GEMYSETIN 250 mg 24 kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

• S.typhi’nin sebep olduğu akut enfeksiyonlarda endikedir ancak tifo basili portörlerinin mutad tedavisinde tavsiye edilmez.

• Kloramfenikol, aşağıda adı geçen mikroorganizmaların sebep olduğu ağır enfeksiyonlarda tercih edilmelidir.

Salmonella,

H. Enfleuenza (özellikle menenjit enfeksiyonlan)

Riketsia hastalıklan (tifüsz, Akdeniz humması v.s.)

Lenfogranüloma inguinale,

Psikatoz grubu (bakteriyemi, menenjit) veya gram negatif bakterilerin sebep olduklan ağır enfeksiyonlarda bütün diğer antibakteriyel ajanlara karşı rezistans gösteren mikroorganizmalarla meydana gelmiş enfeksiyonlar

• Kistik fibrozis.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

50 mg/kg/günlük dozunun eşit olarak 4’e bölünerek 6 saat aralıklarla alınması duyarlı organizmalar üzerinde etkili olduğu 5-20 mikrogram/mL’lik serum konsantrasyonu sağlamaktadır. Tedavi süresince serum konsantrasyonunun bu aralıklarda tutulmasına özen gösterilmelidir.

Düşük dozlar bazı durumlar haricinde (öm. prematür bebekler, yeni doğanlar ve karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalar) belirtilen konsantrasyonlan sağlayamayabilir. Hastanın yakından takip edilmesi ve herhangi bir advers etki halinde klinik durum ile ilgili diğer faktörler uygunsa doz azaltılmalı veya ilaç kesilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler:

Erişkinler, 50 mg/kg/gün dozu bölünmüş dozlar şeklinde 6 saat aralıklarla almalıdır. İstisnai durumlarda, orta derecede dirençli organizmalara bağlı enfeksiyonu olan hastalarda patojeni inhibe eden serum seviyesine ulaşmak için dozun 100 mg/kg/gün’e kadar arttırılması gerekebilir. Ancak, bu yüksek doz mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır.

Uygulama şekli:

GEMYSETİN oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile eş zamanlı karaciğer yetmezliği olan erişkinlerde ilacın metabolizması ve atılımı azalabilir.

Kloramfenikolün metabolizmasında yapısal veya fonksiyonel sorunların varlığında doz ayarlanması gereklidir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda ilaç organizmada birikebilir. Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği veya karaciğer yetmezliği ile eş zamanlı böbrek yetmezliği olan erişkinlerde ilacın metabolizması ve atılımı azalabilir.

Kloramfenikolün metabolizmasında yapısal veya fonksiyonel sorunların varlığında dozun ayarlanması gereklidir.

Karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda ilaç organizmada birikebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalar:

50 mg/kg/gün dozunun eşit olarak 4’e bölünerek 6 saat aralıklarla alınması duyarlı organizmaların çoğunluğuna karşı etkilidir. Şiddetli enfeksiyonlarda (örn. bakteriyemi veya menenjit), serebrospinal sıvıda yeterli ilaç düzeyinin sağlanması için doz 100 mg/kg/gün’e çıkarılabilir. Ancak dozun mümkün olan en kısa sürede 50 mg/kg/gün’e indirilmesi önerilmektedir.

Yeni doğan:

Toplam 25 mg/kg/günlük dozun eşit olarak 4’e bölünerek 6 saat aralıklarla alınması ilacın endike olduğu enfeksiyonlan kontrol etmek için gerekli serum ve doku konsantrasyonunu sağlar ve tedaviyi sürdürmekte genellikle yeterlidir. Bütün prematür yeni doğanlar ve iki haftadan daha küçük olan termde yeni doğanlarda serum konsantrasyonlan diğer infantlardan farklılık gösterebildiğinden bu doz önerileri son derece önemlidir (bkz. Bölüm

4.2-Metabolik Yolakları İmmatür Pediyatrik hastalar). Bu farklılıklar karaciğer ve böbrek fonksiyonlannda olan immatüriteye bağlıdır.

Bu hastalarda daha yüksek dozlar yalnız şiddetli enfeksiyonlarda ve kloramfenikolün etkili olduğu serum konsantrasyonunun sağlanması için verilebilir. İki haftadan sonra yeni doğanlar için toplam 50 mg/kg/günlük doz eşit olarak 4’e bölünerek 6 saat aralıklarla alabilirler.

Eğer metabolik fonksiyonlan immatür ise ilacın devam eden uygulamalannda serum konsantrasyonlannda artma görülmektedir, (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik Yolaklan İmmatür Pediyatrik hastalar:

İnfantlarda ve metabolik fonksiyonlannın immatür olduğundan şüphelenilen diğer pediyatrik hastalarda 25 mg/kg/günlük doz, genellikle ilacın terapötik serum konsantrasyonunu sağlamaktadır. Bu hastalarda serum ilaç konsantrasyonu mümkün olan analitik yöntemler (ör. mikrobiyolojik) ile dikkatlice takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik Etkiler

Kloramfenikol uygulamasından sonra, ciddi ve fatal diskrazilerin (aplastik anemi, hipoplastik anemi, trombositopeni, granülositopeni ve kemik iliği depresyonu) meydana geldiği bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.8). Buna ek olarak, kloramfenikol ile ilişkili olan ve sonrasında lösemi gelişen aplastik anemi bildirimleri de bulunmaktadır. Kan diskrazileri, kloramfenikolün uzun süreli tedavileri dışında kısa süreli tedavileri ile de oluşabilmektedir. Ayrıca yüksek doz veya tekrarlanan tedavilerde de oluşabilmektedir. Kloramfenikol, daha az riskli ilaçlann etkili olduğu durumlarda kullanılmamalıdır.

Kloramfenikol tedavisi esnasında hematolojik fonksiyonlann yakından takip edilmesi gereklidir. Hematolojik izlemler lökopeni, retikülositopeni veya granülositopeni gibi erken dönem periferal hematolojik değişimleri geri dönüşümsüz olmadan önce belirleyebilirken, aplastik aneminin gelişmesinden önce meydana gelen kemik iliği depresyonunu tespit etmekte yeterli güvenceyi vermemektedir. Kan elementlerinde zararlı bir bulgu, tedavinin hemen kesilmesinde bir göstergedir.

Uygun laboratuar tetkikleri ve klinik gözlemlerin yapılabilmesi için tedavi esnasında hastalann hastaneye yatmlması istenir.

Aktif immünizasyon sırasında verilmemelidir.

Tedavi öncesinde hematolojik tetkikler yapılmalı ve tedavi boyunca yaklaşık iki günde bir tekrarlanmalıdır. Retikülositopeni, lökopeni, trombositopeni, anemi veya kloramfenikole bağlı diğer hematolojik bulgulann ortaya çıkması halinde ilaç kesilmelidir. Ancak, bu tetkikler daha sonra ortaya çıkması muhtemel geri dönüşümsüz kemik iliği depresyonunun tespitini sağlamamaktadır.

Eğer mümkünse ilacın tekrarlanan uygulamalanndan kaçınılmalıdır. Tedavisinde kullanıldığı hastalığın önemsiz derecede ya da hiç nüks riski içermemesi durumunda tedavi için gereken süreden daha uzun uygulamadan kaçınılmalıdır.

Kemik iliği depresyonuna neden olabilecek diğer ilaçlar ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Karaciğer veva Böbrek Yetmezliği

İnfantlarda, immatür metabolik yolaklardan kaynaklanan durum dahil, karaciğer veya böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalara tavsiye edilen olağan dozun uygulanması normal sınırlann üstünde kloramfenikol serum düzeyleri görülmesine neden olabilir. Dozun bu durumlar göz önüne alınarak ayarlanması, tercihen serum konsantrasyonu ölçümleriyle belirlenmesi uygundur (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz düşürülmelidir.

Gray Sendromu

“Gray Sendromu” toksisitesini önlemek için prematür ve termde doğmuş yeni doğanlar için önlem alınmalıdır. Serum ilaç düzeyleri, yeni doğanlann (yeni doğan infant) tedavisi sırasında dikkatlice izlenmelidir.

Prematür infantlarda ve yeni doğanlarda fatalite de dahil olmak üzere toksik reaksiyonlar meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar ile ilişkilili belirti ve semptomlar “Gray Sendromu” olarak tanımlanmıştır. Bu olgulann bir kısmı doğum eylemi sırasında kloramfenikol alan annelerin bebeklerinde bildirilirken, olgulann çoğunluğu doğumdan sonraki ilk 48 saat içerisinde kloramfenikol ile tedaviye başlayan yenidoğanlarda görülmüştür. Bu hastalarda yapılan klinik ve laboratuvar tetkikleri aşağıda özetlenmiştir.

Semptomlar kloramfenikolün yüksek dozları ile yapılan ve 3-4 günlük tedavi sonrasında ortaya çıkmıştır. Semptomlar, kusma ile birlikte veya kusma olmadan abdominal distansiyon, ilerleyici soluk siyanoz, çoğunlukla düzensiz solunumun eşlik ettiği vazomotor kollaps ve bu semptomlann başlangıcından sonraki birkaç saat içinde ölüm ile seyretmiştir. Daha yüksek doz uygulanan olgularda semptomlann başlangıcından ölüme kadar geçen süre kısalmıştır. Serum ilaç düzeyleri nadiren yüksek konsantrasyonlarda kloramfenikolün var olduğunu göstermiştir (tekrarlanan dozlardan sonra 90 mcg/mL’den fazla).

Hastalık belirtilerinin erken dönemde fark edilmesi ve tedavinin kesilmesi ile hastalann çoğunluğunda tam iyileşme ile sonuçlanan semptom gerilemesi görülmüştür.

Genel

Kloramfenikol, soğuk algınlığı, viral influenza veya boğaz enfeksiyonlan gibi basit enfeksiyonlann tedavisinde endike değildir ve kullanılmamalıdır. Aym şekilde bakteriyel enfeksiyonlann önlenmesi amacıyla profilaktik ajan olarak kullanılmamalıdır.

Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi kloramfenikol kullanımı mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmalann aşın üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında duyarlı olmayan organizmalann neden olduğu enfeksiyonlann ortaya çıkması halinde uygun önlemler alınmalıdır.

Toksik özelliğinden dolayı, özellikle yeni doğanlarda, erken doğanlarda, yaşlılarda, böbrek veya karaciğer hastalığı olanlarda ve diğer ilaçlan birlikte alanlarda kloramfenikol serum seviyeleri kontrol edilmelidir.

Kloramfenikol dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlann kullanımı ile klinik tablosu hafif diyareden ölümcül kolite kadar değişebilen Clostridium difficile ile ilişkili diyare 0Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) bildirilmiştir. Antibakteriyel ajanlar ile yapılan tedavi barsak florasının değiştirerek C. difficile’nin aşın düzeyde üremesine neden olabilmektedir.

C. difficile, CDAD’nin gelişmesine neden olan toksin A ve B üretir. Hipertoksin üreten C. difficile suşlan morbidite ve mortaliteye artırmaktadır. Bu suşlar antimikrobiyal tedaviye direnç göstermeleri durumunda kolektomiye kadar varan tedavi gerekebilmektedir. CDAD, antibiyotik kullanımının ardından diyare olan tüm hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. CDAD antibakteriyel ajanlann uygulanmasından sonraki iki ay boyunca ortaya çıkabileceği bildirildiğinden, dikkatli bir şekilde tıbbi öykü alınmalıdır.

GEMYSETİN’in kapsülünün yapısında çok az miktarda tartrazin bulunmaktadır. GEMYSETİN aleıjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kloramfenikol, insanlarda tolbutamid, fenitoin ve dikumarolün biyotransformasyonunu geciktirebildiği bildirilmiştir. Beraber verildiklerinde bu ilaçlann dozlannın azaltılması gerekebilir. Kloramfenikol, linkomisin, klindamisin veya eritromisin ile eş zamanlı uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır. İn vitro deneyler, eritromisin, linkomisin, klindamisin ve kloramfenikol için bağlanma bölgelerinin ortak olduğunu ve kompetitif inhibisyona neden olabileceklerini göstermiştir. Fenobarbital ve rifampisin ile kullanıldığında kloramfenikol plazma konsantrasyonu azalabilir.

Kloramfenikol, birlikte uygulandığında takrolimusun serum konsantrasyonlanm artırdığı gösterilmiştir. Toksisitenin önlenmesi için doz azaltma ve takrolimus seviyelerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

GEMYSETİN’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Kloramfenikol’ün gebelerde ve emziren annelerde güvenle kullanabileceğine dair kanıt bulunmamaktadır. Antibiyotik hem plasental bariyeri aşarak fetusa hem de süt yoluyla bebeğe geçerek Gray Sendromuna neden olabilir. Fetus üzerine potansiyel toksik etkisi göz önüne alınarak son derece dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Kloramfenikol, anne sütüne geçer. Emziren kadınlara uygulandığı takdirde infantlarda muhtemel toksik etkiler (örn. Gray Sendromu, kemik iliği depresyonu) göz önünde bulundurulmalı ve dikkat edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kloramfenikol’ün insanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kloramfenikol’ün araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler sistematik olarak değerlendirilmemiştir. GEMYSETİN’in araç ve makine kullanımı yeteneğini etkileyebildiğini gösteren herhangi bir kanıt yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

(Bkz. Bölüm 4.4)

Kloramfenikol’ün en ciddi yan etkisi kemik iliği depresyonudur.

Kloramfenikol kullanımından sonra ciddi ve öldürücü kan diskrazileri (aplastik anemi, trombositopeni ve granülositopeni) görülebilir. Bazı aplastik anemilerin lösemiye dönüştükleri rapor edilmiştir. Kan diskrazileri hem klsa, hem de uzun süreli tedavilerden sonra ortaya çıkabilir. Daha az tehlikeli ilaçlann etkili olduğu durumlarda kloramfenikol kullanılmamalıdır. Büyük ölçüde ölümle sonuçlanan ve aplastik anemiye dönüşen irreversibl kemik iliği depresyonu, kemik iliği aplazisi ve hipoplazisi tedavisinden haftalar veya aylar sonra görülebilir. Periferal olarak, en sık pansitopeni görülür ancak az sayıda vakada 3 ana hücre tipinden (eritrosit, lökosit, trombosit) yalnız bir veya ikisi etkilenebilir.

Kloramfenikol’ün uzun süre ve yüksek dozda alınması ile reversibl kemik iliği depresyonu da görülebilir. Bu tür vakalarda eritrositlerde vakuolizasyon, retikülopeni, serum demir düzeyinde ve demir bağlama kapasitesinde azalma ve anemi görülür. Tedaviye son verildiğinde hastalar süratle iyileşir.

Ayrıca, paroksimal noktüral hemoglobinüri de rapor edilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaksi, tifo ateşinin tedavisi esnasında Herxheimer reaksiyonu meydana gelmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Deliryum, mental konfüzyon, orta düzeyde depresyon Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş ağnsı, uzun süreli tedaviyi takiben periferal nevrit (meydana geldiğinde ilaç hemen kesilmelidir)

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Uzun süreli tedaviyi takiben optik nevrit (meydana geldiğinde ilaç hemen kesilmelidir)

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, glossit ve stomatit, diyare ve enterokolit

Normal bakteriyel floranın bozulması ile gastrointestinal sistemde süperenfeksiyon oluşabilir.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Gray Sendromu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, maküler ve veziküler döküntü, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

25 mikrogram/mL’yi aşan düzeyler çoğunlukla toksik olarak kabul edilmektedir. Kloramfenikol toksisitesi, aplastik anemi, trombositopeni, lökopeni gibi ciddi hematopoetik etkilerin yanı sıra artan serum demir düzeyleri, bulantı, kusma ve diyare ile de kanıtlanabilir. Ciddi doz aşımı durumunda, kömür hemoperfüzyonu kloramfenikolün plazmadan uzaklaştmlmasında etkili olabilir.

Özellikle yeni doğanlarda ve infantlarda doz aşımının ardından kan transfüzyonu uygulamasının değeri tartışmalıdır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.