3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyon/infüzyonluk solüsyon için toz ve çözücü Toz beyaz renklidir.

Çözücü berrak, renksizdir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GRANOCYTE, yetişkinler, adölesanlar ve 2 yaşından büyük çocuklarda, aşağıdaki

durumlarda endikedir:

Miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği nakli uygulanan, uzun süreli ağır nötropeni yönünden yüksek riskte kabul edilen hastalarda (non-miyeloid maligniteli) nötropeni süresinin kısaltılması

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, yalnızca deneyimli onkoloji ve/veya hematoloji uzmanlarının denetiminde uygulanmalıdır.

Aşağıdaki durumlar için önerilen dozu, günde 150 mikrogram/m2'dir (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m2), terapötik olarak günde 5 mikrogram/kg'a (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) eştir:

Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu,

4.3. Kontrendikasyonlar

GRANOCYTE, lenograstim veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı

duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 6.1)

GRANOCYTE, sitotoksik ilaçların miyelotoksik etkilerini azaltabilir ancak genel toksisitelerini azaltmaz. Bu nedenle, sitotoksik kemoterapiden daha fazla etki elde etmek için, sitotoksik kemoterapinin belirlenen dozlarının üstündeki dozlarda ya da dozaj protokollerinde uygulanabilmesini sağlayabilmek amacıyla GRANOCYTE kullanılmamalıdır.

GRANOCYTE, sitotoksik kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

GRANOCYTE aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

De novo akut miyeloid lösemi dışında miyeloid malign hastalıklar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Malign hücre çoğalması

Granülosit koloni stimulan faktör, in vitro koşullarda miyeloid hücrelerin çoğalmasını sağlayabilir ve in vitro koşullarda bazı non-miyeloid hücrelerde de benzer etkiler görülebilir.

GRANOCYTE'ın miyelodisplazi, sekonder akut miyeloid lösemi veya kronik miyelojen lösemili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, GRANOCYTE bu endikasyonlarda kullanılmamalıdır. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonu ile akut miyeloid lösemi tanısının ayırt edilmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın miyelodisplastik sendromun akut miyeloid lösemiye dönüşümünü etkileyip etkilemediği gösterilmemiştir. GRANOCYTE, herhangi bir pre-malign miyeloid hastalıkta kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Non-spesifik özellikteki bazı tümörlerde nadiren G-CSF reseptörü bulunabildiğinden, rHuG-CSF tedavisinde sırasında, beklenmeyen şekilde tümörün tekrar büyümesine dikkat edilmelidir.

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastası çocuklarda

ALL hastası çocuklarda koloni stimulan faktörler (CSF) ile ilişkili artmış sekonder miyeloid lösemi veya miyelodisplastik sendrom riski raporlanmıştır. Solid tümörlü veya lenfomalı 12804 yetişkin hastada yürütülen 25 randomize kontrollü çalışmanın sistematik değerlendirmesinde; incelenen yetişkinlerin uzun dönemli değerlendirmelerine olumsuz etkisi olmayan, benzer bir risk belirlenmiştir. Bu sebeple, GRANOCYTE 34 milyon IU/ml çocuklarda sadece kısa süreli faydalarının uzun süreli riskleri ile dikkatlice karşılaştırıldıktan sonra, özellikle uzun süreli olumlu prognoz durumunda kullanılmalıdır.

Lökositoz

Kemik iliği transplantasyonu sonrası günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) uygulanan 174 klinik çalışma hastasının hiçbirinde 50 x 109/L'den yüksek lökosit sayısı gözlenmemiştir. Sitotoksik kemoterapiden sonra günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) dozunda GRANOCYTE ile tedavi edilen hastaların %5'inden azında lökosit sayısının 70 x 109/L ya da daha yüksek değerlere ulaştığı gözlenmiştir. Bu düzeydeki lökositozla doğrudan bağlantılı hiçbir advers etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoza bağlı olası riskler nedeniyle, GRANOCYTE tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır.

Beklenen düşmeden sonra lökosit sayısı 50 x 109/L'nin üstüne çıkarsa, GRANOCYTE

tedavisi derhal kesilmelidir.

Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu sırasında lökosit sayısı 70 x 109/L'nin üstüne çıkarsa GRANOCYTE tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner advers etkiler

G-CSF uygulamasının ardından başta interstisiyel pnömoni olmak üzere seyrek (>%0,01 ve <

%0,1) pulmoner yan etkiler bildirilmiştir.

Yakın zamana kadar pnömoni veya pulmoner infiltrasyon hikayesi mevcut olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.

Akciğer fonksiyonlarının kötüleşmesi ve pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularıyla birlikte öksürük, ateş ve dispne gibi akciğer belirtilerinin ortaya çıkması, akut respiratuvar distres sendromunun (ARDS) ön belirtileri olabilir.

Bu durumda, GRANOCYTE tedavisi derhal kesilerek uygun tedaviye geçilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde donörlerde ve hastalarda, pulmoner advers etkiler (hemoptizi, pulmoner hemoraji, akciğer infiltratları, dispne, ve hipoksi) bildirilmiştir. Şüphe edilen ya da teyit edilmiş pulmoner advers olaylar durumunda GRANOCYTE tedavisinin kesilmesi değerlendirilmeli ve uygun tıbbi bakım uygulanmalıdır.

Venöz ve arteriyal tromboembolik olaylar

Lenograstim ile tedavi edilen donörlerde, venöz tromboemboli (derin ven trombozu ve pulmoner emboli gibi) ve arteriyal tromboemboli (miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay gibi) vakaları bildirilmiştir. Donörlerde ve tromboz riski olduğu bilinen hastalarda yakın takip tavsiye edilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda

Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda GRANOCYTE tedavisi gören hastaların trombosit sayılarının, plasebo grubuna kıyasla daha düşük bulunması sebebiyle trombosit sayımlarına dikkat edilmesi gerekmektedir.

GRANOCYTE'ın, akut ve kronik greft-versus-host hastalığının insidansını ve şiddetini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir.

Sitotoksik kemoterapi sonrasında

Kemoterapiden önceki 24 saat ve kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde GRANOCYTE kullanımı önerilmemektedir (Bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerâ€�ne bakınız).

GRANOCYTE'ın, özellikle trombositer seri üzerinde kümülatif veya baskın olarak miyelotoksik etkileri bulunan antineoplastik ilaçlarla (nitrozüre, mitomisin) birlikte kullanılmasının güvenliliği bilinmemektedir. GRANOCYTE'ın uygulanması, bu ilaçların özellikle trombositler üzerindeki toksisitesini artırabilir.

Artırılmış Kemoterapi Dozlarına Bağlı Riskler

Yoğun kemoterapi alanında GRANOCYTE'ın güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. GRANOCYTE, kemoterapi kürleri arasındaki sürenin belirlenen limitlerin altına indirilmesi ve/veya kemoterapi dozlarının yükseltilmesi amacıyla kullanılmamalıdır. GRANOCYTE ile yapılan bir faz II kemoterapi yoğunlaştırma çalışmasında, non-miyeloid toksisiteler sınırlayıcı faktör olmuştur.

Periferik Kan Progenitör Hücre Mobilizasyonunda Özel Önlemler

Mobilizasyon yönteminin seçimi

Aynı hasta popülasyonunda yapılan klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın kemoterapi sonrasında kullanılmasının, tek başına kullanılmasına oranla, yine aynı laboratuvarda değerlendirilen periferik kan progenitör hücre (PBPC) mobilizasyonunu daha fazla artırdığı görülmüştür. Bununla birlikte, iki mobilizasyon yöntemi arasında seçim yapılırken, her hasta için tedavinin genel hedefleri ile ilişkili olarak değerlendirme yapılmalıdır.

Daha önce radyoterapi ve/veya sitotoksik tedavinin uygulanmış olması

Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi ve/veya radyoterapi uygulanmış olan hastalarda, periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu kabul edilebilir minimum düzeye (≥2 x 106 CD34+/kg) ulaşmayabilir ve bu nedenle kan hücreleri istenilen düzeye çıkamayabilir.

Periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, hastanın tedavisinin erken dönemlerinde planlanmalı ve yüksek doz kemoterapi uygulanmadan önce mobilize olmuş periferik kan progenitör hücre sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Hücre sayısı düşükse, periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, diğer tedavi şekilleriyle değiştirilmelidir.

Progenitör hücre sayılarının değerlendirilmesi

Laboratuvarlar arasında CD34+ hücre sayısının sitometrik analiz sonuçları değişkenlik gösterebildiğinden, progenitör hücre miktarının saptanma yöntemine dikkat edilmelidir.

Elde edilecek minimum CD34+ hücre sayısı çok iyi tanımlanmamıştır. Yeterli hematolojik rekonstitüsyon elde edebilmek için minimum değer olarak önerilen ≥2,0 x 106 CD34+ hücre/kg, yayımlanmış deneyimlere dayanmaktadır. Elde edilen daha yüksek değerler (≥2,0 x 10CD34+ hücre/kg) trombositler dahil, daha hızlı bir düzelme sağlarken, daha düşük değerlerdeki düzelme daha yavaş olmaktadır.

Sağlıklı donörlerde

Sağlıklı insanlar için doğrudan yararı bulunmayan bir prosedür olan periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu, sadece kemik iliği bağışı gibi yasal sınırlar içinde uygulanmalıdır.

GRANOCYTE'ın 60 yaşın üstündeki donörlerdeki etkililiği ve güvenliliği araştırılmadığından, bu kişilerde bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. Bazı lokal düzenlemeler olması ve çalışma olmaması nedeniyle minör donörler değerlendirilmemelidir.

Periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu prosedürü, kemik iliği bağışı için bilinen klinik ve laboratuvar uygunluk kriterlerine, özellikle normal hematolojik değerlere sahip olan donörlerde uygulanmalıdır.

Çalışılan deneklerin %24'ünde belirgin lökositoz (lökosit sayısı ≥ 50 x 109/L) gözlenmiştir. Çalışılan deneklerin %42'sinde afereze bağlı trombositopeni (trombosit sayısı < 100 x 109/L) gözlenmiştir. Lökoferezi takiben nadiren 50 x 109/L'nin altına düşen değerler gözlenmiş olsa da, istenmeyen klinik etki meydana gelmemiş ve tüm vakalarda düzelme görülmüştür.

Lökoferez, bu nedenle, antikoagülan kullanan ya da hemostaz bozukluğu olduğu bilinen kişilerde uygulanmamalıdır. Birden fazla lökoferez yapılması gerekiyorsa, trombosit sayısı aferezden önce 100 x 109/L'nin altında olan donörlere özel dikkat gösterilmelidir. Genel bir kural olarak, trombosit sayısı 75 x 109/L'nin altında olanlara aferez uygulanmamalıdır.

Donörlerin seçiminde, venöz damar yolu gerekebileceği düşünülerek, mümkünse santral venöz kateter takılmasından kaçınılmalıdır.

Normal donörlere G-CSF uygulanması sonrasında, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlenmiştir. Bu değişikliklerin önemi bilinmemektedir.

Donörlerin uzun süreli güvenlilik takibi devam etmektedir. Ancak malign miyeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez ve aferez merkezlerinin, uzun dönem güvenliliğinin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda allojenik kök hücre grefti artmış kronik GVH (Greft Versus Host) hastalığı riski ile ilişkili olabilir ve greftin fonksiyonelliğine dair uzun süreli veriler sınırlıdır.

Diğer özel önlemler

Ağır karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, GRANOCYTE'ın etkililiği ve

güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Daha önce uygulanmış bulunan yoğun radyoterapi veya kemoterapi gibi nedenlere bağlı olarak miyeloid progenitör hücreleri ileri derecede azalmış bulunan hastalarda, nötrofil yanıtı bazen azalır. GRANOCYTE'ün bu durumlardaki güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Granülosit kolonisi stimüle edici faktörlerin (G-CSF) uygulamasının ardından sağlıklı donörlerde veya hastalarda yaygın olarak ancak genellikle asemptomatik splenomegali vakaları ve çok seyrek olarak dalak ruptürü vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, fiziksel muayene ve ultrason gibi yöntemlerle dalak boyutları dikkatle izlenmelidir. Batın sol üst kadran veya omuz ucu ağrısı bildirildiğinde, dalak ruptürü olasılığı değerlendirilmelidir.

Granülosit koloni-stimüle edici faktör kullanımı sonrası Kapiler Kaçış Sendromu (Capillary Leak Syndrome) rapor edilmiştir. Kapiler Kaçış Sendromu; hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterize bir sendromdur. Hastada, kapiler kaçış sendromunun semptomları görülürse lenograstim tedavisi bırakılmalıdır ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Orak hücre hastalığı veya orak hücre taşıyıcısı olan hastalarda, orak hücre krizi, potansiyel olarak lenograstim kullanımıyla ilgili olabilir. Bu nedenle, doktorlar orak hücre taşıyıcısı veya orak hücre hastalığı olanlarda GRANOCYTE'ı reçete ederken dikkatli olmalıdır.

Lenograstim alan hastalarda ve donörlerde glomerulonefrit vakaları bildirilmiştir. Glomerulonefrit olayının doz azaltılmasıyla veya ilacın durdurulmasıyla çoğunlukla ortadan kalkmıştır. İdrar tahlili yapılarak izlenmesi önerilir.

Sağlıklı donörler ve kanser hastalarında G-CSF uygulanmasından sonra aortit bildirilmiştir. Yaşanan semptomlar ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artmış enflamatuvar belirteçleri (örneğin: C-reaktif protein ve lökosit sayısı) içerir. Çoğu vakada aortit, Bilgisayarlı Tomografi ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF'in kesilmesi ile düzelmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

GRANOCYTE 34 fenilalanin içermektedir. Fenilketonürisi olan hastalarda zararlı olabilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye duyarlılıkları nedeniyle, kemoterapi öncesi 24 saat ile kemoterapi bitiminden sonra da 24 saat içerisinde GRANOCYTE uygulanmamalıdır (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleriâ€�ne bakınız).

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinler ile olası etkileşimleri klinik çalışmalarda henüz araştırılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek ve karaciğer yetmezlikli hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Lenograstimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılmış araştırmalar üreme toksistesinin bulunduğunu göstermiştir (Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileriâ€�ne bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

GRANOCYTE kesin olarak gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Lenograstimin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda lenograstimin süte geçip geçmediğini gösteren çalışma yapılmamıştır. GRANOCYTE tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili çocuklarda, adölesanlarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda

Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo uygulananlara kıyasla GRANOCYTE uygulananlarda ortalama trombosit sayısı daha düşük bulunmuş, ancak bu durum kan kaybına bağlı istenmeyen etki insidansında artışa yol açmamış ve kemik iliği transplantasyonundan sonra son trombosit infüzyonunun yapıldığı güne kadar geçen gün sayısı, medyan değer açısından her iki grupta da benzer olmuştur (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleriâ€�ne bakınız).

Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda ve kemoterapinin neden olduğu nötropenilerde

Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE veya plasebo kullanan hastalarda en sık rapor edilen (%15) advers olayların benzer olduğu gözlenmiştir. Bu advers olaylar genelde, hazırlık rejiminde ve kemoterapi alan kanser hastalarında görülenlerdi. En sık bildirilen advers olaylar sepsis, enfeksiyon, alopesi, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, ateş, başağrısı, ürtiker ve ağız boşluğunun enfeksiyöz/enflamatuvar hastalıklarıdır.

Sağlıklı donörlerde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonunda

Hafif ve orta şiddette geçici nitelikte en yaygın istenmeyen etkiler: ağrı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, asteni, ateş, başağrısı ve bulantı, artmış AST, ALT, kan alkalen fosfataz ve LDH.

Aferesiz ilişkili trombositopeni ve lökositoz çalışmaya dahil edilenlerin sırasıyla % 42 ve % 24'ünde görülmüştür.

Yaygın ama genel olarak asemptomatik splenomegali ve çok nadir olarak splenik ruptür bildirilmiştir.

Lenograstim ilk subkütanöz uygulaması sonrasında çok nadiren anafilaksi de dahil olmak

üzere alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

* Pazarlama sonrası yaşamı tehdit eden advers ilaç reaksiyonları:

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan Kapiler Kaçış Sendromu, granülosit koloni-stimüle edici faktörlerin uygulanmasından sonra; en çok kemoterapi alan kanser hastalarında olmak üzere yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100) sıklıkta bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Klinik araştırmalar ve pazarlama sonrası izlem verilerinden elde edilmiş advers etki sıklıkları: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonların özeti

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın: Lökositoz, trombositopeni Yaygın: Dalak büyümesi

Çok seyrek: Dalak rüptürü*

*G-CSF uygulanan sağlıklı donörler ve hastalarda dalak rüptürü bildirilmiştir (Bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları önlemleriâ€�ne bakınız).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon, anafilaktik şok

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, asteni

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kapiler kaçış sendromu* Seyrek: Aortit

Bilinmiyor: Venöz tromboembolizm, Arteriyal tromboembolizm

* Yaşamı tehdit edici kapiler kaçış sendromu pazarlama sonrası raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hemoptizi**

Seyrek: Pulmoner ödem, interstisyel pnömoni*, pulmoner infiltratlar, pulmoner fibroz, pulmoner hemoraji**

* Solunum sistemiyle ilgili bazı vakalarda fatal olabilen solunum yetmezliği veya akut

respiratuvar distres sendromu (ARDS) gelişmiştir.

** Çok nadir görülen akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) dahil olmak üzere dispne, hipoksi veya hemoptizi gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: AST/ALT yükselmesi*, Alkalen fosfataz yükselmesi

* AST ve/veya ALT düzeyinde geçici yükselmeler bildirilmiştir. Vakaların çoğunda, lenograstim tedavisi kesildikten sonra karaciğer fonksiyon bozukluklarında düzelme görülmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit, Sweet sendromu*, eritema nodosum, piyoderma gangrenosum,

Lyell sendromu

Sweet sendromu, eritema nodosum ve piyoderma gangrenosum genellikle nötrofilik dermatozlara yol açtığı bilinen hematolojik maligniteli hastalarda bildirilmiş olmakla birlikte, maligniteye bağlı olmayan nötropenili hastalarda da görülmüştür.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas iskelet ağrısı* Yaygın: Ağrı**

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GRANOCYTE doz aşımının etkileri tam olarak bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). GRANOCYTE tedavisinin kesilmesi, genellikle kan dolaşımındaki nötrofillerin 1-2 gün içinde % 50 oranında azalmasını, 1 ila 7 gün içinde normal sınırlara dönmesi ile sonuçlanır. GRANOCYTE için en yüksek doz olan günde 40 mikrogram/kg (5,12 milyon Uluslararası Ünite/kg/gün) ile tedavi edilen üç hastanın birinde, tedavinin beşinci gününde lökosit sayısının 50 x 109/L'ye ulaştığı görülmüştür. İnsanlarda, günde 40 mikrogram/kg'a kadar olan dozların kas - kemik ağrıları dışında toksik yan etkileri gözlenmemiştir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülan ilaçlar/Koloni stimüle edici faktörler

ATC kodu: L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) hücre farklılaşması ve büyümesini düzenleyen sitokinlerin biyolojik olarak aktif proteinler alt grubuna aittir.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

rHuG-CSF'nin nötrofil öncül hücrelerini stimüle ettiği, periferik kanda CFU-S ve CFU-GM

hücre sayısının artışıyla gösterilmiştir.

GRANOCYTE, uygulandıktan sonra 24 saat içinde periferik kandaki nötrofil sayısında belirgin bir artışa neden olur.

Nötrofil sayısındaki artış, 1-10 mikrogram/kg/gün doz aralığında kullanılan doza bağlıdır. Önerilen dozlarda, tekrarlanan uygulamalar nötrofil yanıtının artmasına yol açar. GRANOCYTE 'ün etkisiyle üretilen nötrofiller, normal kemotaktik ve fagositik fonksiyona sahiptirler.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri gibi, in vitro koşullarda G-CSF de insan endotel

hücrelerini uyarıcı etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da sitotoksik kemoterapi gören hastalarda lenograstim kullanılması, nötropeninin ve buna bağlı komplikasyonların süresini önemli ölçüde kısaltır.

GRANOCYTE'ın tek başına ya da kemoterapiden sonra kullanılması, hematopoetik öncü hücrelerin periferik kan dolaşımına geçmelerini sağlar. Bu otolog periferik kan progenitör hücreleri (PBPC) toplanarak, yüksek doz sitotoksik kemoterapi sonrasında kemik iliği transplantasyonuna ek olarak ya da onun yerine, infüzyon şeklinde hastaya uygulanabilir.

GRANOCYTE ile sağlanan mobilizasyonla elde edilerek hastaya infüzyonla verilen periferik kan progenitör hücrelerinin hematopoezi tekrar başlattığı, otolog kemik iliği transplantasyonuna kıyasla, greftleme zamanını kısaltarak trombositlerin serbestleşmesi süresinde belirgin bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

861 hasta (n=411  55 yaş) ile yapılan çift kör, plasebo kontrollü 3 çalışmadan elde edilen verilerin birleştirilmiş analizi; iyi sitogenetik sergileyen, yani t (8 ;21), t (15 ;17) ve inv (16) olan AML (akut miyeloid lösemi) haricinde, 55 yaş üstü ve de novo AML tanısı ile konvansiyonel kemoterapi alan hastalarda lenograstim uygulamasının yarar/risk profilinin olumlu olduğunu göstermiştir. Lenograstim uygulaması ile 55 yaş üstü hastalarda görülen yararlar, nötrofil sayısındaki düzelmenin hızlanması, enfeksiyon geçirmeyen hasta oranının artması, enfeksiyon süresinin kısalması, hastanede yatış süresinin kısalması ve intravenöz antibiyotik tedavi süresinin kısalmasıdır. Bununla birlikte, bu yararlı etkiler ağır ya da hayatı tehdit eden enfeksiyonların insidansında azalma ya da enfeksiyona bağlı mortalitede azalma sağlamamıştır.

De novo akut miyeloid lösemili 446 hastada yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, iyi sitogenetiğe sahip 99 hastalık alt grupta, sorunsuz geçen sağkalım süresinin lenograstim kullanan hastalarda plasebo kullanan hastalara oranla anlamlı olarak daha az olduğu ve iyi sitogenetiğe sahip olmayan alt grubun verileriyle karşılaştırıldığında lenograstim kolunda genel sağkalım süresinin kısalma eğiliminde olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doz ve zaman bağımlıdır.

Genel özellikler

Emilim:

İlaç intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. GRANOCYTE'ın önerilen dozlarda mutlak biyoyararlanımı %30'dur.

Dağılım:

İntravenöz veya subkutan yoldan tekrarlanan doz uygulamalarında zirve serum konsantrasyonu dozla orantılıdır. Tekrarlanan uygulamalarda, her iki uygulama yolunda da ilaç birikimi olduğuna dair hiçbir bulgu elde edilememiştir. Önerilen dozlardaki çoklu subkutan uygulamalarda, zirve serum konsantrasyonu yaklaşık 100 pikogram/mL/kg'dır. Subkutan yoldan uygulandığında, dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg ve serumdaki ortalama kalış süresi yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasyon:

Kararlı denge durumunda, tekrarlanan subkutan uygulamalarda serum yarılanma süresi yaklaşık 3-4 saat, tekrarlanan intravenöz uygulamalarda ise 1-1,5 saattir.

Eliminasyon:

rHuG-CSF'in plazma klirensi, tekrarlanan subkutan uygulamalarda 3 kat (50'den 150 ml/dakikaya) artar. %1'den azı idrarla değişmeden atılır. Metabolizasyon sonucunda peptidlere dönüştüğü düşünülmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doza ve zamana bağlıdır. Uygulanan doz ile serum konsantrasyonu ve nötrofil yanıtı ile serumda saptanan toplam lenograstim miktarı arasında doğrusal bir orantı vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanları üzerinde yapılan akut toksisite çalışmalarında (farelerde günde 1000 µg/kg'a varan dozlarda) ve subakut toksisite çalışmalarında (maymunlarda günde 100 µg/kg'a varan dozlarda), doz aşımı belirtilerinin şiddetli farmakolojik etkiler ile sınırlı olduğu ve geçici oldukları görülmüştür.

Tavşanlar ve fareler üzerinde yapılan çalışmalarda GRANOCYTE'ın teratojenik etkisine dair bir kanıta rastlanmamıştır. Tavşanlarda embriyo kaybı insidansında artış gözlenmiş, ancak malformasyon görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz:

Arjinin Fenilalanin Metiyonin Mannitol (E421) Polisorbat 20

Seyreltilmiş hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Çözücü:

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerde karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürün 24 saat süreyle 2°C - 8°C'de (buzdolabında) saklanabilir.

Ancak sulandırma veya seyreltmenin ardından hemen kullanılması önerilmektedir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC'nin üstündeki sıcaklıklarda saklamayınız. Dondurmayınız.

Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk (tip I butil kauçuk) tıpalı 263 mikrogram toz içeren flakon (tip I cam) + kullanıma hazır dolu enjektörde 1 mL çözücü (tip I cam) + 2 iğne ucu (19 G ve 26 G); tekli ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Muhtemel bir mikrobiyal kontaminasyonu riskine karşı, çözücü suyla önceden doldurulmuş

enjektör tek kullanımlıktır.

Hazırlama talimatları

GRANOCYTE flakonları tek kullanımlıktır.

GRANOCYTE subkutan veya intravenöz uygulamadan hemen önce sulandırılmalıdır.

Sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisinin hazırlanması

Ambalajın içindeki 19G iğneyi ve kullanıma hazır GRANOCYTE çözücüsünü içeren önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektörü kullanarak, kullanıma hazır dolu GRANOCYTE çözücü enjektörünün içeriğini GRANOCYTE flakonuna aseptik koşullarda aktarınız.

Toz tamamen çözünene kadar hafifçe sallayınız. Sert şekilde çalkalamayınız. Sulandırılmış parenteral çözelti şeffaf ve partikül içermeyen bir görünüme sahiptir.

Sulandırılmış çözelti tercihen hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Sulandırılmış/seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3. “Raf ömrüâ€�ne bakınız.

Subkutan enjeksiyon için hazırlanması

Yukarıda açıklandığı şekilde sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini hazırlayınız.

19G iğneyi ve enjektörü flakona saplanmış halde bırakarak flakonun içinden gerekli miktarda sulandırılmış çözeltiyi enjektöre çekiniz.

Sulandırma için kullandığınız iğneyi değiştiriniz ve yerine subkutan enjeksiyon için verilmiş olan 26G iğneyi takınız.

İlacı subkutan enjeksiyon ile derhal uygulayınız (Bölüm 4.2. “Pozoloji ve uygulama şekliâ€�ne bakınız).

İntravenöz infüzyon için infüzyon çözeltisinin hazırlanması

İntravenöz kullanım için GRANOCYTE'ın sulandırıldıktan sonra seyreltilmesi

gerekmektedir.

Yukarıda açıklandığı şekilde sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini hazırlayınız.

İğneyi ve enjektörü flakona saplanmış halde bırakarak flakonun içinden gerekli miktarda sulandırılmış çözeltiyi enjektöre çekiniz.

Sulandırılmış GRANOCYTE çözeltisini gerekli hacmi % 0,9 sodyum klorür veya % 5 dekstroz içine enjekte ederek istenen konsantrasyona gelecek şekilde seyreltiniz.

IV yoldan uygulayınız (Bölüm 4.2. “Pozoloji ve uygulama şekliâ€�ne bakınız).

GRANOCYTE % 0,9 serum fizyolojik çözeltisi (polivinil klorür poşet veya cam şişe içinde) veya % 0,5 dekstroz çözeltisi (cam şişe içinde) içinde seyreltildiğinde sıklıkla kullanılan enjeksiyon uygulama setleri ile uyumludur.

GRANOCYTE 34 milyon Uluslararası Ünite/mL'nin 0,32 milyon Uluslararası Ünite/mL'den (2,5 mikrogram/mL) daha düşük konsantrasyon değerlerine ulaşacak şekilde seyreltilmesi önerilmemektedir. 1 flakon sulandırılmış GRANOCYTE 34 milyon Uluslararası Ünite/mL, 100 mL'den fazla hacimde seyreltilmemelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.