GILENYA 0.5 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27 Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolar konsantrasyonlarda lenfositlerde yerleşik sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörleri 1, 3 ve 4’e bağlanır ve merkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörleri 1, 3 ve 5’e bağlanmak üzere kolaylıkla kan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki S1PR’nin fonksiyonel bir antagonisti olarak iş görmesiyle fingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip, lenfositlerin sayısının azalmasından ziyade tekrar dağılımına neden olur. Bu tekrar dağılım sinir enflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin merkezi sinir sistemine infiltrasyonunu azaltır.

Hayvan çalışmaları ve in vitro deneyler fingolimodun multipl skleroz üzerinde ayrıca nöral hücrelerdeki S1P reseptörleri ile etkileşim aracılığıyla da faydalı etkiler sergileyebildiğini göstermektedir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

İmmün sistem:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0.5 mg’lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık % 75’ine kadar azalır. Devam eden günlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık 500 hücre/^L’lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30’una ulaşır. Hastaların yüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/^L altındaki en düşük değere ulaşmıştır. kronik günlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerinin çoğunluğu lenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlar fingolimoddan etkilenen başlıca hücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık % 15-20’si periferik immün sistem hakkında bilgi veren önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir. Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak lenfoid organlara geçmediğinden fingolimoddan etkilenmez. Periferik lenfosit sayısı artışları fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normal sayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık % 80’ine kadar hafif bir azalmaya yol açar. Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Kalp hızı ve ritmi:

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Maksimum kalp hızı azalması ilk günde elde edilen negatif kronotropik etkinin % 70’i ile doz ertesi ilk 4-5 saat içinde görülür. Kalp hızı kronik tedavinin bir ayı içinde ilerleyici bir şekilde başlangıç düzeylerine döner.

Kalp hızına ilişkin diürnal varyasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod tedavisinden etkilenmez.

Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir artış görülmekle birlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında bir artış görülmez. Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir.

Kalp hızında fingolimod tarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geri döndürülebilir.

QT aralığını uzatma potansiyeli:

Kararlı durumda 1.25 veya 2.5 mg fingolimod dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimoda ilişkin negatif bir kronotropik etki halen mevcutken, fingolimod tedavisi <13.0 ms % 90 GA üst sınırına sahip bir QTcI uzaması ile sonuçlanmıştır. Fingolimod ve QTcI uzamasına ilişkin doz maruziyeti-yanıt ilişkisi söz konusu değildir. Fingolimod tedavisi ile ilişkili, QTcI’ya ilişkin mutlak veya başlangıçtan itibaren olan ve insidans artışı olarak belirtilebilecek bir değişiklik görülmemiştir.

Multipl skleroz çalışmalarında klinik olarak QT aralığına ilişkin bir uzama görülmemiştir.

GILENYA’nın etkililiği tekrarlayan-düzelen tip multipl sklerozlu hastalarda GILENYA 0.5 mg ve 1.25 mg’ın günde bir kez uygulanan dozlarını değerlendirilen iki çalışmada gösterilmiştir.

Her iki çalışmada da randomizasyondan önceki 2 yılda en az 2 klinik atak veya randomizasyondan önceki 1 yılda en az 1 klinik atak geçirmiş ve 0 ila 5.5 arasında bir Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS) değerine sahip hastaları dahil etmiştir.

Çalışma No 1 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumab kullanmamış tekrarlayan-düzelen tip multipl sklerozlu hastalarda 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Nörolojik değerlendirmeler Taramada, her 3 ayda bir ve atak şüphesinde yapılmıştır. MRG değerlendirmeleri Taramada, 6. ayda, 12. ayda ve 24. ayda yürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası yıllık atak oranı olarak belirlenmiştir.

Ortalama yaş 37, ortalama hastalık süresi 6.7 ve başlangıçtaki ortalama EDSS skoru 1.0 olarak belirlenmiştir. Hastalar 24 ay boyunca GILENYA 0.5 mg (n=425) veya GILENYA 1.25 mg (n=429) veya plasebo kullanımına randomize edilmiştir. Çalışma ilacını kullanmadaki ortalama süre 0.5 mg’da 717 gün, 125 mg’da 715 gün ve plaseboda 718.5 gün olarak belirlenmiştir.

Yıllık atak oranı GILENYA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullananlardan anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Kilit ikincil sonlanım noktası; başlangıçtan itibaren EDSS’de en az 1 puanlık bir artış meydana gelen(başlangıç EDSS’si 5.5 olanlar için 0.5 puan) ve 3 ay boyunca kalıcı olan 3 aylık doğrulanmış dizabilite progresyonuna kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. 3 aylık doğrulanmış dizabilite progresyonunun başlamasına kadar geçen süre plaseboya kıyasla GILENYA tedavisi ile anlamlı olarak gecikmiştir. Hiçbir sonlanım noktasında 0.5 mg ve 1.25 mg arasında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. Bu çalışmanın bulguları Tablo 2’de ve Şekil 1 ve 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2 Çalışma 1’e İlişkin Klinik Bulgular ve MRG Bulguları

tedavi ve birleştirilmiş ülkeye göre düzeltilmiş negatif binominal regresyon ile yeni/yeni büyüyen T2 lezyonları; tedavi, birleştirilmiş ülke ve Gd-tutan lezyonların başlangıç sayısına göre düzeltilmiş dereceli ANCOVA ile Gd-tutan lezyonlar ve tedavi, birleştirilmiş ülke ve tekabül eden başlangıç değerine göre düzeltilmiş dereceli ANCOVA ile lezyon ve beyin hacmindeki % değişiklik._

Şekil 1 24. Aya varan ilk doğrulanmış atağa kadar geçen zaman için Kaplan-Meier

grafiği- Çalışma D2301 (ITT Popülasyonu)

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS’li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Önceki interferon beta veya glatiramer asetat tedavisine randomizasyona kadar izin verilmiştir.

Nörolojik değerlendirmeler Taramada, her 3 ayda bir ve şüpheli atak durumunda yapılmıştır. MRG değerlendirmeleri Taramada ve 12. ayda yürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası yıllık atak oranı olarak belirlenmiştir.

Ortalama yaş 36, ortalama hastalık süresi 5.9 yıl ve başlangıçtaki ortalama EDSS skoru 2.0 olarak belirlenmiştir. Hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez intramüsküler yolla interferon beta-1a (n=435) veya GILENYA 0.5 mg (n=431) veya 1.25 mg (n=426) kullanan gruplara randomize edilmiştir. Çalışma ilacını kullanmadaki ortalama süre 0.5 mg’da 365 gün, 1.25 mg’da 354 gün ve interferon beta-1a’da 361 gün olarak belirlenmiştir.

Yıllık atak oranı GILENYA ile tedavi edilen hastalarda interferon beta-1a kullananlardan anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. GILENYA 0.5 mg ve 1.25 mg arasında anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Kilit ikincil sonlanım noktaları yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonları ve EDDS’de başlangıçtan itibaren en az 1 puanlık bir artış (başlangıç EDSS’si 5.5 olanlar için 0.5 puan) meydana gelen ve 3 ay boyunca kalıcı olan 3 aylık doğrulanmış dizabilite progresyonunun başlamasına kadar geçen zaman olmuştur. Yeni ve yeni büyüyen T2 lezyonlar GILENYA ile tedavi edilen hastalarda interferon beta1-a kullananlardan anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. 1. yılda 3 aylık doğrulanmış dizabilite progresyonuna kadar geçen zaman ve GILENYA ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.

Şekil 2 3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerlemesine kadar geçen zamanın kümülatif

grafiği - Çalışma D2301 (ITT Popülasyonu)

Tablo 3 Çalışma 2’ye İlişkin Klinik Bulgular ve MRG Bulguları

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (tmax 12-16 saat) ve kapsamlıdır (>% 85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanım yüksektir (% 93).

Besin alımı fingolimod veya fingolimod-fosfatın Cmax veya maruziyetini (EAA) değiştirmemektedir. Bu nedenle GILENYA öğünlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin % 86’lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <% 17’lik daha küçük bir alıma sahiptir. Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>% 99.7). Fingolimod ve fingolimod-fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Şekil 3 12 aya varan ilk doğrulanmış atağa kadar geçen zaman için Kaplan-Meier

grafiği - Çalışma D2302 (ITT popülasyonu)

Fingolimod yaklaşık 1200±260 L’lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Metabolizma:

İnsanlarda fingolimodun biyotransformasyonu üç ana yolla meydana gelir; fingolimod-fosfatın farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomerine geri dönüşümlü stereoseçici fosforilasyonu ile, başlıca sitokrom P450 4F2 izoenzimi ve aracılığıyla oksidatif biyotransformasyon ve inaktif metabolitlere ardışık yağ asidi benzeri bozunma ile ve fingolimodun farmakolojik olarak inaktif polar olmayan seramid analoglarının oluşumu ile.

Toplam radyolojik olarak işaretli bileşenlerin doz ertesi 816. saate kadar EAA’sına katkıları ile belirlendiği üzere [14C] fingolimodun tekli oral uygulamasını takiben kandaki majör fingolimod ilişkili bileşenler fingolimodun kendisi (% 23.3), fingolimod-fosfat (% 10.3) ve inaktif metabolitlerdir (M3 karboksilik asit metaboliti (% 8.3), M29 seramid metaboliti (% 8.9) ve M30 metaboliti seramid metaboliti (% 7.3)).

Eliminasyon:

Fingolimodun kan klerensi 6.3±2.3 L/s olup, ortalama görünür terminal yarılanma ömrü (t1/2) 6-9 gündür. Fingolimod-fosfatın kan düzeyleri terminal fazdaki fingolimod ile paralel olarak azalıp, her ikisi için de benzer yarılanma ömürleri oluşturur.

Bir oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık % 81’i belirteç metabolitler olarak yavaşça idrara çıkar. Fingolimod ve fingolimod-fosfat idrara bozulmadan çıkmamakla birlikte her bir dozun % 2.5’inden daha azını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0.5 mg veya 1.25 mg’ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra görünür, doz orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği fingolimod Cmax’ı ve EAA’sını sırasıyla % 32 ve % 43 ve fingolimod-fosfat Cmax’ı ve EAA’sını sırasıyla % 25 ve % 14 artırır. Görünür eliminasyon yarılanma ömrü iki analit için de değişmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda GILENYA’ya ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg) fingolimod Cmax’ ı üzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA’da sırasıyla % 12, % 44 ve % 103’lük bir artış göstermiştir. Görünür eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğer yetmezliğinde değişmezken, orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde % 49-50 uzamaktadır. Fingolimod-fosfat sadece şiddetli yetmezliği olanlarda ölçülmüş ve Cmax ve EAA sırasıyla % 22 ve % 29 artmıştır. Karaciğer yetmezliği fingolimod ve fingolimod-fosfatın dispozisyonunda değişikliklere yol açmış olsa da, bu değişikliklerin boyutu fingolimod dozunun hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ayarlanmasına gerek olmadığını düşündürmektedir. Fingolimod şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda GILENYA’nın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. GILENYA pediatrik hastalarda kullanım için önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen bulgular ve eliminasyon mekanizması yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmayacağını düşündürmektedir. Ancak 65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler kısıtlıdır.

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak ilgili değildir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoid atrofi), akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp (negatif kronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokard dejenerasyonu); sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksek dozlarda hipofiz bezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi (sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0.5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2.5 mg/kg’lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimod dozlarında yapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0.5 mg günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0.25 mg/kg ve daha yüksek dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında in vitro mutajenik olmadığı görülmüştür. V79 Çin hamster akciğer hücrelerinde in vitro herhangi bir klastojenik etki görülmemiştir. V79 hücrelerinde 3.7 (ig/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda fingolimod sayısal (poliploidi) kromozomal anomalileri indüklemiştir. Fingolimod farelerde ve sıçanlarda in vivo mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0.5 mg’lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar (10 mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Fingolimod 0.1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septum kusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrası kayıpta bir artış ve 3 mg/kg’da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1.5 mg/kg ve daha yüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg’da canlı fetüsün yanı sıra fetal büyümede bir azalmanın meydana geldiği tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesi fingolimod ile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında yetişkin sıçanlara kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) ile tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış bir yanıtı ancak 8 haftalık düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immün reaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.