GLARISE 1 mg 30 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.    Terapötik Endikasyonlar

GLARİSE idiyopatik Parkinson hastalığının tedavisinde, monoterapi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın) veya doz sonu dalgalanmaları olan hastalarda adjuvan tedavi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi ile birlikte) endikedir.

4.2.    Pozoloji ve Uygulama Şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Rasajilin, levodopa tedavisi olmaksızın veya birlikte, günde bir kez 1 mg dozda oral olarak verilir.

Uygulama şekli

Besinlerle birlikte veya tek basma alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu için dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru A) olan hastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olmak gerekir. Hafif karaciğer bozukluğundan orta şiddette karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz.bölüm 4.4)..

Pediyatrik popülasyon

Güvenilirlik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

GLARİSE aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karsı aşırı duyarlılık durumunda (bkz. bölüm 6.1).

Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn: St. John’s Wort) veya petidin ile eş zamanlı tedavide (bkz. bölüm 4.5). Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda.

4.4.    Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. bölüm 4.5). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beş hafta geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.

Dopamin agonistleri ve/veya dopamineıjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtü kontrolü bozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrol bozukluklarının gelişimine karşın, izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesif düşünceler, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif para harcama veya alışveriş dahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomları hakkında bilgilendirilmelidirler.

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyi düzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondan kaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçlan gibi) birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Klinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakaları ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli bir ilacın değil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ile bağlantılı olduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktor tarafından değerlendirilmelidir.

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin tedavisine baslarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğundan orta düzeyde karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

4.5. Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Şekilleri

Selektif olmayan MAO inhibitörleri ve diğer ilaçlar ile rasajilin arasında bilinen birçok etkileşim bulunmaktadır.

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. John Wort) ile birlikte verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin es zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi    sebebiyle, rasajilin ve

sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçlan ile nazal ve oral dekonjestanlann içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.4).

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve dekstrometorfanın eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda,    rasajilin ve selektif    serotonin geri alım    inhibitörleri

(SSRITar)/selektifserotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRITar) eş zamanlı kullanımı için bölüm 4.8’e bakınız.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRITar), selektif seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRITar), trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

hı vitro metabolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYP1A2) olduğunu göstermiştir. Rasajilin ve siprofloksasinin (CYPlA2’nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini % 83 artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYPlA2’nin bir substratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

İn vitro çalışmalar, rasajilinin 1 pg/ml konsantrasyonda (ortalama C_mak_s değerinin 160 katma eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5.9-8.5 ng/ml) sitokrom P450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötik konsantrasyonlarının bu enzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebep olmasının beklenmediğini göstermektedir.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini % 28 artırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi: Tiraminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) sonuçlan, kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca tiramin kısıtlaması olmaksızın, levodopaya adjuvan tedavi olarak, günde 0.5 veya 1 mg rasajilin veya plasebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçlarıyla birlikte ve tiramin kısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkin hiçbir bildirimin olmaması; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamaları olmadan güvenle kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü ( Kontrasepsiyon)

Hastalar GLARİSE tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir, (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydalan fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir.

GLARİSE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salimim inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirme döneminde verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik öncesi üreme toksisitesine ait çalışmalarda, üreme yeteneği /fertikte üzerine bir etki belirlenememiştir.

4.7.    Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Araç ve makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yoktur. Hastalar, GLARİSE’nin olumsuz olarak etkilemediğine yeterince emin oluncaya kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineler kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8.    İstenmeyen Etkiler

Klinik programda takip edilen hastaların rasajiline maruziyet süreleri farklılık gösterdiği için daha kesin sonuçlar elde edilmek üzere değerlendirmeler ‘hasta yılı-patient year’ üzerinden yapılmıştır. Böylece, ilaca en az bir gün süreyle maruz kalan hastaların sonuçları da değerlendirmelere dahil edilebilmiştir.

Rasajilin klinik programında toplam 1361 hasta rasajilin ile 3076,4 hasta yılı tedavi edildi. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda 529 hasta günde 1 mg rasajilin ile 212 hasta yılı ve 539 hasta plasebo ile 213 hasta yılı boyunca tedavi edildi.

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla (rasajilin grubu n=149, plasebo grubu n= 151) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.

Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.

Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %’si), parantez içinde sırasıyla verilmiştir.

Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın: influenza (% 4.7, % 0.7)

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın: Deri karsinomu (% 1.3, % 0.7)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni (% 1.3, % 0)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Alerji (% 1.3, % 0.7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Azalan iştah (% 0.7, %0)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Depresyon (%5.4, % 2), halüsinasyonlar (% 1.3, % 0.7)

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Bas ağrısı (% 14.1, % 11.9)

Yaygın olmayan: Serebrovasküler hasar (% 0.7, %0)

Göz bozuklukları

Yaygın: Konjunktivit (% 2.7, % 0.7)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: Vertigo (% 2.7, % 1.3)

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Anjinapektoris (% 1.3, % 0)

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs (% 0.7, % 0)

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Rirıit (% 3.4, % 0)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Flatulans (% 1.3, % 0)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Dermatit (%2, % 0)

Yaygın olmayan: Vezikülobüllöz döküntü (% 0.7, % 0)

Kas-iskelet ve bağdoku bozuklukları

Yaygın: Kas-iskelet ağrıları (% 6.7, % 2.6), boyun ağrısı (% 2.7, % 0), artrit (% 1,3, % 0.7)

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Ani idrar sıkışması (% 1.3, % 0.7)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Yaygın: Ateş (% 2.7, % 1.3), halsizlik (% 2, % 0)

Adjuvan Tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla (rasajilin grubu n=380, plasebo grubu n=388) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir. Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %’si) parantez içinde sırasıyla verilmiştir. Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.

Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar

Yaygın olmayan: Deri melanoma (% 0.5, % 0.3)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Azalan iştah (% 2.4, % 0.8)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Halüsinasyonlar (%2.9, % 2.1), anormal rüyalar (% 2.1, % 0.8)

Yaygın olmayan: Konfüzyon (% 0.8, % 0.5)

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Diskinezi(% 10.5, % 6.2)

Yaygın: Distoni (% 2.4, % 0.8), karpal tünel sendromu (% 1.3, % 0), denge bozuklukları (% 1.6, % 0.3)

Yaygın olmayan: serebrovasküler hasar (% 0.5, %0.3)

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Anjina pektoris (% 0.5, % 0)

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon (% 3.9, % 0.8)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı (% 4.2, % 1.3), konstipasyon(% 4.2, % 2.1), bulantı ve kusma (% 8.4,

% 6.2), ağız kuruluğu (% 3.4, % 1.8)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü (% 1.1, % 0.3)

Kas-iskelet ve bağdoku bozuklukları

Yaygın: Artralji (% 2.4, %2.1), boyun ağrısı (% 1.3, % 0.5)

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı (% 4.5, % 1.5)

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme (% 4.7, % 3.4)

Parkinson hastalığında halüsinasyon ve konfüzyon semptomları ile ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında da gözlemlenmiştir.

SSRI’lar, SNRI’lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkilerin oluştuğu bilinmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin ile eş zamanlı olarak antidepresan/SNRI tedavisi gören hastalarda, ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyoklonus ile ilişkilendirilen serotonin sendromları bildirilmiştir.

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmez, ancak aşağıda yer alan antidepresanların ve dozların, rasajilin klinik çalışmalarında kullanımlarına izin verilmiştir: amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon <100 mg/gün, sitalopram < 20 mg/gün, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin <30 mg/gün. 115 hastanın eş zamanlı olarak rasajilin ve tri siklini ere ve 141 hastanın rasajilin ve SSRI’lar/SNRriara maruz kaldığı rasajilin klinik programında, seratonin sendromu vakası görülmemiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramince zengin yiyeceklerin bilinmeyen miktarlarda sindirilmesiyle ilişkilendirilen seyrek hipertansif kriz vakaları dahil kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur.

Pazarlama sonrası dönemde tek bir vakada, rasajilin alırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür kullanan bir hastada, kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopamineıjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, kompülsif para harcama veya alışveriş, aşın yeme ve kompülsif yeme davranıştan meydana gelebilir. Rasajilin için pazarlama sonrasında , kompül siy onlar, obsesif düşünceler ve dürtüsel davranışı da içeren, dürtü kontrol bozukluklarına benzer bir tablo bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.tick, gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz Aşımı ve Tedavisi

Doz aşımı: GLARİSE’nin 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; disfori, hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir.

Doz aşımı MAO-A ve MAO-B’nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllüler günde 10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkili değildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılan bir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelen istenmeyen kardiyovasküler yan etkilere (hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuştur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar monitorize edilmeli, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.