5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif havayolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjiklerle kombinasyon halinde adrenerjikler,

ATC kodu: R03AL04

Etki mekanizması

İndakaterol/Glikopironyum

İndakaterol ve glikopironyum birlikte uygulandığında, düz kas gevşemesini sağlamak için farklı reseptörleri ve yolları hedefleyen farklı etki biçimleri nedeniyle, ek etkililik sağlarlar. Merkeziye karşı periferik hava yollarındaki beta-adrenoseptörlerin ve M3-reseptörlerinin diferansiyel yoğunluğu nedeniyle, beta-agonistleri periferik hava yollarının gevşetilmesinde daha etkili olmalıdır, ancak bir antikolinerjik bileşik merkezi hava yollarında daha etkili olabilir. Bu nedenle, insan akciğerinin hem periferik hem de merkezi solunum yollarında bronkodilasyon için beta-adrenerjik agonist ve muskarinik antagonistin bir kombinasyonu faydalı olabilir.

Indakaterol

İndakaterol, günde bir kez uygulama için uzun etkili bir beta-adrenerjik agonisttir. İndakaterol de dahil olmak üzere beta-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, adenosin trifosfatın (ATP) siklik-3 ', 5'-adenosin monofosfata (siklik AMP) dönüşümünü katalize eden enzim olan intraselüler adenil siklazın stimülasyonuna dayandırılabilir. Artmış siklik AMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine neden olur. In vitro çalışmalar, indakaterolün beta-reseptörlerinde betave beta-reseptörlerine kıyasla kat kat daha fazla agonist aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir.

Solunduğunda, indakaterol lokal olarak akciğerde bronkodilatör olarak hareket eder. İndakaterol, nanomolar potansiyeliolaninsanbeta2-adrenerjik reseptöründe kısmi bir

agonisttir.

Her ne kadar beta-adrenerjik reseptörler bronşiyal düz kasta ve beta-adrenerjik reseptörler insan kalbinde baskın reseptörler olsa da, kalpte toplam adrenerjik reseptörlerin %10 ila

%50'sini oluşturan beta-adrenerjik reseptörler de vardır. Kalpteki varlığı, oldukça seçici beta- adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilere sahip olma olasılığını artırır.

Glikopironyum

Glikopirronyum, KOAH'ın günde bir kez idame bronkodilatör tedavisi için inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler, solunum yollarındaki ana bronkokonstriktif sinir yoludur ve kolinerjik ton, KOAH'ta hava akışı tıkanıklığının önemli geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum, asetilkolinin hava yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke eder, böylece hava yollarını genişletir.

Glikopironyum bromür, yüksek duyarlılıklı bir muskarinik reseptör antagonistidir. İnsan M2 reseptöründen fazla M3 reseptörleri için 4 kattan fazla seçicilik, radyoligand bağlanma çalışmaları kullanılarak gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

İndakaterol ve glikopironyum kombinasyonu, dozlamadan sonraki 5 dakika içinde hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir. Etki, 24 saatlik doz aralığı boyunca sabit kalır.

24 saatlik seri FEVölçümlerinden elde edilen ortalama bronkodilatör etki, 26 haftalık tedaviden sonra 320 ml idi. Etki, tek başına indakaterol, glikopironyum veya tiotropiyum ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum için anlamlı olarak daha yüksekti (her karşılaştırma için 110 ml'lik fark).

Plasebo veya monoterapi bileşenleriyle karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum etkisi ile ilgili zaman içinde taşifilaksiye dair kanıt yoktu.

Kalp atış hızı üzerindeki etkiler

Sağlıklı gönüllülerdeki kalp atış hızı etkileri, her biri İndakaterol/Glikopironyum 'un önerilen terapötik dozundan 4 kat fazla olan dozların birer saat aralıklarla dört sefer uygulanmasının ardından, plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterolün etkileriyle kıyaslanarak araştırıldı.

Plaseboya kıyasla en büyük zaman uyumlu kalp atış hızı artışı +5,69 bpm (% 90 CI [2,71, 8,66]), en büyük azalma -2,51 bpm (% 90 CI [-5,48, 0,47]) idi. Genel olarak zaman içindeki kalp atış hızı üzerindeki etkisi, İndakaterol/Glikopironyum'un tutarlı bir farmakodinamik etkisini göstermedi.

Supraoterapötik doz düzeylerinde KOAH hastalarında kalp atış hızı araştırıldı. İndakaterol/Glikopironyum 'un 24 saat boyunca ortalama kalp atış hızı ve 30 dakika, 4 saat ve 24 saat sonra değerlendirilen kalp atış hızı üzerinde hiçbir ilgili etkisi olmamıştır.

QT aralığı

İndakaterol/Glikopironyum bileşenlerinin klinik doz seviyelerinde QT uzama potansiyeline sahip olduğu bilinmemektedir. Yüksek doz inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötik dozun iki katına kadar) ile sağlıklı gönüllülerde yapılan bir kapsamlı QT (TQT) çalışması, QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Benzer şekilde, yapılan bir TQT

çalışmasında, glikopironyum için, önerilen terapötik dozun 8 katının solunmasının ardından QT uzaması gözlenmemiştir.

İndakaterol/Glikopironyum 'un QTc aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı gönüllülerde, İndakaterol/Glikopironyum 'un önerilen terapötik dozunun 4 katı fazlasının birer saat aralıklarla dört defada inhalasyonundan sonra araştırıldı. Plaseboya karşı en büyük zaman uyumlu fark 4,62 ms (% 90 CI 0,40, 8,85 ms), en büyük zaman uyumlu azalma -2,71 ms (% 90 CI -6,97, 1,54 ms) idi ve bu da İndakaterol/Glikopironyum 'un, QT aralığı üzerine, bileşenlerinin özelliklerinden beklendiği gibi, ilgili bir etkisinin olmadığını gösterdi.

KOAH hastalarında, 116 mikrogram/86 mikrogram ve 464 mikrogram/86 mikrogram arasındaki İndakaterol/Glikopironyum supraoterapötik dozları, QTcF'li hastaların başlangıç değerine göre 30 ms ve 60 ms arasında daha yüksek bir oran gösterdi (plasebo için %16,0 ila

%21,6 ve 1,9 arasında değişiyor), ancak başlangıç değerden >60 ms QTcF artışı yoktu. Ayrıca 464 mikrogram/86 mikrogramlık en yüksek doz İndakaterol/Glikopironyum seviyesi, daha yüksek oranda mutlak QTcF değerleri > 450 ms (plasebo için %12,2'ye karşı % 5,7) gösterdi.

Serum potasyum ve kan şekeri

Sağlıklı gönüllülerde, tavsiye edilen terapötik İndakaterol/Glikopironyum dozunun 4 katının uygulanmasından sonra, serum potasyum üzerindeki etki çok küçüktü (plaseboya kıyasla maksimum fark –0,14 mmol/l). Kan şekeri üzerindeki maksimum etki 0,67 mmol/ l idi.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İndakaterol/Glikopironyum klinik Faz III geliştirme programı, 8.000'den fazla hastanın kaydolduğu altı çalışmayı içermiştir: 1) 26 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde bir kez indakaterol, günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropiyum); 2) 26 haftalık aktif kontrollü (flutikazon/salmeterol günde iki kez) çalışma; 3) 64 haftalık aktif kontrollü (günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropiyum) çalışma; 4) 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma; 5) 3 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde bir kez tiotropiyum) egzersiz tolerans çalışması; ve 6) 52 haftalık aktif kontrollü (günde iki kez flutikazon/salmeterol) çalışma.

Bu çalışmaların dördünde, orta ila şiddetli KOAH klinik tanısı olan hastalar çalışmaya alındı. 64 haftalık çalışmaya, bir önceki yıl ≥1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olan şiddetli ila çok şiddetli KOAH tanısı almış hastalar dahil edildi. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada, bir önceki yılda ≥1 orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi öyküsü olan orta ila çok şiddetli KOAH'lı hastalar çalışmaya alındı.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

İndakaterol/Glikopironyum, bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlanan ekspiratuar hacim ile ölçülen şekliyle, FEV) klinik olarak anlamlı iyileşmeler gösterdi. Faz III çalışmalarında, ilk dozdan sonraki 5 dakika içinde bronkodilatör etkileri görüldü ve bu etki ilk dozdan itibaren 24 saatlik dozlama aralığı boyunca korundu. Bronkodilatör etkisinde zamanla zayıflama gözlenmedi.

Etkinin büyüklüğü, referans değerde hava akışı sınırlamasının geri çevrilebilirlik derecesine bağlıydı (kısa etkili muskarinik antagonist bronkodilatör ve kısa etkili beta2-agonist

bronkodilatörün uygulanmasıyla test edilmiştir): Başlangıçta en düşük düzelebilirlik derecesine sahip hastalar (<%5), genellikle başlangıçta düzelebilirlik derecesi daha yüksek olan hastalardan (≥%5) daha düşük bronkodilatör yanıtı göstermiştir. 26 haftada (primer sonlanım noktası) İndakaterol/Glikopironyum, en düşük düzelebilirlik dereceli (<%5) (p = 0,053) en düşük FEV'i 80 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 82; plasebo n = 42) ve başlangıçta düzelebilirlik derecesi (≥%5) plaseboya kıyasla (p <0,001) daha yüksek olan hastalarda 220 ml arttırmıştır (İndakaterol/Glikopironyum n = 392, plasebo n = 190).

En düşük ve en yüksek FEV1:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftalık primer sonlanım noktasında (p <0,001) plaseboya kıyasla doz sonrası en düşük FEV'i 200 ml arttırdı ve her monoterapi bileşeni tedavi kolu (indakaterol ve glikopironyum) ile tiotropiyum tedavi koluna kıyasla, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, istatistiksel olarak anlamlı artışlar gösterdi.

Doz sonrası en düşük FEV1 (en küçük ortalama kareler), 1. Gün ve 26. hafta (primer sonlanım noktası)

Ortalama doz öncesi FEV(çalışma ilacı sabah dozundan 45 ve 15 dakika önce alınan değerlerin ortalaması), 26. haftada flutikazon/salmeterol (en küçük kareler [LS]ortalama tedavi farkı 100 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında, 52. haftada plasebo (LS ortalama tedavi farkı 189 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında ve 64. haftaya kadar yapılan tüm vizitlerde glikopironyum (LS ortalama tedavi farkı 70-80 ml, p <0,001) ve tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı 60-80 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında İndakaterol/Glikopironyum lehine istatistiksel olarak anlamlıydı. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada, flutikazon/salmeterol (LS ortalama tedavi farkı 62-86 ml, p <0,001) ile karşılaştırıldığında, 52. haftaya kadar olan tüm vizitlerde ortalama doz öncesi FEV, İndakaterol/Glikopironyum lehine istatistiksel olarak anlamlıydı. 26. haftada İndakaterol/Glikopironyum, dozdan sonraki ilk 4 saatte plasebo ile karşılaştırıldığında, FEVen yüksek değerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gösterdi (LS ortalama tedavi farkı 330 ml) (p <0,001).

FEV1 EAA:

İndakaterol/Glikopironyum, 26 haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, doz sonrası FEVEAA'yi (primer sonlanım noktası) 140 ml arttırdı (p <0,001).

Semptomatik sonuçlar

Nefes darlığı:

İndakaterol/Glikopironyum, Geçiş Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını istatistiksel olarak önemli ölçüde azalttı; plasebo (LS ortalama tedavi farkı 1,09, p <0,001),

tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı 0,51, p = 0,007) ve flutikazon/salmeterol (LS ortalama tedavi farkı 0,76, p = 0,003) ile karşılaştırıldığında 26. haftadaki TDI odak skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi. İndakaterol ve glikopironyumdaki iyileşmeler sırasıyla 0,26 ve 0,21 idi.

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir yüzdesi, 26. haftada TDI odak skorunda plaseboya kıyasla 1 puan veya daha fazla iyileşme ile yanıt verdi (sırasıyla %68,1 ve %57,5, p = 0,004). Hastaların daha yüksek bir oranı, 26. haftada İndakaterol/Glikopironyum ile tiotropiyum (%68,1 İndakaterol/Glikopironyum 'a karşı %59,2 tiotropiyum, p = 0,016) ve flutikazon/salmeterol (%65,1 İndakaterol/Glikopironyum 'a karşı %55,5 flutikazon/salmeterol, p = 0,088) ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı yanıt sergilemiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

İndakaterol/Glikopironyum, ayrıca plasebo (LS ortalama tedavi farkı -3,01, p = 0,002) ve tiotropiyum (LS ortalama tedavi farkı -2,13, p = 0,009) ile karşılaştırıldığında 26 haftada SGRQ toplam skorunda bir azalma ve indakaterol ve glikopironuma karşı sırasıyla -1,09 ve - 1,18 azalmalar ile belirtildiği gibi, St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermiştir. 64. haftada, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalama tedavi farkı -2,69, p <0,001). 52. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (LS ortalama tedavi farkı -1,3, p = 0,003).

İndakaterol/Glikopironyum alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi, 26. haftada plasebo (sırasıyla %63,7 ve %56,6, p = 0,088) ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (% 63,7 İndakaterol/Glikopironyum karşı %56,4 tiotropiyum, p = 0,047), 64. haftada glikopironyum ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %57,8 İndakaterol/Glikopironyum, %51,8 glikopironyum, p = 0,055; % 50,8 tiotropiyum, p = 0,051), 52. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında (% 49,2 İndakaterol/Glikopironyum, % 43,7 flutikazon/salmeterol, olasılık oranı: 1,30, p <0,001) SGRQ skorunda (başlangıçtan en az 4 birim azalma olarak tanımlanmıştır) klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile cevap vermiştir.

Günlük aktiviteler

İndakaterol/Glikopironyum, 26 hafta boyunca "olağan günlük aktivitelerin gerçekleştirilebildiği günlerâ€� yüzdesinde, tiotropiyum karşısında istatistiksel olarak üstün bir iyileşme gösterdi (LS ortalama tedavi farkı %8,45, p <0,001). 64. haftada, İndakaterol/Glikopironyum glikopironyum karşısında sayısal iyileşme (LS ortalama tedavi farkı %1,95; p = 0,175) ve tiotropiyum karşısında istatistiksel iyileşme (LS ortalama tedavi farkı %4,96; p = 0,001) gösterdi.

KOAH alevlenmeleri

İndakaterol/Glikopironyum (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiyumun (n=737) karşılaştırıldığı 64 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, orta veya şiddetli KOAH alevlenmelerinin yıllık oranını glikopironyum ile karşılaştırıldığında %12 oranında (p = 0,038) ve tiotropiyum ile karşılaştırıldığında %10 oranında (p = 0,096) düşürdü. Orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı, İndakaterol/Glikopironyum için 0,94 (812 vaka), glikopironyum için 1,07 (900 vaka) ve tiotropyum için 1,06 (898 vaka) idi İndakaterol/Glikopironyum ayrıca, tüm KOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) yıllık oranını glikopironyum (p = 0.001) ile karşılaştırıldığında %15 ve tiotropiyum ile

karşılaştırıldığında %14 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltmıştır (p = 0,002). Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 3,34 (2.893 vaka), glikopironyum için 3,92 (3.294 vaka) ve tiotropyum için 3,89 (3.301 vaka) idi.

İndakaterol/Glikopironyum (n = 1.675) ve flutikazon/salmeterolun (n = 1.679) karşılaştırıldığı

52 haftalık çalışmada, İndakaterol/Glikopironyum, eşit etkililik primer çalışma hedefini, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırdığında, tüm KOAH alevlenmeleri (hafif, orta veya şiddetli) oranında karşılamıştır. Tüm KOAH alevlenmelerinin/hasta-yıl sayısı İndakaterol / Glikopironyum için 3,59 (4.531 vaka) ve flutikazon/salmeterol için 4,03 (4.969 vaka) idi. İndakaterol/Glikopironyum ayrıca alevlenmelerin yıllık oranında %11 azaltma sağlayarak, flutikazon/salmeterol'e karşı üstünlük gösterdi (p = 0,003).

Flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum hem orta hem de şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını %17 (p <0,001) ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranını (hastaneye yatmayı gerektiren) %13 (istatistiksel olarak anlamlı değil, p = 0,231) azalttı. Orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı İndakaterol/Glikopironyum için 0,98 (1.265 vaka) ve flutikazon/salmeterol için 1,19 (1.452 vaka) idi. İndakaterol/Glikopironyum, alevlenme riskinde %22 azalma (p <0,001) ile ilk orta şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı ve alevlenme riskinde %19 azalma ile ilk şiddetli alevlenmeye kadar olan süreyi uzattı (p = 0,046).

İndakaterol/Glikopironyum kolunda pnömoni insidansı %3,2 idi ve bu oran flutikazon/salmeterol kolunda %4,8 idi (p = 0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, İndakaterol/Glikopironyum ile uzatıldı (p = 0,013).

İndakaterol/Glikopironyum (n = 258) ve flutikazon/salmeterol'ü (n = 264) 26 hafta boyunca karşılaştıran başka bir çalışmada, orta veya şiddetli KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı sırasıyla 0,15'e karşı 0,18 (22 vakaya karşı 18 vaka) idi (p = 0,512) ve tüm KOAH alevlenmesi/hasta-yıl sayısı (hafif, orta veya şiddetli) sırasıyla 0,72'ye karşı 0,94 (86 vakaya karşı 113 vaka) idi (p = 0,098).

Kurtarma ilaç tedavisi kullanımı

26 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum, kurtarma ilacı (salbutamol) kullanımını plaseboya kıyasla günde 0,96 puf (p <0,001), tiotropiyuma kıyasla günde 0,54 puf (p <0,001) ve flutikazon/salmeterola kıyasla günde 0,39 puf (p = 0,019) olarak, istatistiksel olarak anlamlı derecede azaltmıştır. 64 hafta boyunca bu azalma, tiotropiyum ile karşılaştırıldığında günde 0,76 puf (p <0,001) idi. 52 hafta boyunca, İndakaterol/Glikopironyum kurtarma ilacı kullanımını, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında günde 0,25 puf azalttı (p <0,001).

Egzersiz toleransı

Sabahları alınan İndakaterol/Glikopironyum, dinamik hiperinflasyonu azalttı ve ilk dozdan itibaren sürdürülebilen egzersiz süresini iyileştirdi. Tedavinin ilk gününde, egzersiz altındaki inspiratuar kapasite plaseboya kıyasla anlamlı derecede iyileşti (LS ortalama tedavi farkı 250 ml, p <0,001). Üç haftalık tedaviden sonra, İndakaterol/Glikopironyum ile inspiratuar kapasitedeki iyileşme plaseboya kıyasla daha da büyüktü (LS ortalama tedavi farkı 320 ml, p

<0,001) ve egzersiz dayanıklılığı süresi plaseboya kıyasla arttı (LS ortalama tedavi farkı 59,5 saniye, p = 0,006).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde İndakaterol/Glikopironyum ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme

zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

İndakaterol/Glikopironyum

İndakaterol/Glikopironyum solunduktan sonra, indakaterol ve glikopironyumun pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için ortalama süre sırasıyla yaklaşık 15 dakika ve 5 dakikadır.

In vitro performans verilerine dayanarak, akciğere verilen indakaterol dozunun İndakaterol/Glikopironyum ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir. İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra indakaterole kararlı durum maruziyeti, indakaterol monoterapi ürünü inhalasyonundan sonra sistemik maruziyete benzer veya biraz daha düşüktü.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonunun ardından indakaterolün mutlak biyoyararlanımının

, verilen dozun %61 ila 85'i arasında olduğu ve glikopironyumun, verilen dozun yaklaşık

%47'si arasında olduğu hesaplanmıştır.

İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra glikopironuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum monoterapi ürünü inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyete benzerdi.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez uygulandıktan sonraki 12 ila 15 gün içinde ulaşılmıştır. İndakaterol, yani EAA'nın 1. güne kıyasla 14. günde veya 15. günde 24 saatlik dozlama aralığı boyunca ortalama birikme oranı, 60 mikrogram ile 480 mikrogram (verilen doz) aralığındaki günde bir kez solunan dozlar için 2,9 ila 3,8 arasındaydı.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda, tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde glikopironyum farmakokinetik kararlı durumuna ulaşıldı. Önerilen günde-bir kez uygulanan dozlama rejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama en yüksek ve en düşük plazma konsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml idi. Glikopironyuma (24 saatlik dozlama aralığı boyunca EAA) kararlı durum maruziyeti, ilk dozdan sonra yaklaşık 1,4 ila 1,7 kat daha yüksekti.

Dağılım

İndakaterol

İntravenöz infüzyondan sonra terminal eliminasyon fazı sırasında indakaterolün dağılım hacmi, geniş bir dağılımı gösterir şekilde 2.557 litredir. In vitro insan serumu ve plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %95 idi.

Glikopironyum

İntravenöz dozlamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 litredir ve

terminal fazdaki dağılım hacmi 376 litredir. İnhalasyondan sonra terminal fazdaki görünür dağılım hacmi neredeyse 20 kat daha büyüktü, bu da inhalasyondan sonra daha yavaş eliminasyonu yansıtır. Glikopironyumun in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması, 1 ila 10 nanogram/ml konsantrasyonlarda %38 ila %41 idi.

Biyotransformasyon

İndakaterol

Bir insan ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif etiketli indakaterolün oral uygulamasından sonra, değişmemiş indakaterol ana bileşendir ve 24 saat içinde serumda toplam ilaçla ilgili EAA'nın yaklaşık üçte birini oluşturur. Hidroksillenmiş bir türev, serumdaki en önemli metabolittir. İndakaterol ve hidroksile indakaterolün fenolik O- glukuronidleri, daha da belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin bir diastereomeri, indakaterolün N-glukuronidi ve C- ve N-dealkilatlı ürünler, ayrıca tanımlanan metabolitlerdir.

In vitro UGT1A1 izoformu, indakaterolün metabolik klerensine önemli bir katkıda bulunur. Bununla birlikte, farklı UGT1A1 genotiplerine sahip popülasyonlarda yapılan bir klinik çalışmada gösterildiği gibi, indakaterole sistemik maruziyet UGT1A1-genotipinden önemli ölçüde etkilenmemektedir.

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile inkübasyonlarda oksidatif metabolitler bulunmuştur. CYP3A4'ün, indakaterolün hidroksilasyonundan sorumlu baskın izoenzim olduğu sonucuna varılmıştır. In vitro araştırmalar ayrıca indakaterolün, P-gp atım pompası için düşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir.

Glikopironyum

In vitro metabolizma çalışmaları, hayvanlar ve insanlar arasında glikopironyum bromür için tutarlı metabolik yollar göstermiştir. Çeşitli mono- ve bis-hidroksillenmiş metabolitlerle sonuçlanan hidroksilasyon ve karboksilik asit türevi (M9) oluşumuyla sonuçlanan direkt hidroliz görülmüştür. İnhale edilen glikopironyum bromürün yutulmuş dozu ile in vivo olarak M9 oluşmuştur. Glikopironyumun glukuronid ve/veya sülfat konjugatları, tekrarlanan inhalasyondan sonra insan idrarında bulunmuştur ve verilen dozun yaklaşık %3'ünü oluşturmaktadır.

Çoklu CYP izoenzimleri, glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüklenmesi, etkin maddeye sistemik maruziyette ilgili bir değişikliğe yol açmaz.

In vitro inhibisyon çalışmaları, glikopironyum bromürün CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5, MDR1, MRP2 veya MXR atım

taşıyıcılarını ve OCT1 veya OCT2 alım taşıyıcılarını inhibe etmek için uygun bir kapasiteye sahip olmadığını göstermiştir. In vitro enzim indüksiyon çalışmaları, test edilen sitokrom P450 izoenzimlerinden herhangi biri veya UGT1A1 ve MDR1 ve MRP2 taşıyıcıları için glikopironyum bromür ile klinik olarak anlamlı bir indüksiyon göstermedi.

Eliminasyon

İndakaterol

Klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı genellikle verilen

dozun %2,5'inden daha düşük olmuştur. İndakaterolün renal klerensi ortalama olarak 0,46 ila

1,2 litre/saat arasındadır. 23,3 litre/saat'lik indakaterolün serum klerensiyle karşılaştırıldığında, renal klerensin sistemik olarak mevcut indakaterolün ortadan kaldırılmasında küçük bir rol oynadığı (sistemik klerensin yaklaşık %2 ila 5'i) açıktır.

Bir insan ADME çalışmasında, oral yoldan verilen indakaterol, esas olarak değişmemiş ana madde (dozun %54'ü) ve daha az ölçüde hidroksillenmiş indakaterol metabolitleri (dozun

%23'ü) olarak insan dışkısıyla atılmaktadır.

İndakaterol serum konsantrasyonları, ortalama terminal yarı ömrü 45,5 ila 126 saat arasında değişen çok fazlı bir şekilde azalmıştır. Tekrarlanan dozlamadan sonra indakaterol birikiminden hesaplanan etkili yarılanma ömrü, yaklaşık 12-15 günlük gözlemlenen zaman- kararlı durum ile tutarlı olarak 40 ila 52 saat arasında değişmiştir.

Glikopironyum

[3H] etiketli glikopironyum bromürün intravenöz uygulamasından sonra, 48 saat içinde ortalama idrar yoluyla radyoaktivite atılımı dozun %85'ini oluşturmuştur. Dozun %5'lik bir kısmı da safrada bulunmuştur.

Ana ilacın renal eliminasyonu, sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klerensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, böbrek dışı klerens yaklaşık %30 ila 40'tır. Biliyer klerens renal olmayan klerense katkıda bulunur, ancak renal olmayan klerensin çoğunun metabolizmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

İnhalasyonu takiben glikopironyumun ortalama renal klerensi 17,4 ila 24,4 litre/saat aralığındaydı. Aktif tübüler sekresyon, glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur. Verilen dozun %23'üne kadarı idrarda ana ilaç olarak bulunmuştur.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı bir şekilde azaldı. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, inhalasyondan sonra (33-57 saat) intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan çok daha uzundu. Eliminasyon paterni, inhalasyondan sürekli akciğer emilimi ve/veya glikopironyumun sistemik dolaşıma 24 saat sonra ve sonrasında aktarılmasını düşündürmektedir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

İndakaterol

İndakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde, artan (verilen) dozla (120 mikrogram ila 480 mikrogram) artmıştır.

Glikopironyum

KOAH hastalarında, hem sistemik maruziyet hem de glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumda toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mikrogram (verilen) doz aralığında dozla orantılı olarak artmıştır.

Özel popülasyonlar

İndakaterol/Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda İndakaterol/Glikopironyumso lunduktan

sonra elde edilen verilerin

popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet ve (yağsız vücut) ağırlığının indakaterol ve

glikopironyumun sistemik maruziyeti üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Yağsız vücut ağırlığı (kilonun ve boyun bir fonksiyonudur) orta değişken olarak tanımlanmıştır. Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir; bununla birlikte, değişikliğin büyüklüğü veya yağsız vücut ağırlığının tahmini hassasiyeti nedeniyle doz ayarlaması önerilmemiştir.

Sigara içme durumu ve başlangıç FEV'in, İndakaterol/Glikopironyum inhalasyonundan sonra indakaterol ve glikopironyumun sistemik maruziyeti üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

İndakaterol

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın (88 yaşına kadar yetişkinler), cinsiyet, ağırlık (32-168 kg) veya ırkın indakaterol farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Bu, popülasyondaki etnik alt gruplar arasında herhangi bir fark ortaya çıkmamıştır.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalardaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığını ve yaşı, sistemik maruziyette hastalar arası değişkenliğe katkıda bulunan faktörler olarak tanımlamıştır. Önerilen dozda glikopironyum tüm yaş ve vücut ağırlığı gruplarında güvenle kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara içme durumu ve başlangıç FEV'in sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar İndakaterol/Glikopironyum :

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için mevcut veri bulunmamaktadır.

İndakaterol:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cveya EAA'sında anlamlı bir değişiklik göstermemiştir veya protein bağlanması, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan denekler ile bunların sağlıklı kontrolleri arasında farklılık göstermemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan kişilerde çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopironyum ağırlıklı olarak renal atılım ile sistemik dolaşımdan temizlenir. Glikopironyumun hepatik metabolizmasının bozulmasının, klinik olarak anlamlı bir sistemik maruziyet artışı ile sonuçlandığı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar İndakaterol/Glikopironyum:

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanarak, İndakaterol/Glikopironyum hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda,İndakaterol/Glikopironyumsadece beklenen fayda potansiyel

riskten önemli ise kullanılmalıdır.

İndakaterol:

İdrar yolunun indakaterol maleatın toplam vücut eliminasyonuna çok düşük katkısı nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Böbrek yetmezliğinin sistemik glikopironyum bromür maruziyeti üzerinde etkisi vardır. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda toplam sistemik maruziyet (EAA) orta dereceli ortalama 1,4 kata kadar, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliği olanlarda ise 2,2 kata kadar artmıştır. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan KOAH hastalarında (tahmini glomerüler filtrasyon hızı, eGFR ≥30 ml/dak/1,73 m2) glikopironyum bromür önerilen dozda kullanılabilir.

Etnik köken

İndakaterol/Glikopironyum:

Japon ve Kafkas denekler arasında her iki bileşik için toplam sistemik maruziyette (EAA) önemli bir fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik veriler yetersizdir.

İndakaterol:

Etnik alt gruplar arasında fark tespit edilmemiştir. Siyah popülasyon için sınırlı tedavi deneyimi mevcuttur.

Glikopironyum:

Japon ve Kafkas denekler arasında toplam sistemik maruziyet (EAA) arasında büyük fark yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için mevcut farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dozu gerçekten alıp almadığımı nasıl bileceğim?

İnhalasyon cihazınızın içerisinden nefes aldığınızda bir vızıldama sesi duyacaksınız.

Ağzınızda laktozdan kaynaklanan 'şeker tadı' hissedeceksiniz. Boğazınızın arka kısmında toz hissedebilirsiniz. Bu normaldir.

Doz alındığında kapsül boşalmış olacaktır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.