4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Gentamisin bakterisit aktivite gösterir ve Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus aureus, bazı Proteuslar ve Pseudomonas aeruginosa türlerinin dahil olduğu gram-pozitif ve gram-negatif patojenlerin pek çok suşuna karşı etkilidir. Gentamisin, bu mikroorganizmaların streptomisin, kanamisin ve neomisin gibi antibiyotiklere dirençli olan suşlarına karşı da çoğu zaman etkilidir. Gentamisin, penisiline dirençli Staphylococci'ye etkili olup Streptococci'ye nadiren etkilidir.

GENTHAVER, gentamisine duyarlı bakterilerin neden olduğu aşağıdaki enfeksiyonların

tedavisinde endikedir:

Ciddi Gram-Negatif Enfeksiyonları Alt ve üst üriner kanal enfeksiyonları Yanık ve yara enfeksiyonları Bakteriyemi, septisemi

Abseler

Subakut bakteriyel endokardit

Solunum yolu enfeksiyonları (Bronkopnömoni)

Neonatal enfeksiyonlar Jinekolojik enfeksiyonlar

Gram-Pozitif Enfeksiyonları

Bakteriyemi Abseler

Kazaya veya cerrahiye bağlı travma Yanıklar ve ciddi deri lezyonları

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:‌

Böbrek fonksiyonları normal olan yetişkinlerde tavsiye edilen günlük doz, genellikle günde bir

veya iki doz halinde uygulanan 3-6 mg/kg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Genellikle 12 saat ara ile uygulanabilir. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda dozaj sıklığı 6 saatte bire çıkartılabilir veya günlük doz 24 saat ara ile 5 mg/kg'a yükseltilebilir.

Uygulama şekli:

Gentamisin genellikle intramüsküler yol ile uygulanır, ancak intramüsküler uygulamanın mümkün olmadığı durumda (örn: şoktaki veya ciddi yanıkları olan hastalarda) intravenöz yol ile de verilebilir.

İntravenöz yol ile verildiğinde önerilen doz en az 2 ila 3 dakikada direkt damar içine veya enjeksiyon setinin lastik hortumu içine uygulanır. Doğrudan hızlı intravenöz uygulama potansiyel olarak nefrotoksik konsantrasyonlara yol açabilir, bu nedenle önerilen dozun tavsiye edilen süre içinde uygulanması çok önemlidir. Alternatif olarak, önerilen doz %0,9 NaCl veya

%5 dekstroz içinde çözülebilir ancak bikarbonat çözeltileri kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.2). Bu şekilde hazırlanan çözelti infüzyon ile 20 veya 30 dakika boyunca uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde toksisite riskini azaltmak için tavsiye edilen günlük doz azaltılmalı ve renal fonksiyona göre ayarlanmalıdır. İlk doz normal hastalardaki gibi olmalı, daha sonra doz aralığı renal fonksiyon testlerinin sonuçlarına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır.

Doz	Kreatinin Klerensi (mL/mg)	Serum kreatinini mmol/L	BUN mmol/L	Doz Aralığı
80 mg	>70	<0,12	<6,5	8 saat
	35-70	0,12-0,17	6,5-10	12 saat
	24-34	0,18-0,25	11-14	18 saat
	16-23	0,26-0,33	15-18	24 saat
	10-15	0,34-0,47	19-26	36 saat
	5-9	0,48-0,64	27-36	48 saat

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar (1 yaş ve üzeri) ve ergenlerde, önerilen günlük doz günde bir veya iki doz halinde uygulanan 3-6 mg/kg'dır.

1 aydan büyük bebeklerde, günlük doz bir veya iki kez olarak uygulanan 4,5-7,5 mg/kg'dır.

Yeni doğanlarda önerilen doz günde bir kez 4,5-7,5 mg/kg'dır. Yeni doğanlardaki daha uzun

eliminasyon yarı ömrü nedeni ile gerekli dozun günde bir kez uygulanması yeterlidir.

Geriyatrik popülasyon:

Daha önceden 8. sinir hasarı veya sınır düzeyde böbrek fonksiyonu bulunan veya bulunmayan yaşlı hastaların aminoglikozit toksisitesine daha duyarlı olduğuna dair kanıtlar vardır. Bu nedenle yaşlı hastalar, gentamisin tedavisi sırasında gentamisin serum düzeyleri, böbrek fonksiyonu ve ototoksisite belirtileri değerlendirilerek yakından izlenmelidir.

Gentamisin serum konsantrasyonu izleme tavsiyesi

Yaşlılarda, yeni doğanlarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda serum konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilir. Örnekler doz aralığının sonunda alınır (Çukur düzey). Gentamisin günde iki kez uygulandığında 2 mcg/mL'yi, günde bir kez uygulandığında da 1 mcg/mL'yi aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

GENTHAVER aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Gentamisine, diğer aminoglikozitlere, sodyum metabisülfıte, metil parahidroksibenzoat ve propil parahidroksibenzoata veya içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlığı olan kişilerde,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Toksisite potansiyeli nedeni ile gentamisin tedavisi gören hastalar yakın klinik gözlem altında tutulmalıdır.

Diğer aminoglikozitlerde olduğu gibi gentamısın toksisitesi serum konsantrasyonu ile ilişkilidir. 10 mcg/mL üzerindeki serum seviyelerinde vestibüler mekanizma etkilenebilir. Toksisite riski serum konsantrasyonlarının izlenmesi yolu ile minimum düzeye indirilebilir. Pik konsantrasyonunun (1 saat) 10 mcg/mL'yi ve taban konsantrasyonunun (bir sonraki enjeksiyondan 1 saat önce) günde iki kez uygulandığında 2 mcg/mL'yi ve günde bir kez uygulandığında 1 mcg/mL'yi geçmediğinden emin olmak için gentamisin serum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Diğer nörotoksik ve/veya nefrotoksik ilaçlar ile eş zamanlı kullanımı gentamisin toksisitesini arttırabilir. Aşağıdaki ilaçlar ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır:

Nöromüsküler blok yapıcı ilaçlar, süksinil kolin ve tübokürarin,

Metisilin ve sefalosporinler gibi diğer nefrotoksisite veya ototoksisite potansiyeline sahip ajanlar,

Etakrinik asit ve furosemid gibi potent diüretikler, Diğer aminoglikozitler.

Diyabet, işitsel vestibüler disfonksiyon, otitis media, otitis media öyküsü, daha önce ototoksik ilaç kullanımı ve aminoglikozit ototoksisitesine genetik olarak daha duyarlı olma gibi faktörler hastalarda toksik etki görülme riskini arttıran faktörlerdir.

İstenmeyen etkilerin önlenmesi için renal fonksiyonun (serum kreatinini, kreatinin klerensi) devamlı izlenmesi (tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında), vestibül ve kohlea fonksiyonlarının, hepatik parametreler ve laboratuvar parametrelerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.

GENTHAVER, parkinsonizm ve diğer kas güçsüzlüğü ile karakterize durumlarda dikkatli

kullanılmalıdır.

Belirgin obezite olgularında gentamisin serum konsantrasyonları yakından izlenmeli ve dozun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.

GENTHAVER yaşlılarda, böbrek yetmezliği olan hastalarda ve böbrek fonksiyonları tam olarak gelişmediğinden prematüre bebeklerde dikkatli kullanılmalıdır.

GENTHAVER içeriğinde bulunan sodyum metabisülfit nadir olarak şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ve bronkospazma neden olabilir.

GENTHAVER içeriğinde bulunan metil parahidroksibenzoat ve propil parahidroksibenzoat, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve olağanüstü olan bronkospazma sebebiyet verebilir.

Bu tıbbi ürün her 80 mg/2 mL dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antibakteriyeller:

Sefalosporinler ile özellikle de sefalotin ve sefaloridin ile diğer aminoglikozitler ve vankomisin birlikte kullanıldığında nefrotoksisite riski artar. Bu kombinasyonlar kullanıldığında böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir.

Diüretikler:

Furosemid ve etakrinik asit gibi güçlü diüretikler ototoksisite riskini arttırır.

Sitotoksikler:

Siklosporin ve fludarabin ile birlikte kullanımı nefrotoksisite riskini arttırır. Sisplatin ile birlikte kullanımı nefrotoksisite ve olası ototoksisite riskini arttırır.

Nöromüsküler Blokörler:

Gentamisinin de dahil olduğu aminoglikozid antibiyotikler nöromüsküler blokajı ve solunum felcini indükleyebilirler. Bu nedenle kürar tipi kas gevşetici (tübokürarin) ve süksinilkolin uygulanan hastalarda GENTHAVER dikkatli kullanılmalıdır.

Botulinum toksini ile birlikte kullanımı nöromüsküler bloke edici etkinin artışına bağlı olarak toksisite riskini arttırır.

Kolinerjik ilaçlar:

Gentamisin neostigmin ve piridostigminin etkilerini antagonize eder.

Antikoagülanlar:

Gentamisin, varfarin ve fenindiyon gibi antikoagülanlann etkisini potansiyalize eder. Oral antikoagülanlar ile birlikte kullanımı hipotrombinemik etkinin artmasına neden olabilir.

Antifungaller:

Amfoterisin ile birlikte kullanımı nefrotoksisite riskini arttırır.

Bifosfonatlar:

Gentamisinin bifosfonatlar ile birlikte kullanımı hipokalsemi riskini arttırabilir.

İndometazin:

İndometazin yenidoğanlarda gentamisin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:‌

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerindeki bazı çalışmalarda teratojenik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda kullanımına yönelik yeterli veri bulunmamaktadır.

Gentamisin plasentaya geçer ve fetüste ototoksisite oluşturma riski vardır. Bu nedenle gebelik sırasında kullanımı öncesinde yararı ve fetüs üzerindeki zarar riski değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Gentamisin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Bebekteki ciddi advers reaksiyon riski nedeni ile emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da GENTHAVER tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bilinen bir etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GENTHAVER'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sıklık sırasına göre şu şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kan diskrazileri, anemi

Seyrek: Hipomagnezemi (uzun süreli tedavide), hipokalemi, hipokalsemi

Bilinmiyor: Geri-dönüşlü granülositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, ürtiker

Çok seyrek: Alerjik kontakt sensitizasyon, anafilaktik reaksiyonlar,

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Ensefalopati, konvülsiyonlar, konfüzyon, mentaldepresyon, letarji, halüsinasyonlar

gibi santral sinir sistemi toksisitesine ilişkin bulgular

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Bilinmiyor: İşitme kaybı, vestibüler hasar (özellikle daha önce ototoksik ilaç kullanan veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, stomatit

Seyrek: Diyare(gentamisinin de içinde yer aldığı kombine antibiyotik tedavilerinde), antibiyotiğe bağlı kolit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk, serum aminotransferaz değerlerinde geçici yükselmeler, serum bilirubin konsantrasyonunda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Deri döküntüleri

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Nefrotoksisite (genellikle geri dönüşlü) Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği Seyrek: Renal tübüler disfonksiyon

GENTAMİSİN içeriğinde bulunan sodyum metabisülfit nadir olarak şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ve bronkospazma neden olabilir.

GENTAMİSİN içeriğinde bulunan metil paraben ve propil paraben, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve istisnai olarak bronkospazma sebebiyet verebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Diğer aminoglikozitlerde olduğu gibi gentamısın toksisitesi kritik değerin üzerindeki gentamisin serum düzeyleri ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda, tavsiye edilen dozların uygulanması sonrasında toksik serum düzeylerinin oluşması (>10 mcg/mlL) beklenmez. Böbrek yetmezliği nedeni ile daha yüksek serum düzeyleri elde edilirse, doz düşürülmelidir.

Semptomlar sersemlik, baş dönmesi ve işitme kaybıdır.

Terapötik önlemler

Hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz gentamisinin kandan uzaklaştırılmasmı sağlar, ancak hemodiyaliz daha etkin bir yöntemdir, intravenöz yol ile uygulanan kalsiyum tuzları, gentamisin tarafından oluşturulan nöromüsküler blokajın giderilmesinde kullanılmaktadır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.