GLYXAMBI 25/ 5 mg film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Empagliflozin ve linagliptinin sabit doz kombinasyonu GLYXAMBI, 18 yaş ve üstündeki erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarında;

  • • Metformin ve/veya sülfonilüre ve GLYXAMBI’nin komponentlerinden birinin yeterli glisemik kontrolü sağlamadığı durumlarda, glisemik kontrolü iyileştirmek için

  • • Empagliflozin ve linagliptinin ayrı ayrı tabletlerinin kombinasyonu ile halen tedavi edilmekte olan hastalarda endikedir.

  (Çalışılan kombinasyonlar ile ilgili mevcut veriler için Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.1’e bakınız)

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Önerilen başlangıç dozu, günde bir kez, bir adet GLYXAMBI 10 mg/5 mg film kaplı tablettir (10 mg empagliflozin + 5 mg linagliptin).

  Bu başlangıç dozunu tolere edebilen ve ek glisemik kontrol gereken hastalarda doz, günde bir adet GLYXAMBI 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozin + 5 mg linagliptin) film kaplı tablete arttırılabilir.

  GLYXAMBI, bir sülfonilüre veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

  Ayrı tabletler halinde kullanılmakta olan empagliflozin (10 mg veya 25 mg günlük doz) ve linagliptin (5 mg günlük doz) tedavisinden GLYXAMBI tedavisine geçen hastalar, ayrı ayrı tabletler halinde kullanmakta oldukları günlük empagliflozin ve linagliptin dozları ile aynı dozları almalıdır. Metformin dozuna devam edilmelidir.

  Uygulama şekli:

  GLYXAMBI tabletler oral kullanım içindir ve düzenli aralıklarla, günün herhangi bir zamanında yemek ile birlikte veya ayrı olarak alınabilir. Tabletler su ile bütün olarak yutulmalıdır. Eğer bir dozun alınması unutulursa ve bir sonraki doza 12 saat veya daha fazla bir zaman varsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Bir sonraki doz normal zamanında alınmalıdır. Eğer bir doz kaçırılırsa ve bir sonraki doza 12 saatten daha kısa bir süre kalmışsa, bu doz atlanmalı ve bir sonraki doz normal zamanında alınmalıdır. Unutulan dozu telafi etmek için çift doz alınmamalıdır.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek yetmezliği:

  Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarındaki azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde bir azalmaya neden olacaktır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

  • • Tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) >60 ml/dakika/ 1,73m2 veya kreatinin klerensi (CrCl) >60 ml/dakika olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

  • • eGFR<60 ml/dakika/1,73 mP²P veya CrCl <60ml/dakika olan hastalarda, GLYXAMBI başlanmamalıdır.

  • • Sürekli olarak eGFR değeri 60ml/dakika/1,73 mP²P veya CrCl değeri 60 ml/dakika düzeyinin altına düşen ve GLYXAMBI’yi tolere edebilen hastalarda GLYXAMBI dozu, günde bir kez 10 mg empagliflozin +5 mg linagliptine ayarlanmalı veya bu dozda sürdürülmelidir.

  • • Sürekli olarak eGFR değerinin 45 ml/dakika/1,73 mP²P veya CrCl değerinin 45 ml/dakika düzeyinin altında olması durumunda, GLYXAMBI tedavisine son verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

  • • Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda veya diyaliz hastalarında GLYXAMBI kullanılmamalıdır, çünkü empagliflozinin bu hastalarda etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

  Karaciğer yetmezliği:

  Hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

  Empagliflozin maruziyeti, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda artar ve bu tip hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle GLYXAMBI’nin, bu popülasyonda kullanımı önerilmez.

  Pediyatrik popülasyon:

  18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda GLYXAMBI’nin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaş nedeniyle herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda renal fonksiyon ve hacim deplesyonu riski dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 75 yaş ve üstündeki hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan, bu grup hastalarda GLYXAMBI tedavisine başlanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

  • 4.3. Kontrendikasyonlar

    • Etkin maddelere, diğer sodyum-glikoz-ko-taşıyıcı-2 (SGLT 2) inhibitörlerinden herhangi birine, diğer dipeptidil-peptidaz-4 (DPP 4) inhibitörlerinden herhangi birine veya Bölüm 6.1’de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite.

  • • Tip 1 diyabet

  • • Diyabeik ketoasioz

  • • Son dönem böbrek hastaları

  • • Diyaliz hastaları

  • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    uDiyabetik ketoasidoz (DKA)

    GLYXAMBI, diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

    Seyrek diyabetik ketoasidoz vakaları, yaşamı tehdit eden vakalar dahil, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası çalışmalarda empaglifozin dahil SGLT2 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir. Bazı hastalarda durumun ortaya çıkışı, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/l’nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA’nın, empagliflozinin daha yüksek dozlarında ortaya çıkma olasılığının daha fazla olup olmadığı bilinmemektedir.

    Diyabetik ketoasidoz riski, bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almada güçlük, konfüzyon, olağan dışı yorgunluk veya uyku hali gibi, spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan şekeri seviyesine bakmaksızın, hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

    DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin ile tedavi derhal sonlandırılmalıdır.

    Major cerrahi prosedürler veya ciddi akut medikal hastalıklar için hastaneye yatırılan hastalarda, tedaviye ara verilmelidir. Her iki durumda da, hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

    Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, ketoasidoz predispozisyonu açısından hasta öyküsündeki etkenler değerlendirilmelidir.

    Düşük beta-hücre fonksiyon rezervi olan hastalar (örneğin, düşük C-peptit düzeyli tip 2 diyabetli hastalar veya latent otoimmün diyabetli yetişkin hastalar (LADA) veya pankreatit hikayesi olan hastalar), kısıtlı gıda alımı veya ağır dehidratasyona yol açan durumlara sahip hastalar, insülin dozları azaltılmış ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimi artan hastalarda DKA riski daha yüksek olabilir. SGLT2 inhibitörleri bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

    Daha önce, SGLT2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp sorun çözülmedikçe, SGLT2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

    uTip 1 diabetes mellitus hastaları

    Tip 1 diyabeti olan hastalarda empagliflozin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir ve empagliflozin, tip 1 diyabeti olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, tip 1 diyabeti olan hastaların SGLT2 inhibitörleriyle tedavi edilmesi halinde, DKA’nın yaygın sıklıkta oluştuğunu düşündürmektedir.

    uHipoglisemiye neden olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanımı

    Empagliflozin ve linagliptin, tek başına veya hipoglisemiye yol açmayan diğer antidiyabetiklerle (örneğin, metformin, tiazolidindionlar) birlikte kullanıldığında, plasebo ile benzer bir hipoglisemi insidansı göstermiştir. Hipoglisemiye yol açtığı bilinen antidiyabetikler ile birlikte kullanıldığında (örneğin, sülfonilüreler ve/veya insülin), her iki ajanın da hipoglisemi insidansı artmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

    GLYXAMBI’nin insülin ve/veya sülfonilüre ile birlikte kullanıldığı durumdaki hipoglisemi riski ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Ancak, GLYXAMBI antidiyabetiklerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sülfonilüre veya insülin dozunda bir azaltma düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

    uAkut pankreatit

    DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit gelişimi riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin kullanan hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Medyan gözlem süresi 2,2 yıl olan kardiyovasküler ve renal güvenlilik çalışmasında (CARMELINA), linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1’inde tanısı doğrulanmış akut pankreatit bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir.

    Eğer pankreatit şüphesi varsa, GLYXAMBI kesilmelidir; eğer akut pankreatit kesinleşmişse, GLYXAMBI tedavisine yeniden başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkat edilmelidir.

    uBöbrek fonksiyonunun izlenmesi

    Etki mekanizması nedeniyle, empagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2). Bu nedenle, böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi önerilir:

    • • GLYXAMBI’ye başlanmadan önce ve tedavi süresince düzenli aralıklarla, yani en az yılda bir,

    • • Birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonları üzerinde negatif bir etkisi olabilecek herhangi ilaca başlanmadan önce.

    uBöbrek bozukluğu olan hastalarda kullanımı

    eGFR değeri 60 ml/dakika/1,73 mP²P düzeyinin altında veya CrCl <60ml/dakika olan hastalarda, GLYXAMBI kullanımından kaçınılması, doz ayarlanması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (detaylar için Bkz. Bölüm 4.2). Sürekli olarak, eGFR düzeyinin 45 ml/dakika/1,73 mP²P veya CrCl düzeyinin 45 ml/dakika’nın altında olması halinde GLYXAMBI kesilmelidir. Son dönem böbrek hastalığı olanlarda veya diyaliz hastalarında GLYXAMBI kullanılmamalıdır, çünkü bu hastalarda empagliflozinin etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 5.2).

    UHacim deplesyonu riski olan hastalarda kullanımı

    SGLT2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olan antihipertansif tedavi (örneğin, tiyazid ve kıvrım diüretikleri, ayrıca Bkz. Bölüm 4.5) kullanan hastalar veya 75 yaş ve üstündeki hastalar gibi empagliflozin ile indüklenen kan basıncı düşmesinin bir risk oluşturabildiği hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

    Empagliflozin alan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık) hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolit düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Sıvı kaybı düzelinceye kadar, GLYXAMBI tedavisine geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir.

    uİdrar yolu enfeksiyonları:

    GLYXAMBI klinik çalışmalarında, empagliflozin veya linagliptin ile tedavi edilen hastalar ve GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalar arasında idrar yolu enfeksiyonu insidansları, genel olarak, benzer bulunmuştur. Empagliflozin klinik çalışmalarında idrar yolu enfeksiyonları insidansına göre sıklıklar karşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

    18-24 hafta süreli plasebo kontrollü çift kör çalışmaların oluşturduğu bir havuzda, advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonlarının genel sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuş, empagliflozin 10 mg ile tedavi edilenlerde ise daha yüksek olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrasında, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Piyelonefrit ve ürosepsis, klinik çalışmalarda GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmemiştir. Bununla birlikte, komplike idrar yolu enfeksiyonu görülen hastalarda GLYXAMBI tedavisine geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir.

    uPerineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

    SGLT2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

    Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem ve şişlik ile birlikte ateş ve kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürögenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse, GLYXAMBI tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır.

    uAlt ekstremite amputasyonları:

    Alt ekstremite amputasyonu (primer olarak baş parmak) vakalarında bir artış, diğer bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetik hastalar için olduğu gibi, hastalara rutin koruyucu ayak bakımı konusunda eğitim verilmesi önemlidir.

    uHepatik hasar:

    Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi kurulmamıştır.

    uKardiyak yetmezlik:

    New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II durumunda empagliflozin ile ilgili deneyim sınırlıdır. NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empagliflozin ile bir deneyim yoktur. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, başlangıçta hastaların %10,1’nde kardiyak yetmezlik bildirilmiştir. Bu hastalarda kardiyovasküler ölümdeki azalma genel çalışma popülasyonu ile tutarlıdır.

    ULaboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi:

    Empagliflozinin etki mekanizmasına bağlı olarak GLYXAMBI kullanan hastaların idrarında glikoz testi pozitif olacaktır.

    uHematokrit yükselmesi:

    Empagliflozin tedavisinde hematokritte yükselme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

    uYaşlı hastalar:

    Empagliflozinle tedavi edilen, özellikle de 25 mg/gün kullanan 75 yaş ve üstündeki hastalarda hacim deplesyonuna ait advers reaksiyon riskinin arttığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, hacim deplesyonuna yol açabilecek bir ilaçla (örneğin, diüretikler, ACE inhibitörleri) eş zamanlı kullanılması halinde, sıvı alımlarına özellikle dikkat edilmelidir.75 yaşın üstündeki hastalarda, GLYXAMBI ile terapötik deneyim sınırlıdır ve 85 yaşındaki ve daha yaşlı hastalarda deneyim yoktur. Bu popülasyonda GLYXAMBI tedavisinin başlatılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2).

    uBüllöz Pemfigoid

    Linagliptin kullanan hastalarda büllöz pemfigoid gözlenmiştir. CARMELINA çalışmasında linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,2’sinde büllöz pemfigoid bildirilmiş, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise bu reaksiyon gözlenmemiştir. Eğer büllöz pemfigoidden şüphe edilirse, GLYXAMBI kesilmelidir.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      GLYXAMBI ve diğer ilaçlarla hiç bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır, bununla birlikte etkileşim çalışmaları her bir etkin madde için yapılmıştır. Farmakokinetik çalışma sonuçlarına dayanarak, aşağıda belirtilenler hariç, yaygın olarak reçete edilen ilaçlarla birlikte alındığında, GLYXAMBI dozunun ayarlaması gerekmez.

      Farmakodinamik etkileşimler

      Insülın ve sülfonilüreler:

      İnsülin ve sülfonilüreler hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, GLYXAMBI ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin veya sülfonilüre dozunun düşürülmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

      Diüretikler:

      Empagliflozin, tiyazid ve kıvrım diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

      uFarmakokinetik etkileşimler:

      Diğer tıbbi ürünlerin empagliflozin üzerindeki etkisi

      Empagliflozin, asıl olarak değişmeden atılır. Minör bir fraksiyon, üridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaz (UGT) aracılığı ile metabolize edilir, bu nedenle, UGT inhibitörlerinin empagliflozin üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olması beklenmez (Bkz. Bölüm 5.2). uGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Empagliflozinin etkililiğini azaltma riski bulunduğundan, uGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

      Empagliflozinin, uGT enzimlerinin ve OAT3’ün bir inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, empagliflozinin pik plazma konsantrasyonunda (Cmaks) %26 ve konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) %53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

      OAT3 ve OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının bir in vitro inhibitörü olan gemfibrozil ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, iki ilacın birlikte alınmasını takiben, empagliflozin Cmaks’ta %15, 6

      EAA değerinde %59 artış görülmüştür. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

      OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının rifampisinin birlikte kullanılmasıyla inhibisyonu, empagliflozinin Cmaks değerinde % 75, EAA değerinde %35 artışa neden olmuştur. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

      Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarak uygulanmasının empagliflozin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmüştür.

      Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

      Sağlıklı gönüllülerde yapılan etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmüştür.

      UDiğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkisi

      Rifampisin ile birlikte kullanımı, linagliptin maruziyetini %40 oranında azaltmıştır, bu durum, güçlü bir P-glikoprotein (P-gp) veya sitokrom P450 (CYP) izozimi CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte alındığında, özellikle uzun dönem kullanıldığında, linagliptin etkililiğinin azalabildiğini düşündürmüştür (Bkz. Bölüm 5.2). Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-gp ve CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımı çalışılmamıştır.

      5 mg’lık tek doz oral linagliptin ile P-glikoprotein ve CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin çoklu 200 mg oral dozlarının eşzamanlı uygulanması, linagliptinin EAA ile Cmaks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Linagliptinin terapötik dozlarında, genellikle %1’inden daha az olan bağlanmamış konsantrasyonları, ritonavir ile birlikte kullanımdan sonra 4-5 kat artmıştır. Linagliptinin, ritonavir ile birlikte olan ve birlikte olmayan kararlı durum plazma konsantrasyon simülasyonları, maruziyetteki artışın birikimde artış ile ilişkili olmayacağını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu nedenle, diğer P- glikoprotein/CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

      Sağlıklı gönüllülerde yapılan etkileşim çalışmaları, linagliptin farmakokinetiğinin metformin ve glibenklamid ile beraber kullanımından etkilenmediğini düşündürmüştür.

      ULinagliptinin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

      Linagliptin, CYP izoenzimi CYP3A4’ün zayıf bir kompetitif ve zayıf-orta mekanizmaya dayalı bir inhibitörüdür, ancak diğer CYP izozimlerini inhibe etmez. CYP izozimlerini indüklemez. Linagliptin, bir P-glikoprotein (p-gp) substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein ile yönetilen transportunu düşük potensle inhibe eder.

      Linagliptinin metformin, glibenklamid, simvastatin, pioglitazon, varfarin, digoksin, empagliflozin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi görülmemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp ve organik katyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo bir kanıttır.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

      Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği:

      GLYXAMBI ile bu popülasyonlarda hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Paediyatrik popülasyon:

      GLYXAMBI ile pediyatrik popülasyonda hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. uGeriyatrik popülasyon:

      GLYXAMBI ile geriyatrik popülasyonda hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      • 4.6. Gebelik ve laktasyon

        Gebelik kategorisi C’dir.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      GLYXAMBI’nin gebelik üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Her bir bileşen ile ilgili etkiler aşağıda açıklanmıştır.

      Gebelik dönemi

      Empagliflozin ve linagliptinin gebe kadınlarda kullanımına dair veri yoktur.

      Hayvan çalışmaları, empagliflozin ve linagliptinin, geç gestasyon döneminde plasentaya geçtiğini göstermekte, ancak, erken embriyonik gelişim dönemi ile ilgili empagliflozin veya linagliptinin doğrudan veya dolaylı bir zararını göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Empagliflozin ile yapılan hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Koruyucu önlem olarak, gebelik süresince GLYXAMBI kullanımından kaçınılmalıdır.

      Laktasyon dönemi

      İnsanlarda, empagliflozin ve linagliptinin süte geçişi ile ilgili bir veri yoktur. Mevcut klinik dışı veriler, hayvanlarda empagliflozin ve linagliptinin süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğan veya infantlar için bir risk gözardı edilemez. GLYXAMBI, emzirme süresince kullanılmamalıdır.

      Üreme yeteneği/ Fertilite

      GLYXAMBI veya ayrı ayrı bileşenlerinin insan fertilitesi üzerine etkileri çalışılmamıştır. Tekli ajanlar olarak empagliflozin ve linagliptin ile yapılan klinik dışı çalışmalar, fertilite üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı bir etki göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

      • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        GLYXAMBI araç ve makine kullanımını minör düzeyde etkiler. Hastalar, araç ve makine kullanımı sırasında özellikle, GLYXAMBI, hipoglisemiye yol açtığı bilinen diğer antidiyabetik ilaçlarla (örneğin, insülin ve analogları, sülfonilüreler) birlikte kullanılıyorsa, oluşabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri almaları konusunda uyarılmalıdır.

        • 4.8. İstenmeyen etkiler

          uGüvenlilik profili özeti

          En sık bildirilen advers reaksiyon, idrar yolu enfeksiyonudur (GLYXAMBI 10 mg empagliflozin/ 5 mg linagliptin ile %7,5 ve GLYXAMBI 25 mg empagliflozin/ 5 mg linagliptin ile %8,5) (Bkz. Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması). En ciddi advers reaksiyonlar, ketoasidoz (<%0,1), pankreatit (%0,2), hipersensitivite (%0,6) ve hipoglisemi (%2,4) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

          Genel olarak, GLYXAMBI güvenlilik profili, her bir bileşenin (empagliflozin ve linagliptin) güvenlilik profilleriyle aynı doğrultudadır. GLYXAMBI ile herhangi bir ek advers reaksiyon tanımlanmamıştır.

          Aşağıdaki tabloda gösterilen advers reaksiyonlar (Bkz. Tablo 1), sistem organ sınıflamasına göre listelenmiştir ve empagliflozin ve linagliptin monoterapilerinin güvenlilik profiline dayanmaktadır. GLYXAMBI için klinik çalışmalarda bildirilmeyen advers reaksiyonlar hakkındaki bilgi, empagliflozin ve linagliptinden edinilen deneyime dayanmaktadır. (*) ile işaretlenen advers reaksiyonlar tablonun altında “seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması” bölümünde daha fazla detayla tartışılmıştır.

          uAdvers reaksiyonların çizelgeli listesi

          Sıklık kategorileri, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır.

          Tablo 1. Advers reaksiyonlar

          Sistem organ sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyon
          Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın Yaygın Yaygın Bilinmiyor	İdrar yolu enfeksiyonu.1,*. (piyelonefrit ve ürosepsis dahil)4 Vajinal monoliyaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar.1,* Nazofarenjit2 Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni) #
          Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan Yaygın olmayan	Hipersensitivite2 Anjioödem3,4, ürtiker3,4
          Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın Yaygın Seyrek	Hipoglisemi (sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında)* Susuzluk Diyabetik ketoasidoz.4,#
          Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar	Yaygın	Öksürük2
          Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan Seyrek	Pankreatit2 Ağızda ülserasyou3
          Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın Yaygın Bilinmiyor	Prurit.1 Döküntü3,4 Büllöz pemfigoid2,a
          Vasküler hastalıklar	Yaygın olmayan	Hacim deplesyonu.1,*
          Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	İdrar yapmada artış1,* Disüri.1
          Araştırmalar	Yaygın Yaygın	Amilaz artışı2 Lipaz artışı2

          	Yaygın olmayan	Hematokrit artışı1,5
          	Yaygın olmayan	Serum lipidlerinde artıŞp1,6
          	Yaygın olmayan	Kan kreatinin düzeyinde artış/Glomerüler filtrasyon hızında azalma1,*

          P¹PEmpagliflozinle deneyimlerden derlenmiştirP²PLinagliptinle deneyimlerden derlenmiştir

          P³PLinagliptin pazar sonrası deneyimlerinden derlenmiştir

          P⁴PEmpagliflozin pazar sonrası deneyimlerinden derlenmiştir

          P⁵PHematokritte başlangıca göre ortalama değişiklikler GLYXAMBI 10mg/5mg ve 25 mg/5 mg için sırası ile %3,3 ve %4,2, buna karşılık plasebo için %0,2’dir. Empagliflozin ile bir klinik çalışmada, tedavinin durdurulmasından sonraki 30 günlük takip süresinden sonra hematokrit değerleri başlangıç değerlerine doğru geri dönmüştür.

          P⁶PGLYXAMBI 10mg/5mg ve 25 mg/5 mg’a karşı plasebo ile başlangıca göre ortalama artış yüzdesi sırası ile total kolesterol için %3,2 ve %4,6’a karşı %0 5, HDL-kolesterol için %8,5 ve %6,2’e karşı %0,4, LDL kolesterol için %5,8 ve %11’a karşı %3,3, trigliserit için %-0,5 ve %3,3’e karşı %6,4.

          P^aP CARMELINA çalışmasında (Bkz. Bölüm 5.1) linagliptin ile tedavi edilen hastaların %0,2’sinde büllöz pemfigoid bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilmemiştir.

          P^#PBkz Bölüm 4.4

          uSeçilmiş advers reaksiyonların açıklanması

          Hipoglisemi

          Tip 2 diyabeti olan ve arka plan tedavisi olan metforminle yeterli glisemik kontrolü sağlanamayan hastalarda yürütülen GLYXAMBI havuzlanmış klinik çalışmalarında, bildirilen hipoglisemik olayların sıklığı %2,4 olmuştur. Doğrulanan hipoglisemik olayların insidansı düşüktür (<%1,5). Empagliflozin veya linagliptin tedavisi ile karşılaştırıldığında, GLYXAMBI’nin farklı doz yitilikleriyle tedavi edilen hastalardaki insidansta belirgin bir farklılık yoktur.

          Aktif kontrollü veya plasebo kontrollü çalışmalarda, GLYXAMBI alan bir hastada, doğrulanmış (araştırmacı tarafından tanımlanmış) majör bir hipoglisemik olay (yardım gerektiren olay olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir (genel sıklık %0,1).

          Empagliflozin ve linagliptinden elde edilen deneyimlere dayanarak, birlikte insülin ve/veya sülfonilüre tedavisi ile hipoglisemi riskinde bir artış beklenir (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıdaki bilgiler).

          Empagliflozin ile hipoglisemi

          Hipoglisemi görülme sıklığı, ilgili çalışmalarda, arka plan tedavisine bağlıdır ve monoterapi olarak, metformine ekleme tedavisi olarak ve pioglitazon+/-metformine ekleme tedavisi olarak, empagliflozin ile plasebo için benzerdir. Hipoglisemisi olan hastaların sıklığı, metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak (empagliflozin 10 mg: %16,1, empagliflozin 25 mg: %11,5, plasebo %8,4), bazal insülin+/-metformin ve +/- sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak (ilk 18 hafta boyunca insülinin ayarlanamadığı sürede empagliflozin 10 mg: %19,5, empagliflozin 25 mg: %28,4, plasebo %20,6; 78 hafta süreli çalışma boyunca empagliflozin 10 mg ve 25 mg: %36,1, plasebo %35,3) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan şekilde MDI insüline ekleme tedavisi olarak verildiğinde (ilk 18 hafta boyunca insülinin ayarlanamadığı sürede empagliflozin 10 mg:%39,8, empagliflozin 25 mg: %41,3, plasebo: %37,2; 52 hafta süreli çalışma boyunca empagliflozin 10 mg: %51,1, empagliflozin 25 mg: %57,7, plasebo: %58) plaseboya göre, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda artmıştır.

          Empagliflozin ile majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)

          Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların sıklığı düşüktür (<%1) ve monoterapi, metformin +/- sülfonilüreye ekleme tedavisi ve pioglitazon+/-metformine ekleme tedavisi olarak, empagliflozin ile plasebo için benzerdir.

          Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların sıklığı, bazal insülin +/- metformin ve +/-sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak (insülinin ayarlanamadığı ilk 18 hafta boyunca: empagliflozin 10 mg: %0, empagliflozin 25 mg: %1,3, plasebo: %0; 78 hafta süreli çalışma boyunca empagliflozin 10 mg: %0, empagliflozin 25 mg: %1,3, plasebo: %0) ve metforminle birlikte veya birlikte olmayan şekilde MDI insüline ekleme tedavisi olarak verildiğinde (ilk 18 hafta boyunca insülinin ayarlanamadığı sürede ve 52 hafta süreli çalışma boyunca, empagliflozin 10 mg:%1,6, empagliflozin 25 mg: %0,5, plasebo: %1,6) plaseboya göre, empagliflozin ile artmıştır.

          Linagliptin ile hipoglisemi

          Klinik çalışmalarda linagliptin ile en sık bildirilen advers olay, linagliptin+metformin+ sülfonilüre (%22,9’a karşılık plasebo %14,8) üçlü kombinasyonu ile görülen hipoglisemidir.

          Plasebo kontrollü çalışmalarda hipoglisemi (% 10,9; N=471) hafif (%80; N=384), orta (%16,6; N=78) veya şiddetli (%1,9; N=9) yoğunlukta gözlenmiştir.

          Uİdrar yolu enfeksiyonu

          GLYXAMBI ile yapılan klinik çalışmalarda, GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalardaki idrar yolu enfeksiyonu sıklığı (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %8,5; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %7,5), empagliflozin ve linagliptin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında belirgin bir fark göstermemiştir. Sıklıklar, empagliflozin klinik çalışmalarında bildirilenler ile karşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

          Empagliflozin çalışmalarında, idrar yolu enfeksiyonu genel sıklığı, empagliflozin 25 mg ve plasebo (%7 ve %7,2 ) ile tedavi edilen hastalarda benzerdir ve empagliflozin 10 mg (%8,8) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir. Plaseboya benzer şekilde, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda, empagliflozin için idrar yolu enfeksiyonu daha sık bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonunun yoğunluğu, hafif, orta ve şiddetli yoğunluk bildiren raporlar için plasebo ile benzerdir. İdrar yolu enfeksiyonu, empagliflozin ile tedavi edilen kadın hastalarda plaseboya göre daha sık bildirilmiştir, ancak erkek hastalar için bu durum geçerli değildir.

          UVajinal monoliyaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

          GLYXAMBI ile yapılan klinik çalışmalarda, GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalardaki genital enfeksiyonlar (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %3; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %2,5), linagliptine göre daha sık, ancak empagliflozine göre daha az sıklıkta bildirilmiştir. Genel olarak, GLYXAMBI için sıklıklar, empagliflozin klinik çalışmalarında rapor edilenlerle karşılaştırılabilir bulunmuştur.

          Empagliflozin çalışmalarında, vajinal monoliyaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar plasebo (%1) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg (% 4) ve empagliflozin 25 mg (%3,9) tedavilerinde daha sık bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, plasebo ile karşılaştırıldığında, kadın hastalarda empagliflozin ile daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital kanal enfeksiyonları, hafif ve orta derecededir ve hiçbirinin yoğunluğu şiddetli olmamıştır.

          Uİdrar çıkışında artış

          GLYXAMBI ile yapılan klinik çalışmalarda, idrar çıkışında artış, GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalarda (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %2,6; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %1,4), linagliptine göre daha sık ve empagliflozine göre benzer sıklıkta bildirilmiştir. Genel olarak, GLYXAMBI için sıklıklar, empagliflozin klinik çalışmalarında bildirilenlerle karşılaştırılabilir bulunmuştur.

          Empagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda, ürinasyon artışı (önceden tanımlanmış terimler olan pollakiüri, poliüri, nokturi dahil), plaseboyla karşılaştırıldığında (%1,4) empagliflozin (empagliflozin 10 mg:%3,5; empagliflozin 25 mg: %3,3) ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir. İdrar çıkışında artış, çoğunlukla hafif veya orta yoğunluktadır. Bildirilmiş noktüri sıklığı, plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<%1).

          UHacim deplesyonu

          GLYXAMBI ile yapılan klinik çalışmalarda, GLYXAMBI ile tedavi edilen hastalardaki hacim deplesyonu sıklığı (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %0,4; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %0,8), empagliflozin ve linagliptin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında belirgin bir fark göstermemiştir. Sıklıklar, empagliflozinin klinik çalışmalarında bildirilenler ile karşılaştırılabilir bulunmuştur.

          Empagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda, hacim deplesyonu genel sıklığı (önceden tanımlanmış terimler olan; kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil), empagliflozin (empagliflozin 10 mg: %0,6; empagliflozin 25 mg: %0,4) ve plasebo (%0,3) ile tedavi edilen hastalarda benzerdir. 75 yaş ve üstündeki hastalarda hacim deplesyonu sıklığı, plaseboyla karşılaştırıldığında (%2,1), empagliflozin 10 mg (%2,3) veya empagliflozin 25 mg (%4,3) ile tedavi edilen hastalarda artmıştır.

          UKan kreatinin düzeyinde artma/Glomerüler filtrasyon hızında azalma

          GLYXAMBI ile yapılan klinik çalışmalarda kan kreatinin düzeyinde yükselme (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %0,4; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %0) ve glomerüler filtrasyon hızında azalma (GLYXAMBI 25 mg/5 mg: %0,4; GLYXAMBI 10 mg/5 mg: %0,6) olan hastaların sıklığı, empagliflozin klinik çalışmalarında bildirilenler ile karşılaştırılabilir bulunmuştur.

          Empagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda, kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma olan hastaların genel sıklığı, empagliflozin ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: empagliflozin 10 mg: %0,6; empagliflozin 25 mg: %0,1, plasebo %0,5; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10 mg: %0,1; empagliflozin 25 mg: %0, plasebo %0,3).

          Yaşlı hastalar

          Klinik çalışmalarda 75 yaş ve üstünde 19 hasta GLYXAMBI ile tedavi edilmiştir. Hiç bir hasta 85 yaşın üstünde değildir. GLYXAMBI’nin güvenlilik profili yaşlılarda farklılık göstermemiştir. Empagliflozin ile deneyimlere dayanarak, yaşlı hastlarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

          Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

          Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

          • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

            .Semptomlar

            Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz ve tip 2 diyabet hastalarında günlük 100 mg’a kadar çoklu dozlarda (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) empagliflozin uygulaması ile herhangi bir toksisite gözlenmemiştir. Empagliflozin idrarla glikozun atılmasını arttırarak idrarla hacminin artmasına yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doza bağımlı değildir. İnsanlarda 800 mg’ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

            Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalar sırasında genel olarak 600 mg doza kadar (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) tek doz linagliptin iyi tolere edilmiştir. İnsanlarda 600 mg’ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

            uTedavi

            Doz aşımı halinde, genel destekleyici önlemler alınmalıdır (örneğin, absorbe olmayan materyalin gastrointestinal yoldan uzaklaştırılması, klinik izlem yapılması ve gerekli klinik önlemlerin alınması).

            Empagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması çalışılmamıştır. Linagliptinin, hemodiyaliz veya peritonal diyalizle terapötik olarak anlamlı derecede elimine edilmesi beklenmez.

            • Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

              Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.