GRANEXA 3 mg/3 ml IV infüzyon çözeltisi içeren 1 ampül {Biofarma} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Serotonin (5-HT3) antagonistleri ATC kodu: A04AA02

Granisetron güçlü antiemetik ve yüksek derecede selektif bir 5-hidroksitriptamin3 (5-HT3) reseptör antagonistidir ve 5-HTı, 5-HTıA, 5-HTıB/C, 5-HT2 dahil olmak üzere diğer serotonin reseptörleri; alfa1, alfa2 veya beta adrenoreseptörleri, dopamin-D2 reseptörleri, histamin-H1 reseptörleri, benzodiazepin, veya opioid reseptörleri için afinitesi çok azdır ya da bulunmamaktadır.

5-HT3 serotonin reseptörleri periferde vagal sinir uçlarında ve merkezi sinir sisteminde de area postrema’da kemoreseptör tetik bölgesinde lokalizedir. Emetojenik kemoterapi süresince mukozal enterokromafin hücrelerinden serotonin serbestlenmesi ile 5-HT3 reseptörleri uyarılır. Bu da vagal afferent deşarjına neden olarak kusma olayını uyarır. Hayvan deneyleri, granisetronun 5-HT3 reseptörlerine bağlanarak serotonin uyarımını bloke ettiğini ve sisplatin gibi emetojenik bir ajanla uyarılmış kusmayı engellediği gösterilmiştir. Dağ gelinciği hayvan modelinde tek bir granisetron enjeksiyonu, yüksek doz sisplatinin neden olduğu kusmayı önlemiş ya da 5 ile 30 saniye içinde durdurmuştur.

Birçok insan çalışması, granisetronun, kan basıncı, kalp atım hızı veya EKG üzerindeki etkisinin az olduğunu göstermektedir. Diğer çalışmalarda da prolaktin veya aldosteron plazma konsantrasyonları üzerine herhangi bir etkisi saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kemoterapi Uyarımlı Bulantı ve Kusma

Kemoterapi uygulanan yetişkin kanser hastaları ve gönüllülerde granisetronun 40 mcg/kg dozda tek bir infüzyon halinde uygulanması ile elde edilen ortalama farmakokinetik veriler aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

* 5 dakika infüzyon

# 3 dakika infüzyon

Emilim:

Uygulama yolu (intravenöz) nedeniyle ilacın emilimi söz konusu değildir, ilaç doğrudan kana karışır.

Dağılım:

Granisetron vücutta geniş ölçüde dağılır; dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg’dır. Plazma

proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %65 tir ve plazma ile alyuvarlar arasında serbestçe dağılmaktadır

Biyotransformasyon:

Granisetronun metabolizması, N-demetilasyon ve aromatik halka oksidasyonu takiben konjügasyonu içermektedir. İn vitro karaciğer mikrozomal çalışmaları granisetronun ana metabolizma yolunun ketokanazol tarafından inhibe edildiğini göstermektedir ve bu durum, metabolizmanın sitokrom P-4503A alt grubuyla gerçekleştiğini düşündürmektedir. Hayvan çalışmaları bazı metabolitlerin de 5-HT3 reseptör antagonist etkinliğine sahip olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Klerens büyük oranda karaciğer metabolizması yoluyla gerçekleşir. Normal gönüllülerde uygulanan dozun yaklaşık %12’si değişmeden 48 saat içinde idrarla atılmaktadır. Dozun geri kalanı metabolitleri halinde %49 idrarla ve %34 feçesle atılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde tek bir doz 40 mcg/kg intravenöz uygulamadan sonra eliminasyon yarı ömrü 4-5 saat olarak bildirilmiştir. Kanser hastalarında ise yine tek bir doz 40 mcg/kg intravenöz uygulamadan sonra bildirilen eliminasyon yarı ömrü 9-12 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bu çalışmalarda bireyler arası ve birey içinde çok yüksek değişkenlik vardır. Granisetronun intravenöz infüzyonundan sonra kadın ve erkeklerdeki ortalama EAA değerleri arasında bir fark olmamakla birlikte erkeklerdeki doruk plazma konsantrasyonunun (Cmaks) daha yüksek olduğu görülmüştür.

Geriyatrik hastalar :

40 mcg/kg’lık tek bir intravenöz doz uygulanmış yaşlı gönüllülerde (ortalama yaş 71), farmakokinetik parametre değerleri genelde sağlıklı genç gönüllülerdeki değerler ile benzerdir.

Yaşlılarda ortalama klerens daha düşüktür ve yarı ömür daha uzundur. Pediyatrik hastalar:

40 mcg/kg’lık tek bir intravenöz doz uygulanmış kanser hastalarında (2 ile 16 yaş arası) yapılan bir farmakokinetik çalışma dağılım hacminin ve total klerensin yaş ile birlikte arttığını göstermiştir. Doruk plazma konsantrasyonu ve terminal faz yarı ömrü ile yaş arasında herhangi bir bağlantı gözlenmemiştir. Dağılım hacmi ve total klerens değerleri vücut ağırlığı ile ayarlandığında, kanser hastası çocuk ve yetişkinlerdeki granisetronun farmakokinetik parametreleri benzer bulunmuştur. Böbrek yetmezliği:

40 mcg/kg’lık tek bir intravenöz doz uygulanmış ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, granisetronun total klerensinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer kanseri nedeniyle karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışma, total klerensin karaciğer bozukluğu bulunmayan hastalara göre yarıya düştüğünü göstermiştir. Hastalardaki farmakokinetik parametrelerin değişken olması ve önerilen 10 mcg/kg dozun çok üzerindeki dozların dahi iyi tolere edildiği göz önüne alındığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olasılığı bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Postoperatif bulantı ve kusma

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kanserojenite, Mutajenite, Fertilitenin Bozulması

24 ay süreli bir karsinojenite çalışmasında sıçanlara oral yoldan 1, 5 veya 50 mg/kg/gün (6, 30 veya 300 mg/m /gün) dozda granisetron verilmiştir. 50 mg/kg/gün dozu, toksisite sebebiyle 59. haftadan itibaren 25 mg/kg/gün’e düşürülmüştür. Vücut yüzeyi temel alındığında ortalama boya sahip 50 kg ağırlığındaki bir kişi için (1.46 m vücut yüzeyi) bu dozlar önerilen günlük klinik dozun (0.37 mg/m , intravenöz) sırasıyla 16, 81 ve 405 katına karşılık gelmektedir. 5 mg/kg/gün ve üzeri doz (30 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında tavsiye edilen insan dozunun 81 katı) uygulanan erkek sıçanlarda ve 25 mg/kg/gün doz (150 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında önerilen insan dozunun 405 katı) uygulanan dişi sıçanlarda, hepatosellüler karsinom ve adenom insidansında istatistik olarak anlamlı artış görülmüştür. Erkek sıçanlarda 1 mg/kg/gün (6 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında önerilen insan dozunun 16 katı) ve dişi sıçanlarda 5 mg/kg/gün dozu ile (30 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında önerilen insan dozunun 81 katı) karaciğer tümörlerinde herhangi bir artış gözlenmemiştir.

12 ay süreli bir oral toksisite çalışmasında 100 mg/kg/gün doz (600 mg/m2/gün, vücut yüzeyi temel alındığında tavsiye edilen insan dozunun 1622 katı) granisetron uygulanan erkek ve dişi sıçanlarda hepatosellüler adenomlar meydana gelirken kontrol grubundaki sıçanlarda bu tip tümörlere rastlanmamıştır. Granisetronun 24 ay süreli, farelerde gerçekleştirilen karsinojenite çalışmasında tümör insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmemiştir, fakat bu çalışma kesin kanıt oluşturmamaktadır.

Sıçan çalışmalarındaki tümör bulguları sebebiyle enjeksiyonluk granisetron sadece tavsiye edilen endikasyonda ve dozda kullanılmalıdır.

Granisetron in vitro Ames testinde, fare lenfoma hücresi ileri mutasyon deneyinde, in vivo fare mikronükleus testinde, in vitro ve ex vivo fare hepatosit UDS deneyinde mutajenik bulunmamıştır. Ancak granisetron in vitro HeLa hücrelerinde UDS’de ve in vitro insan lenfosit kromozomal aberasyon testinde hücre poliploidi insidansında anlamlı derecede bir artışa neden olmuştur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda herhangi bir teratojenik etki ya da fertilite üzerinde olumsuz bir etki görülmemiştir. Hamile sıçanlarda 9 mg/kg/gün’e kadar intravenöz dozlarda (54 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında tavsiye edilen insan dozunun 146 katı) ve hamile tavşanlarda 3 mg/kg/gün’e kadar intravenöz dozlarda (35.4 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında tavsiye edilen insan dozunun 96 katı) yapılan üreme ile ilgili çalışmalar sonucunda granisetronun neden olduğu herhangi bir fetus zararına veya fertilite bozukluğuna rastlanmamıştır.

Granisetronun 6 mg/kg/gün’e kadar olan subkütan dozlarının (36 mg/m /gün, vücut yüzeyi temel alındığında önerilen insan dozunun 97 katı) erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı ve üreme yeteneği üzerine bir etkisi görülmemiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.