GLATRO 40 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanımahazır enjektör (12 adet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar ATC kodu: L03AX13

Etki Mekanizması

Glatiramer asetatın, Relapsing form MS'de terapötik etkilerini gösterdiği mekanizma (lar) tamamen açıklığa kavuşturulmamıştır, ancak bağışıklık proseslerinin modülasyonunu içerdiği tahmin edilmektedir. Hayvanlar ve MS hastalarında yapılan çalışmalar, glatiramer asetatın, anti- enflamatuar ve düzenleyici sitokin sekresyonunu indükleyen B ve T hücrelerinin adaptif fonksiyonlarını modüle eden monositler, dendritik hücreler ve B hücreleri dahil olmak üzere doğal immün hücreleri etkilediğini göstermektedir. Terapötik etkiye yukarıda tanımlanan hücresel etkilerin aracılık edip etmediği bilinmemektedir, çünkü MS patofizyolojisi sadece kısmen anlaşılmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relapsing-remitting multipl skleroz (RRMS)

Nüks sıklığının azaltılmasında, haftada üç kez subkütan olarak uygulanan 40 mg/ml glatiramer asetat enjeksiyonunun etkinliğini destekleyen kanıtlar, 12 aylık plasebo-kontrollü bir çalışmadan elde edilmiştir.

Pivotal klinik çalışmada, Tekrarlayan Ataklarla Seyreden Multipl Skleroz (Relapsing-Remitting Multipl Skleroz), son 12 ayda en az bir belgelenmiş nüks veya son 24 aydaki en az iki belgelenmiş nüks veya son 12 ayda gerçekleştirilen manyetik rezonans görüntülemesinde en az bir belgelenmiş T1 gadolinyum tutan lezyonilebirlikteson12ve24ayarasında en az bir belgelenmiş nüks ile

Çalışmanın primer sonlanım noktası; onaylanan nükslerin toplam sayısı olmuştur. Sekonder sonlanım noktası; MRI sonuçları, her ikisi de 6. ve 12. ayda ölçülen, toplam yeni/genişleyen T2 lezyonlarının kümülatif sayısı ve T1 ağırlıklı görüntülerde kontrast tutan lezyonların kümülatif sayısını içermiştir.

Toplam 1404 hasta, 40 mg/ml glatiramer asetat (n=943) veya plasebo almak üzere (n=461) 2:1 oranında randomize edilmiştir. Her iki tedavi grubu, başlangıç demografik özellikleri, MS hastalığı karakteristikleri ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) parametreleri açısından benzer olmuştur. Hastalar taramadan önceki iki yıl içinde medyan olarak 2 nüks yaşamıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, haftada üç kez 40 mg/ml glatiramer asetat ile tedavi edilen hastalar, günlük olarak uygulanan 20 mg/ml glatiramer asetatın tedavi etkisiyle tutarlı olan birincil ve ikincil sonlanımlarda anlamlı ve istatistiksel olarak önemli azalmalara sahip olmuştur.

Aşağıdaki tablo, ITT popülasyonu için birincil ve ikincil sonlanım noktaları için değerleri göstermektedir:

Sonuç Ölçütü	Ayarlanmış Ortalama Tahminler		P Değeri
	< Glatiramer asetat (40 mg/ml) (n=943)	Plasebo (n=461)
Yıllık nüks oranı (ARR)	0.331	0.505	p<0.0001
Mutlak Risk Farkı * (%95 güven aralıkları)	-0,174 [-0,2841 to -0,0639]
6. ve 12. aylardaki yeni/genişleyen T2 lezyonlarının kümülatif sayısı	3.650	5.592	p<0.0001
Hız oranı ** (95% güven aralıkları)	0,653 [0,546 to 0,780]
6. ve 12. aylardaki T1 ağırlıklı görüntülerdeki genişleyen lezyonlarının kümülatif sayısı	0.905	1.639	p<0.0001
Hız oranı ** (95% güven aralıkları)	0,552 [0,436 to 0,699]

*Mutlak risk farkı, haftada üç kez 40 mg glatiramer asetatın ayarlanmış ortalama ARR değeri ile plasebonun ayarlanmış ortalama ARR değeri arasındaki fark olarak tanımlanmaktadır.

** Hız oranı haftada üç kez 40 mg glatiramer asetat ve plasebonun ayarlanmış ortalama hızları arasındaki fark olarak tanımlanmaktadır.

Aynı çalışmada, (günlük olarak uygulanan) 20 mg/ml glatiramer asetat ve (haftada üç kez uygulanan) 40 mg/ml arasında, etkililik ve güvenilirlik için doğrudan bir karşılaştırma

yapılmamıştır.

40 mg/ml glatiramer asetat: 3 aylık onaylanmış engellilik ilerlemesi (CDP) olan hastaların oranı,

12 aylık plasebo kontrollü bir çalışmada (GALA) keşif amaçlı bir sonlanım noktası olmuştur. Plasebo ve glatiramer asetat ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %3 ve %3.5'i, 3 aylık onaylanmış engellilik ilerlemesi yaşamıştır (odds oranı, OR [%95 CI]: 1.182 [0.661, 2.117] (p= 0.5726). Çalışmanın açık etiketli uzatma periyodunu (7 yıla kadar) içerecek şekilde, 6 aylık onaylanmış engellilik ilerlemesine kadar geçen süre keşif amaçlı bir sonlanım noktası olmuştur. Glatiramer asetata erken başlayan grubunu gecikmeli başlayan grup ile karşılaştıran, tedavi amaçlı kohort için risk oranı (HR) [% 95 CI], 0.892 olmuştur [0.688, 1.157] (p = 0.3898).

Halihazırda primer veya sekonder progresif hastalığı olan hastalarda, glatiramer asetat kullanımı için hiç bir kanıt yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hastalar üzerinde farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. In vitro ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen sınırlı veriler, glatiramer asetatın deri altına uygulanmasıyla, etkin maddenin kolayca absorbe olduğunu ve dozun büyük bölümünün hızlıca deri altı dokularında daha küçük parçacıklara ayrıştığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakolojik güvenilirlik, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, Glatiramer asetat'ın insanlar için bu kısa ürün bilgisi dokümanında açıklanandan farklı özel bir risk taşımadığını göstermektedir. İnsanlar üzerindeki farmakokinetik verilerin eksikliğine bağlı olarak, hayvanlar ve insanlar arasındaki maruz kalma sınırı saptanamamıştır.

En az 6 ay boyunca Glatiramer asetat ile tedavi edilen sıçan ve maymunların az bir kısmında böbrek glomerüllerinde immün kompleks birikmesi bildirilmiştir. 2 yıl boyunca sıçanlarda yapılan bir çalışmada böbrek glomerüllerinde immün kompleks birikimi bildirilmemiştir.

Glatiramer asetat'ın duyarlılaştırılmış hayvanlara (kobaylar veya fareler) uygulanmasının ardından anafilaksi bildirilmiştir. Bu durumun insanlar için de geçerli olup olmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlarda, tekrar edilen Glatiramer asetat uygulamasının ardından enjeksiyon bölgesinde toksisite oluşumu yaygındır.

Sıçanlarda, kontrol ile karşılaştırıldığında, ≥ 6 mg/kg/gün (mg/m2 bazında 60 kg ağırlığındaki bir yetişkin için önerilen maksimum günlük insan dozunun 2.83 katı) subkütan dozda, gebelik boyunca ve emzirme döneminde tedavi edilen annelerden doğan yavruların vücut ağırlığı artışında hafif fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Yavruların büyümesi ve davranış gelişimi üzerinde başka önemli bir etki gözlenmemiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.