstermemektedir. Gemsitabinin farmakokinetiği incelenmiş dozlarda lineer gözükmektedir.

dFdCTP kinetiği: Bu metabolit, periferal mononukleer kan hücrelerinde bulunabilir ve aşağıdaki bilgiler bu hücreler için refere edilir. Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) hücre içi konsantrasyonları, 35-350 mg/m2/30 dakika arasında değişen infüzyon hızlarında gemsitabin dozuyla orantılı olarak artar ve bu durum 0.4 mcg/ml ve 5 mcg/ml arasında değişen doruk plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanır. Plazma gemsitabin konsantrasyonlarının 5 mcg/ml’nin üzerine yükselmesine yol açan dozlarda mononükleer hücrelerdeki dFdCTP konsantrasyonunun artmaması, bu hücrelerdeki dFdCTP oluşumunun satüre olabileceğini akla getirmektedir. 1000 mg/m2/30 dakikalık bir gemsitabin dozundan sonra ilk 30 dakika boyunca 5 mcg/ml’nin üzerinde kalan plazma gemsitabin konsantrasyonlarının, bundan sonraki 1 saat boyunca 0.4 mcg/ml’nin üzerinde olması beklenir.

Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) terminal faz yarılanma ömrü 0.7-12 saattir.

dFdU kinetiği: 1000 mg/m /30 dakikalık tek bir gemsitabin infüzyonundan sonra dFdU doruk plazma konsantrasyonları, 3-15 dakikada 28-52 mcg/ml’ye ulaşır. Haftada bir dozlamayı takiben konsantrasyon, 0.07 - 1.12 ^g/ml’dir, birikme oluşmaz. Plazmadaki dFdU konsantrasyonları ortalama terminal faz yarılanma ömrü 65 saattir(33-84 arasında değişir).

Ana ilacın % 91 - 98’i dFdU’ya dönüşür.

dFdU metabolitinin merkezi kompartımandaki dağılım hacmi, 11-22 L/m

arasında değişmek üzere ortalama 18 L/m2’dir. Sabit düzeydeki dağılım hacmi, 22 96-228 l/m arasında değişmek üzere 150 L/m ’dir.

Yoğun olarak dokulara dağılır.

dFdU metabolitinin görünürdeki klerensi 1-4 L/saat/m arasında değişmek üzere 2.5 L/saat/m2’dir.

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi, ne gemsitabin ne de paklitaksel farmakokinetiğini değiştirmedi.,

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombinasyon halinde verildiğinde gemsitabin farmakokinetiği değişmemiştir.

Böbrek yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gemsitabinin karsinojenik potansiyelini araştırmak için uzun süreli hayvan çalışmaları yürütülmemiştir.

Gemsitabin ile in vivo çalışmalarda sitogenetik hasar oluşmuştur. Ayrıca in vitro olarak fare lenfoma ölçümlerinde (L5178Y) mutasyona sebep olmuştur. Gemsitabin erkek farelerde, geri dönüşlü, doz ve kullanım periyoduna dayanan sperm üretiminde azalmaya (hipospermatogenesis) neden olmuştur. Ayrıca gemsitabinin hayvanlar üzerindeki çalışmaları erkeklerde fertilite üzerinde etkili olurken, kadınlarda fertilite üzerine etkisinin olmadığını göstermiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.