Bir kapsül, 100 mg imatinib ( mesilat tuzu olarak ) içerir.
Kapsül boyar maddesi olarak, kırmızı demir oksit ,sarı demir oksit ve titanyum dioksit
içerir.
Glivec, kronik miyeloid löseminin (KML) blast krizi, hızlanmış fazında olan ya da
interferon-alfa tedavisiyle başarı sağlanamadıktan sonra kronik fazında bulunan
hastaların tedavisi için endikedir. Glivec, ayrıca rezekte edilemeyen ve/veya metastatik
malign gastrointestinal stroma tümörleri (GIST) olan erişkin hastaların tedavisi için de
endikedir.
Glivec’in etkinliği KML’de genel hematolojik ve sitogenetik yanıta ve GIST’de de
objektif yanıt oranlarına bağlıdır .
Aktif madde ya da eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
Glivec, gastrointestinal bozukluk riskini minimuma indirmek için gıdalarla ya da büyük
bir bardak suyla birlikte alınmalıdır.
Glivec, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında ilaç etkileşimi potansiyel vardır
(bkz. Diğer İlaç Etkileşimleri).
Eğer karaciğer fonksiyonu bozuk ise Glivec’e maruz kalındığında bu bozukluğun
artması beklenir ve Glivec karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Halen Glivec ile bozuk karaciğer fonksiyonu olan hastalarda gerçekleştirilmiş klinik
çalışmalar bulunmadığı için doz ayarlamasıyla ilgili özel öneriler verilememektedir.
Açık bir gereklilik olmadığı sürece ciddi karaciğer bozukluğu bulunan hastalarda Glivec
kullanılmamalıdır. Bu vakalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli
bir şekilde takip edilmelidir (bkz. Pozoloji ve kullanım şekli).
Glivec alan hastaların yaklaşık % 1 ila 2’sinde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu,
ödem, pulmoner ödem, asit) ortaya çıktığı bildirilmiştir . Bu nedenle, hastaların düzenli
olarak tartılması önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatlice araştırılmalı ve
gerektiğinde uygun destek bakım yapılmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik
çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda
bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır .
GIST klinik çalışmasında, 8 hastanın (% 5.4) gastrointestinal (GI) hemorajisinin olduğu
ve 4 hastanın da (% 2.7) tümörün yıkıldığı bölgede hemorajilerinin bulunduğu
bildirilmiştir. Tümör hemorajileri, tümör lezyonlarının anatomik yerleşim yerlerine göre
intra-abdominal ya da intra-hepatik olmuştur. Tümörlerin GI bölgelere yerleşmeleri
hasta popülasyonunda GI kanama bildirilmesine neden olmaktadır .
Laboratuar testleri
Glivec ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML
hastalarının Glivec ile tedavisi, nötropeni ya da trombositopeniye yol açmıştır. Bununla
birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağımlıdır ve
kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da
blast krizi bulunan hastalarda daha sık görülürler. (bkz. Pozoloji ve kullanım şekli)
önerildiği gibi Glivec tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir .
Glivec alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz)
düzenli olarak takip edilmelidir. (bkz. Pozoloji ve kullanım şekli, Hematolojik olmayan
advers reaksiyonlar) önerildiği gibi, bu laboratuar anormallikler, Glivec ile tedavi
kesilerek ve/veya dozu azaltılarak tedavi edilmelidir.
Glivec ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin
klirensinin yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir, ve yaş Glivec kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarla yürütülmüş klinik çalışmaların olmaması nedeniyle doz ayarlamalarıyla ilgili özel öneriler verilememektedir.
Gebelik ve laktasyonda kullanım
Gebelik
Gebe kadınlarda imatinib kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Glivec, açıkça gerekli olmadığı
sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya
fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline
sahip kadınlara tedavi sırasında etkin bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.
Emzirme
İmatinibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.İlerlemiş evrede kronik miyeloid lösemi (KML) ya da malign GIST bulunan hastalarda,
altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, ilerlemesi ve beraberinde çok
sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran
çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir .
Glivec kronik oral günlük dozda, KML bulunan hastalar tarafından genellikle iyi tolere
edilmiştir. Hastaların çoğu belli zaman noktalarında advers olaylar yaşamışlardır, ancak
bunların çoğu hafif-orta düzeyde olmuş, sadece kronik fazdaki hastaların % 1’inde,
hızlanmış fazdaki hastaların % 2’sinde ve blast krizi bulunan hastaların da % 5’inde
ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle ilaç bırakılmıştır. GIST çalışmasında, Hastaların
% 3’ü ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle Glivec’i bırakmıştır .
İki istisna dışında, KML ve GIST hastalarındaki advers reaksiyonlar benzer olmuştur.
GIST’de daha az miyelosupresyon olmuş ve intra-tümöral hemorajiler sadece GIST
popülasyonunda görülmüştür (Bkz. Uyarılar/Önlemler). En sık bildirilen ilaçla ilişkili
advers olaylar hafif bulantı, kusma, diyare, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş,
bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu
olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır.
Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek
tedavileriyle ya da bazı hastalarda Glivec dozu azaltılarak tedavi edilmiştir .
Plevra efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı
kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak “sıvı retansiyonu” şeklinde
tanımlanabilir . Bu olaylar genellikle Glivec tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da
diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı
ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olabilir ve blast krizi olan bir hasta karmaşık bir
plevra efüzyonu, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği klinik hikayesiyle
ölmüştür .
Aşağıda izole vakalar dışında bildirilen advers reaksiyonlar, organ sınıfı ve sıklıklarına
göre sıralanmıştır.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100, ≤1/10), nadir
(>1/1000, ≤1/100).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nadir: Sepsis, pnömoni, herpes simplex, herpes zoster, üst solunum yolu enfeksiyonu
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi.
Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni.
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi.
Nadir: Dehidratasyon, hiperürisemi, hipokalemi, hiperkalemi, hiponatremi, iştah artışı.
Psikiyatrik bozukluklar
Nadir: Depresyon.
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın: Baş ağrısı.
Yaygın: Baş dönmesi, tat alma bozuklukları, paresteziler, uykusuzluk.
Nadir: Hemorajik inme, senkop, periferik nöropati, hipoesteziler, somnolans, migren.
Göz bozuklukları
Yaygın: Konjonktivit, göz yaşı artışı.
Nadir: Göz irritasyonu, bulanık görme, konjonktival hemoraji, göz kuruması, orbital
ödem.
Kulak ve labirent bozuklukları
Nadir: Vertigo.
Kardiyak bozukluklar
Nadir: Kalp yetmezliği, pulmoner ödem, taşikardi.
Vasküler bozukluklar
Nadir: Hematom, hipertansiyon, hipotansiyon, kızarma, periferik soğukluk.
Respiratuar, torasik ve mediastinal bozukluklar
Yaygın: Plevra efüzyonu, epistaksis
Nadir: Dispne, öksürük.
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, dispepsi, karın ağrısı.
Yaygın: Karında şişkinlik, gaz, konstipasyon, ağız kuruluğu.
Nadir: Gastrointestinal hemoraji, melena, asit, gastrik ülser, gastrit, gastro-özofageal
reflü, ağız ülserasyonu, geğirme.
Hepato-biliyer bozukluklar
Nadir: Sarılık, hepatik enzim artışı, hiperbilirubinemi
Cilt ve subkutan doku bozuklukları
Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzema/döküntü.
Yaygın: Yüz ödemi, göz kapağı ödemi, kaşıntı, eritem, kuru cilt, alopesi, gece
terlemeleri.
Nadir: Peteşiler, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, on
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını bozabilen ilaçlar
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:
Sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol,
itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib
konsantrasyonlarını arttırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4
inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir
artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmax ve AUC değerleri sırasıyla % 26 ve %
40 artmıştır). Glivec, CYP3A4 ailesinden inhibitörlerle birlikte verilirken dikkatli
olunmalıdır.
İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:
CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma
konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 uyaranlarıyla (örn. deksametazon, fenitoin,
karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John Otu olarak da bilinen hypericum
perforatum) eşzamanlı uygulama Glivec’e maruz kalmayı azaltabilir. Özel çalışmalar
gerçekleştirilmemiştir, ancak fenitoin (bir CYP3A4 uyaranı) ile kronik tedavi alan bir
hastaya günde 350 mg dozunda verilen Glivec ile tipik olarak 20 µg•sa/ml olan AUC0-24
değerinin yaklaşık beşte biri ortaya çıkmıştır. Bu durum, CYP3A4’ün muhtemelen
fenitoin tarafından uyarıldığını yansıtmaktadır. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.
Glivec ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar
Imatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmax ve AUC değerlerini sırasıyla
2- ve 3.5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4’ün imatinib tarafından inhibe
edildiğini göstermektedir. Bu nedenle Glivec, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4
substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli
olunmalıdır ve hastalardan parasetamol içeren reçete dışı tedavilerden sakınmaları
istenmelidir. Glivec, diğer CYP2A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma
konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum
kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).
Imatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe
etmektedir. Warfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında PT uzaması gözlenmiştir.
Kumarinler verildiğinde Glivec tedavisinin başında ve sonunda ve dozaj
değiştirildiğinde kısa vadeli PT takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler
ağırlıklı heparin düşünülmelidir.
In vitro olarak, Glivec CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri
konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzim CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir .
Bu nedenle beraberinde Glivec uygulandığı zaman sistemik olarak CYP3A4
substratlarına maruz kalma potansiyeli artmaktadır. Bununla birlikte özel çalışmalar
yürütülmemiştir ve dikkatli olunması önerilir.
POZOLOJİ VE KULLANIM ŞEKLİ
Tedavi, sırasıyla KML ya da GIST bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir
doktor tarafından başlatılmalıdır.
KML’deki dozaj
Kronik faz KML bulunan hastalar için önerilen Glivec dozajı 400 mg/gün, hızlanmış faz
ya da blast krizi bulunanlar için önerilen dozaj ise 600 mg/gün’dür. Reçetelenen doz oral
olarak günde 1 kez yemekle birlikte ve büyük bir bardak suyla alınmalıdır.
Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
Hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici
bir hematolojik yanıt alınamaması, daha önce elde edilmiş olan hematolojik yanıtın
kaybolması gibi durumlarda, ağır ilaç reaksiyonu ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni ya da trombositopeni yoksa, kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400 mg’dan 600
mg’a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun
600 mg’dan 800 mg’a (günde iki kez 400 mg şeklinde) yükseltilmesi düşünülebilir.
GIST’deki dozaj
Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST bulunan hastalar için önerilen
Glivec dozu 400 mg/gün’dür .
Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç
reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg’dan 600 mg’a yükseltilmesi
düşünülebilir.
GIST hastalarındaki Glivec tedavisi hastalık ilerleme gösterinceye kadar devam
etmelidir.
KML ve GIST hastalarındaki advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları
Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar
Glivec kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi
olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre
değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.
Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (IULN) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse
ya da karaciğer transaminazlarında IULN değerinin 5 katından fazla artış olursa, Glivec,
bilirubin düzeyleri < 1.5 x IULN ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x IULN seviyesine
ininceye kadar durdurulmalıdır. Daha sonra Glivec tedavisi azaltılmış bir günlük dozda
(örn. 400 mg-300mg ya da 600 mg-400 mg) devam ettirilebilir.
Hematolojik advers reaksiyonlar
Ağır nötropeni ve trombositopeni için dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi
aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde endikedir.
Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları:
Kronik faz KML ve GIST (başlangıç dozu 400 mg),ANC < 1.0 x109/l ve/veya Trombositler < 50
x109/l ise
1. ANC ≥ 1.5 x109/l ve trombositler ≥ 75 x109/l oluncaya kadar Glivec’i kesin.
2. Tedaviye 400 mg dozunda Glivec ile yeniden başlayın
3. ANC < 1.0 x109/l ve/veya trombositler < 50 x109/l olacak şekilde olay tekrarladığında, 1 adımı tekrarlayın ve Glivec’e azaltılmış olarak 300 mg’lık dozla başlayın.
Hızlanmış faz KML ve blast krizi (başlangıç dozu 600 mg), 1ANC < 0.5 x109/l ve/veya Trombositler < 10 x109/l ise
1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edin
(kemik aspiratı ya da biyopsisi)
2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise Glivec dozunu 400
mg’a düşürün
3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, dozu 300 mg’a
düşürün
4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC ≥ 1 x109/l ve trombositler ≥ 20 x109/l oluncaya kadar Glivec’i durdurun ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlayın.
ANC = mutlak nötrofil sayısı
1en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan
Çocuklar
Glivec’in 18 yaşın altında olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği henüz
bilinmemektedir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda, Glivec ile klinik çalışma yapılmamış
olduğu için doz ayarlamasıyla ilgili olarak özel öneriler verilemez. İmatinib, temel
olarak karaciğer aracılığıyla metabolize olduğu için , Glivec’e maruz kalındığı zaman
karaciğer fonksiyonundaki bozulmanın artması beklenir ve Glivec hepatik bozukluğu
olanlarda dikkatlice kullanılmalıdır (bkz. Uyarılar/Önlemler , Yan Etkiler/Advers
Etkiler).
Böbrek yetmezliği
Ima
