GENVOYA 150 mg/15 mg/200 mg/10 mg 30 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR18

Etki mekanizması

Elvitegravir, HIV-1 integrazın sarmal aktarım inhibitörüdür (INSTI; integrase strand transfer inhibitor). İntegraz, viral replikasyon için gerekli HIV-1 kodlu bir enzimdir. İntegrazın inhibisyonu, HIV-1 DNA’sının konak genomik DNA’sına entegrasyonunu önleyerek HIV-1 provirüs oluşumunu ve virüs enfeksiyonunun yayılmasını engeller.

Kobisistat CYP3A alt ailesine ait seçici, mekanizma bazlı bir sitokrom P450 (CYP) inhibitörüdür. CYP3A aracılı metabolizmanın kobisistat tarafından inhibisyonu, biyoyararlammın sınırlı olduğu ve yarı-ömrün CYP3A’ya bağlı metabolizma ile kısaldığı durumlarda elvitegravir gibi CYP3 A substratlarının sistemik maruziyetini artırır.

Emtrisitabin bir nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 2’-deoksisitidin nükleozid analogudur. Emtrisitabin, hücresel enzimlerle fosforile edilerek emtrisitabin trifosfata dönüşür. Emtrisitabin trifosfat, virüs DNA’sında HIV revers transkriptazı (RT) inhibe ederek, DNA zincirinin kırılmasına neden olur. Emtrisitabin HIV-1, HIV-2 ve HBV’ye karşı aktivite gösterir.

Tenofovir alafenamid bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovirin (2’-deoksisitidin monofosfat analogu) fosfonamidat ön-ilacıdır. Tenofovir alafenamid hücrelerin içine geçebilir ve katepsin-A hidrolizi yoluyla plazma stabilitesi ve hücre içi etkinliği artar. Tenofovir alafenamid bu nedenle periferik kandaki mononükleer hücrelerde (lenfositler ve diğer HlV’in hedefi olan hücreler dahil) ve makrofajlarda TDF’den daha verimli iş görür. Hücre içindeki tenofovir daha sonra farmakolojik olarak aktif metaboliti tenofovir difosfata fosforile olur. Tenofovir difosfat, HIV RT ile viral DNA’yla birleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olarak HIV replikasyonunu inhibe eder. Tenofovir HIV-1, HIV-2, ve hepatit B virüsüne karşı aktivite gösterir.

İn vitro antiviral aktivite

Elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid hücre kültüründe sineıjist aktivite göstermiştir. Antiviral sinerji, kobisistat varlığında test edildiğinde elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid için korunmuştur.

Elvitegravirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral etkinliği, lenfoblastoid hücrelerde, monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiş ve %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0.02 ile 1.7 nM aralığında bulunmuştur. Elvitegravir, HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O’ya karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.1 ile 1.3 nM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı aktivite göstermiştir (EC50 değeri 0.53 nM).

Kobisistat HlV-l’e karşı saptanabilir bir aktiviteye sahip değildir ve elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovirin antiviral etkilerini antagonize etmez.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC50 değerleri 0.0013 ile 0.64 pM aralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G’ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 pM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 1.5 pM aralığındadır).

Tenofovirin alafenamidin HIV-1 alt-grup B laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, periferik kan lenfositlerinde, primer monosit/makrofaj hücrelerinde ve CD4+-T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50 değerleri 2.0 ile 14.7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid, alt-grup A, B, C, D, E, F ve G dahil tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.10 ile 12.0 nM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.91 ile 2.63 nM aralığındadır).

Direnç

hı vitro

Elvitegravire direnç en yaygın olarak primer integraz mutasyonları T66I, E92Q ve Q148R ile ilişkilidir. Seçilen hücre kültürlerinde gözlenen ek integraz mutasyonları arasında H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ve, and R263K bulunmaktadır. Raltegravir tarafından seçilmiş ikameler olan T66A/K, Q148H/K ve N155H’i bulunan HIV-1, elvitegravire çapraz direnç göstermiştir.

Antiviral aktivitesi olmadığından kobistasta karşı herhangi bir in vitro çapraz direnç gösterilememiştir.

Emtrisitabine karşı azalmış duyarlılık, HIV-1 revers transkriptazdaki (RT) M184V/I mutasyonlarıyla ilişkilidir.

Tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren seçilmiş HIV-1 izolatları, HIV-1 RT’de bir K65R mutasyonunu eksprese etmiştir; buna ek olarak, geçici olarak HIV-1 RT’de bir K70E mutasyonu da gözlenmiştir. K65R mutasyonu olan HIV-1 izolatlarında abakavir, emtrisitabin, tenofovir ve lamivudine karşı düşük düzeyde azalmış duyarlılık vardı.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda

GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 ve GS-US-292-0102 çalışmalarında, GENVOYA alan daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların toplu analizinde, virolojik başarısızlığı doğrulanan veya 48’inci hafta penceresinde veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1 RNA değeri > 400 kopya/ml olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarında genotipleme işlemi yapılmıştır. 48. Haftaya kadar, eşleştirilmiş başlangıç ve GENVOYA tedavi başarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 14 hastadan T sinde (978 hastadan T si [%0,7]) bir ya da daha fazla primer elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamid direnciyle ilişkili mutasyon gözlenmiş olup, bu oran, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (E/C/F/TDF) tedavi grubunda 15 hastanın T sinden (925 hastanın T si [%0,8]) elde edilen tedavisi başarısızlığı izolatları ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. GENVOYA grubunda direnç gelişimi görülen 7 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT’de M184V/I (n = 7) ve K65R (n = 1), integrazda T66T/A/EV (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) ve N155H (n = 1) mutasyonlarıydı. E/C/F/TDF grubunda direnç gelişimi görülen 7 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT’de M184V/I (n = 7) ve K65R (n = 2), integrazda E92E/Q (n = 3) ve Q148R (n = 2) mutasyonlarıydı. Her iki tedavi grubunda olan hastalardan elde edilen ve elvitegravire direnç mutasyonları geliştiren HIV-1 izolatları, hem emtrisitabine hem de elvitegravire direnç mutasyonları geliştirmiştir.

Direnç analizi popülasyonundaki hastaların fenotipik analizlerinde, E/C/F/TDF grubundaki 15 hastanın 4’ünden (%27) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubunda 14 hastadan 4’ünde (%29) elvitegravire düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı; E/C/F/TDF grubundaki 5 hastadan (%33) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubundaki 6 hastada (%43) emtrisitabine düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı; ve iki grubun hiçbirindeki hiçbir hastadan alınan HIV-1 izolatlarında tenofovire düşük duyarlılık yoktu.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (GS-US-292-0109, n = 959), emtrisitabin /tenofovir disoproksil fumarat ve üçüncü bir ajan içeren bir şemadan GENVOYA’ya geçiş yapılan bir hastada GENVOYA’ya karşı tedaviyle ilişkili bir direnç tanımlanmıştır (M184M/I).

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş veya virolojik olarak baskılanmış hastalarda çapraz direnç

Elvitegravire-dirençli virüsler INSTI raltegravire, mutasyon tipi ve sayısına bağlı olarak değişen derecelerde çapraz direnç göstermiştir. T66EA mutasyonu gösteren virüsler raltegravire duyarlı olmaya devam ederken, diğer mutasyon tiplerinin çoğunda raltegravire duyarlılıkta azalma görülmüştür. Elvitegravir veya raltegravire direnç mutasyonu gösteren virüsler dolutegravire duyarlı olmaya devam etmişlerdir.

M184V/I substitüsyonlu emtrisitabine-dirençli virüslerde lamivudine karşı çapraz direnç gösterilmiştir, ancak didanosine, stavudine, tenofovire ve zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

K65R ve K70E mutasyonları abacavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabine ve tenofovire duyarlılık azalmasıyla sonuçlanmışlar, ancak zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

Klinik data

Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalar

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında hastalar 1:1 oranında günde bir kez GENVOYA (n = 866) ya da E/C/F/TDF (n = 867) alacak şekilde randomize edildi. Ortalama yaşı 36 idi (değer aralığı 18-76), %85’i erkek, %57’si beyaz, %25’i siyah ve %10’u sarı ırktandı. Hastaların %19’uysa ispanik/latin kökenli olarak tanımlanmıştı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.5 logıo kopya/ml (değer aralığı 1.3-7.0) ve %23’ünde başlangıç viral yükleri >100.000 kopya/mL idi. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 427

hücre/mm (değer aralığı 0-1,360) idi ve hastaların %13’ünde CD4+ hücre sayısı <200

hücre/mm ’den azdı.

GENVOYA, E/C/F/TDF’ye kıyasla, HIV-1 RNA < 50 kopya/mL’ye ulaşmada non-inferiorite kriterlerini karşıladı. 48. haftadaki havuzlanan tedavi sonuçları Tablo 3’tedir.

E/C/F/TDF=Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir disoproksil fumarat

a 48’inci hafta penceresinden kasdedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren 294 - 377’inci günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b Her iki çalışmada da, hastalar, başlangıç HIV-1 RNA’sına göre (’5 100,000 kopya/mL, > 100,000 kopya/mL ila 400,000 kopya/mL, veya > 400,000 kopya/mL), CD4+ hücre sayımına göre (< 50 hücre/pL, 50-199 hücre/pL veya or 200 hücre/pL) ve bölgeye göre (ABD veya ABD dışı) katmanlandınlmıştır.

c Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48’inci hafta penceresinde HIV-1 RNA a50 kopya/ml olan hastalan; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terkeden hastalan; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri50 kopya/ml olan hastalan kapsamaktadır.

d Çalışma başlangıcından 48’inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastaları kapsamaktadır.

e Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen hastaları kapsamaktadır.

GENVOYA uygulanmış hastalarda 48’inci haftada başlangıç CD4+ hücre sayısındaki ortalama artış 230 hücre/mm iken, E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda bu artış 211

hücre/mm olarak bulunmuştur (p = 0.024).

Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalar

Randomize, açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0109 çalışmasında, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) HIV-1 enfekte erişkinlerde (n=1436) EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) ya da E/C/F/TDF tedavisi almaktayken GENVOYA’ya geçişin etkililik ve güvenliliğii değerlendirilmiştir. Hastaların çalışmaya dahil edilme kriteri olarak, en az 6 ay süreyle almakta oldukları tedavi protokolüyle stabil olarak baskılanmış olması (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) ve GENVOYA’nın bileşenlerinden herhangi birine karşı direnç geliştirmemiş olmaları belirlenmiştir. Çalışmada hastalar 2’ye bir oranında başlangıç tedavisini bırakıp GENVOYA almaya başlayacak (n=959) ya da başlangıçtaki almakta oldukları protokolleriyle devam edecek (n = 477) şekilde randomize edildi. Çalışmada hastaların ortalama yaşı 41 idi (değer aralığı 21-77), %89’u erkek, %67’si beyaz, ve %19’u siyah ırktandı. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 697 hücre/mm3 (değer aralığı 79-1,951) idi. Hastalar daha önce aldıkları protokole göre strafıye edildi. Çalışma sırasında hastaların %42’si FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) tedavisi, %32’si E/C/F/TDF tedavisi ve %26’sı EFV/FTC/TDF tedavisi alıyordu.

TDF bazlı bir rejimden GENVOYA’ya geçiş, başlangıç rejiminde kalmaya kıyasla HIV-1 RNA < 50 kopya/mL’ye ulaşmada üstünlük göstermiştir (Tablo 4).

EFV = efavirenz; FTC = emtrisitabin; TDF = tenofovir disoproksil fumarat; E/C/F/TDF =

Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/ tenofovir disoproksil fumarat a 48’inci hafta penceresinden kasdedilen, çalışmaya ilk hastamn dahil edilmesinden itibaren 294 - 377’inci günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b Virolojik başanmn oranlarım kıyaslayan üstünlük testi için P değeri, önceki tedavi rejimine (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF artı takviyeli atazanavir, veya E/C/F/TDF) göre katmanlandınlmış CMH teşrindendi, c Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48’inci hafta penceresinde HIV-1 RNA V50 kopya/ml olan hastalan; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terkeden hastalan; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri 50 kopya/ml olan hastalan kapsamaktadır, d Çalışma başlangıcından 48’inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastalan kapsamaktadır, e Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen vb. hastalan kapsamaktadır.

Hafif- orta şiddette böbrek yetmezliği olan HIV-1 enfekte hastalar

Açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0112 çalışmasında HIV-1 ile enfekte 242 hafıf-orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastada (eGFR_C(,:30-69 ml/dak.), GENVOYA’nın etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Tedavileri GENVOYA’ya değiştirilmeden önce, hastalar en az 6 aydır virolojik olarak baskılanmıştı (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml). Hastaların ortalama yaşı 58 (değer aralığı 24-82) idi ve 63 hasta (%26) 65 ve üzerinde yaştaydı. Hastaların %79’u erkek, %63’ü beyaz, %18’i siyah ve %14’ü sarı ırktandı. Hastaların %13’ü ise ispanik/latin kökenliydi. Başlangıçta, 80 hastada (%33) eGFRCG < 50 mL/dakika, 162 hastada eGFRCG 50 mL/dakika vardı. Başlangıçta medyan eGFR, 56 mL/dakika idi. Ortalama başlangıç

CD4+ hücre sayısı 664 hücre/mm (değer aralığı 126-1813) idi.

Kırk sekizinci haftada tedavisi GENVOYA’ya değiştirilen hastaların %92.0’ sinin (222/242) HIV-1 RNA düzeyleri 50 kopya/ml altında kalmaya devam etti. Üç hastada 48’inci haftada virolojik başarısızlık görülmüştü.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 48 haftalık tedaviden sonra GENVOYA kemik mineral yoğunluğunda (BMD; kalça ve lomber omurga DXA analiziyle ölçülen) E/C/F/TDF’e kıyasla daha küçük azalmalarla ilişkilendirilmiştir. TDF içeren bazlı rejimden GENVOYA’ya geçtikten 48 hafta sonra, TDF rejimine devam edenlere kıyasla BMD’de küçük iyileşmeler kaydedilmiştir.

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 48 haftalık tedaviden sonra GENVOYA böbrek güvenliği parametrelerinde (Cockcroft-Gault yöntemiyle tahmini glomerüler fıltrasyon hızı, idrar proteinin kreatinine oranı ve idrar albüminin kreatinine oranı ile ölçülen) E/C/F/TDF’e kıyasla daha düşük etkiyle ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrik popülasvon

GENVOYA’nın daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki etkinlik, güvenlilik ve farmakokinetiği açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0106 çalışmasıyla değerlendirilmiştir. Yirmi dört hafta GENVOYA tedavisi uygulanan 50 hastanın ortalama yaşı 15 (değer aralığı: 12 - 17) idi. Hastaların %44’ü erkek, %12’si sarı ırktan ve %88’i siyah ırktandı. Başlangıç ortalama plazma HIV-1 RNA 4.7 logıo kopya/ml, medyan CD4+ hücre

sayısı 456 hücre/mm (değer aralığı: 95 - 1,100) ve medyan CD4+ oranı %23’dü (değer aralığı: %7 - 45). Toplamda, %22’sinin başlangıç plazma HIV-1 RNA değerleri > 100,000 kopya/ml’y di.

Yirmi dördüncü haftada GENVOYA ile daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki virolojik yanıt oranı, daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte erişkinlerdekiyle benzer olarak bulundu. GENVOYA ile tedavi gören hastaların %90’ında 24’üncü haftada HIV-1 RNA < 50 kopya/ml değerlerine ulaşıldı. Başlangıç CD4+ hücre

sayımına göre artış 24’üncü haftada 191 hücre/mm idi. Yirmi dördüncü haftada 4 hastada virolojik başarısızlık görüldü; hiç bir hastada GENVOYA’ya karşı virolojik direnç bulunmamştır.

Avrupa İlaç Ajansı, GENVOYA ile pediyatrik popülasyonda insan HIV-1 enfeksiyonunun tedavisiyle ilgili bir ya da daha fazla çalışmanın sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

HIV-1 ile enfekte hastalarda gıdayla birlikte oral uygulamasının ardından, elvitegravirin maksimum plazma konsantrasyonları dozdan 4 saat sonra; kobisistat için dozdan 3 saat sonra; emtrisitabin için dozdan 3 saat sonra ve tenofovir alafenamid için dozdan 1 saat sonra

gözlenmiştir. HIV-1 ile enfekte hastalarda elvitegravir uygulaması sonrası kararlı durum ortalama C_maks, EAA_tau ve C_min (ortalama ± SD) değerleri sırasıyla 1.7 ± 0.39 pg/ml, 23 ± 7.5 pg*sa/ml ve 0.45 ± 0.26 pg/ml’dir; bu değerler yaklaşık 10 inhibitör oranı sağlamıştır (Cmin oranı: doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilen IC95). İlgili kararlı durum ortalama C_mak_s, EAA_tau ve C_mi_n (ortalama ± SD) değerleri kobisistat için sırasıyla 1.1 ± 0.40 pg/ml, 8.3 ± 3.8 pg*sa/ml ve 0.05 ± 0.13 pg/ml ve emtrisitabin için sırasıyla 1.9 ± 0.5 pg/ml, 13 ± 4.5 pg*sa/ml ve 0.14 ± 0.25 pg/ml’dir. Tenofovir alafenamid için kararlı durum ortalama C_maks ve EAA_tau değerleri ise sırasıyla 0.16 ± 0.08 pg/ml ve 0.21 ± 0.15 pg*sa/ml’dir.

Hafif bir öğünle alınan elvitegravir için C_maks ve EAA değerleri, açlık koşullarına göre sırasıyla %22 ve %36 artmış; yüksek yağ içerikli öğünle ise %56 ve %91 artmıştır. Hafif bir öğünle alındığında kobistat maruziyet derecesi etkilenmemiştir ve yüksek yağ içerikli öğünle birlikte alındığında EAA ve C_mak_sdeğerlerinde sırasıyla %24 ve %18’lik orta dereceli azalmalar olmasına rağmen, bunun kobistatın elvitagravirin etkisini farmakolojik olarak arttırıcı özelliğinde bir farklılık oluşturmadığı gözlenmiştir. Emtrisitabin maruziyetleri, hafif ya da yüksek yağ içerikli bir öğünle birlikte alınmasıyla etkilenmemiştir. Açlık koşullarında alınmasına kıyasla GENVOYA’nın hafif (-400 kcal, %20 yağ) ya da yüksek yağ içerikli (-800 kcal, %50 yağ) öğünle birlikte uygulanması, tenofovir alafenamide toplam maruziyeti klinik açıdan anlamlı düzeylerde etkilememiştir (açlık koşullarına göre hafif veya yüksek yağ içerikli öğünle birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %15 ve %18’lik artış).

Dağılım:

Elvitegravir insan plazma proteinlerine %98-99 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ng/ml ile 1.6 pg/ml aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 1.37’dir.

Kobisistat insan plazma proteinlerine %97-98 oranında bağlanır ve ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 2’dir.

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanma düzeyi <%4’tür ve 0.02 ile 200 pg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Maksimum plazma konsantrasyonunda, ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 1.0 ve ortalama meni/plazma ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 4.0’dür.

0.01 ila 25 pg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma proteinlerine in vitro protein bağlanması % 0.7’den daha azdır. Klinik çalışmalarda tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine ex vivo bağlanma düzeyi yaklaşık %80 olarak ölçülmüştür.

Bivotransformasvon:

Elvitegravir birincil olarak CYP3A yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar ve ikincil olarak UGT 1A1/3 enzimleri yoluyla glukuronidasyona uğrar. Takviyeli [¹⁴C] elvitegravirin oral yoldan uygulamasından sonra, elvitegravir dolaşımdaki radyoaktivitenin %94’ünü temsil edecek şekilde plazmadaki baskın türdür. Aromatik ve alifatik hidroksilasyon veya glukuronidasyon metabolitleri, FHV-l’e karşı dikkate değer ölçüde düşük aktiviteyi gösterecek şekilde çok düşük düzeylerde bulunmaktadır ve elvitegravirin genel antiviral aktivitesine katkıda bulunmaz.

Kobisistat CYP3A aracılı (majör yol) ve CYP2D6 aracılı (minör yol) oksidasyon yoluyla metabolize edilir ve glukuronidasyona uğramaz. [¹⁴C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasından sonra, plazmada dolaşımda bulunan radyoaktivitenin %99’u değişmemiş kobisistattır.

hı vitro çalışmalar, emtri si tabinin insan CYP enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [¹⁴C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, uygulanan emtrisitabin idrarla (~ %86) ve feçesle (~ %14) tamamen atılmıştır. Dozun %13’ü, idrarda üç varsayılan metabolit olarak görülmüştür. Emtri si tabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3’-sülfoksit diastereomer (dozun ~ %9’u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2’-0-glukuronid (dozun ~ %4’ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonu kapsamaktadır. Başka bir metabolit tanımlanamamıştır.

İnsanlarda tenofovir alafenamidin majör eliminasyonu metabolizasyonla olur; oral yoldan uygulanan bir dozun %80’inden fazlası metabolize olur. İn vitro çalışmalar, tenofovir alafenamidin PBMC’ler (lenfositler ve diğer HIV hedef hücreleri dahil) ve makrofajlarda katepsin-A tarafından ve hepatositlerde karboksilesteraz-1 tarafından majör metaboliti olan tenofovire metabolize olduğunu göstermektedir. İn vivo olarak tenofovir alafenamid hücrelerin içinde majör metaboliti tenofovire hidrolize olmakta; tenofovir ise fosforilasyonla aktif metabolit olan tenofovir difosfata dönüşmektedir. İnsanlarda gerçekleştirilen klinik çalışmalarda GENVOYA bileşimindeki 10 mg tenofovir alafenamidin oral yoldan uygulanmasıyla, PMBC’ler içinde, E/C/F/TDF bileşiminde yer alan tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) oral yoldan 245 mg dozunda uygulanmasına kıyasla 4 kattan fazla tenofovir difosfat konsantrasyonları sağlanmıştır; plazma tenofovir konsantrasyonları ise >%90 daha düşük olarak bulunmuştur.

İn vitro olarak tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından metabolizasyonu minimaldir. Orta dereceli CYP3A uyarıcısı efavirenz ile birlikte kullanıldığında, tenofovir alafenamide maruziyet miktarı önemli ölçüde etkilenmemiştir. Tenofovir alafenamid uygulanmasının ardından, plazma 14C-radyoaktivitesi zamana bağlı bir profil göstermiş olup, tenofovir alafenamid, ilk birkaç saatte en fazla olan tür, kalan zamanda da ürik asit en fazla olan tür olmuştur.

Eliminasvon: [¹⁴C]-elvitegravir/ritonavirin oral yoldan uygulanmasının ardından, elvitegravirin hepatobiliyer atılımıyla tutarlı olarak dozun %94.8’i dışkıda geri kazanılmıştır; uygulanan dozun %6.7’si idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra elvitegravirin medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 12.9 saattir.

[¹⁴C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasının ardından, dozun sırasıyla %86’sı ve %8.2’si feçes ve idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra kobisistatın medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 3.5 saattir ve ilgili kobisistat maruziyetleri, elvitegravir Cmin değerinin doğal tip HIV-1virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilmiş IC95 değerinden yaklaşık 10 kat yüksek olmasını sağlar.

Emtrisitabinin eliminasyonu primer olarak böbrekler yoluyla olur; uygulanan dozun tamamı idrar (yaklaşık %86) ve feçese (yaklaşık %14) geçer. Emtrisitabin dozunun %13’ü idrarda üç metabolit olarak bulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 ml/dak.’dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir alafenamidin böbreklerden atılması ufak çaplı bir yol olup, dozun %1’inden azı idrar yoluyla elimine edilmektedir. Tenofovir alafenamid, çoğunlukla tenofovirin metabolizasyonu sonrasında elimine edilir. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarı-ömrü sırasıyla 0.51 ve 32.37 saattir. Tenofovirin vücuttan eliminasyonu hem fıltrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbreklerden olmaktadır.

Yas, cinsiyet ve etnisite

Kobisistat ile güçlendirilmiş elvitegravir, kobisistat, emtrisitabine veya tenofovir alafenamid için yaş, cinsiyet ve etnisiteye bağlı klinik açıdan anlamlı bir farmakokinetik farklılık tanımlanmamı ştır.

GENVOYA’nın kullanıldığı faz 2 ve faz 3 çalışmalarda, HIV enfeksiyonu olan hastalarda gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, çalışılan yaş aralığında (12 - 82 yaş) yaşın tenofovir alafenamidin maruziyet derecesinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmadığını göstermiştir.

GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA alan yaşlan 12 ile <18 olan 24 pediyatrik hastada sağlanan elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid maruziyetleri, hiç tedavi görmemiş erişkinlerde sağlanan tenofovir alafenamid maruziyetlerine benzer olarak bulunmuştur (table 9).

Tablo 9: Antiretroviral-naif adolesanlarda ve yetişkinlerde elvitegravir. kobisistat. emtricitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

EVG=elvitegravir; COBI=kobicistat; FTC=emtrisitabine; TAF=tenofovir alafenamid fumarat;

TFV=tenofovir

GD=geçerli değildir

Veriler, ortalama olarak sunulmuştur (%CV). a n = 24 adolesan; n = 19 yetişkin b n = 23 adolesan c n = 539 (TAD veya 841 (TFY) yetişkin d n= 15 adolesan

Böbrek bozukluğu

Sırasıyla kobisistat takviyeli elvitegravirin ve tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat, tenofovir alafenamid ya da tenofovirin farmakokinetiğinde sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) olanlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30mL/dak) (33.7 pg»sa/ml) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal (11.8pg*sa/mL) olan gönüllülerden yüksek olmuştur.

Karaciğer bozukluğu

Elvitegravir ve kobisistat birincil olarak karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan HIV-1 ile enfekte olmayan gönüllülerde kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Orta şiddette bozukluğu olan gönüllülerle sağlıklı gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısından anlamlı klinik farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için elvitegravir veya kobisistat dozaj ayarlaması gerekmez. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır. Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, hafif ile orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamidin dozunun ayarlanması gerekmez. Ağır karaciğer bozukluğunun (Child-Pugh Sınıf C) elvitegravir, kobisistat veya tenofovir alafenamidin farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Hepatit B ve/veva hepatit C virüsü ko-enfeksiyonu

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği hepatit B ve/veya C virüsüyle ko-enfekte hastalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden (N=24) elde edilen sınırlı veriler, hepatit B ve/veya C virüsü enfeksiyonunun takviyeli elvitegravir maruziyetini klinik açıdan anlamlı düzeyde etkilemediğini göstermiştir.

Elvitegravir bir in vitro bakteriyel mutajenisite testinde (Ames testi) ve 2,000 mg/kg’a kadar dozlar için bir in vivo sıçan mikronükleus miktar tayininde negatif sonuç vermiştir. Bir in vitro kromozomal aberasyon testinde, elvitegravir metabolik aktivasyonla negatif sonuç vermiştir; ancak, aktivasyon olmaksızın belirsiz bir cevap gözlenmiştir.

Kobisistat, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır. Ex vivo tavşan çalışmaları ve in vivo köpek çalışmaları, kobisistatın QT’de uzamaya yol açma potansiyelinin düşük olduğunu ve önerilen 150 mg günlük doz değerindeki insan maruziyetinden en az 11 kat yüksek konsantrasyonlarda PR aralığını hafifçe uzatabileceğini ve sol ventriküler fonksiyonu azaltabileceğini göstermektedir. Otuzbeş sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir insan klinik çalışmasında, başlangıçta ve en az 15 gün süreyle günde bir kez 150 mg kobisistat uygulaması sonrasında çekilen ekokardiyogramlar, sol ventrikül fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, kobisistat çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametreler üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Ancak implantasyon sonrası kayıp artmış ve fetal ağırlık azalmış; günlük 125 mg/kg dozlarında sıçanlarda matemal vücut ağırlığı anlamlı düzeylere ulaşmıştır.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen emtrisitabin hakkındaki klinik dışı veriler insanlarda özel bir hasara işaret etmemiştir.

Elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin sıçan ve farelerde düşük karsinojenite potansiyeli göstermiştir.

Sıçan ve köpeklerde ve tenofovir alefenamid ile gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar toksisitenin birincil hedef organlarının kemik ve böbrek olduğunu ortaya çıkarmıştır. GENVOYA uygulanmasından sonra, beklenenden en az dört kat yüksek tenofovir maruziyetlerinde, sıçanlarda ve köpeklerde düşük kemik mineral dansitesi olarak kemik toksisitesi gözlemlenmiştir.

Köpeklerin gözlerinde, GENVOYA uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infıltrasyonu vardır.

Tenofovir alefenamid geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Sıçan ve farelerde tenofovir alefenamid uygulanması sonrası, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) uygulanmasına kıyasla daha düşük tenofovir maruziyeti elde edildiğinden, karsinojenite çalışmaları ve bir sıçan peri-postnatal çalışması yalnızca TDF ile yürütülmüştür. Üreme ve gelişim üzerinde karsinojenik potansiyel ve toksisite konvansiyonel çalışmalarında insanlar açısından hiçbir özel tehlike gösterilmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme

toksisitesi çalışmaları, çiftleşme, fertikte, gebelik veya fetus parametreleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ancak, tenofovir disoproksil fumarat, bir peri-postnatal toksisite çalışmasında anne için toksik olan dozlarda, yavruların viabilite indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

Çevresel risk değerlendirmesi

Etkin maddeler elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid fumarat çevresel olarak kalıcı maddelerdir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği Laktoz (monohidrat olarak)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyum Hidroksipropil selüloz Silikon dioksit Sodyum lauril sülfat Magnezyum stearat Film kaplama Polivinil alkol (E 1203)

Titanyum dioksit (El71)

Polietilen glikol (E 1521)

Talk (E553B)

İndigo karmin alüminyum lake (El32)

Sarı demir oksit (El72)

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

6.4.    Saklamaya yönelik özel önlemler

30°C altında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe kapağı sıkıca kapalı tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı polipropilen bir kapağı olan ve polyesterle sarılı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe içinde 30 film kaplı tablet.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30’luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe içerisinde 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 film kaplı tablet içeren (30’luk 3 şişe) kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri "ne uygun olarak imha edilmelidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.