5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, diğer antineoplastik ilaçlar

ATC kodu: L01XX35

Etki mekanizması

Anagrelid insanlarda platelet sayısını doza bağımlı ve seçici olarak düşürür; spesifik etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

Anagrelid siklik AMP PDE III'ün inhibitörüdür.

İnsanlardaki megakaryositoz üzerine in vitro çalışmalar göstermiştir ki platalet üretimindeki inhibitör etki maturasyondaki gecikme ile ve megakaryositlerin büyüklüğünü ve kromozom sayısını azaltmasıyla ortaya çıkar. Tedavi edilen hastaların kemik iliği biyopsileri, benzer in vivo etkiler için kanıt sağlamıştır.

Kalp atım hızı ve QTc intervaline etkisi

Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg doz düzeylerinin kalp atım hızı ve QTc intervaline etkileri değerlendirilmiştir.

Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsatrasyona ulaştığı zaman en yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişim uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm, 2,5 mg için

+29,1 bpm olmuştur.

QTc'de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş olup, QTcF'de maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +0,5 ms, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 ms'dir.

Anagrelid, bilinmeyen bir etki mekanizması ile doza bağlı olarak trombosit sayısının azalmasını sağlamaktadır. Etki mekanizması insan türü için özel olup, deney hayvanları üzerinde trombosit sayısını düşürme etkisi konusunda herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Anagrelidin etkisinin, insan tarafından oluşturulan bir metaboliti aracılığı ile sağladığı düşünülmektedir. Anagrelid, hacmi düşürerek ve olgunlaşmanın post mitotik fazındaki megakaryositlerin ploidisi aracılığı ile etki yapar.

Anagrelid, beyaz kan hücreleri ve koagülasyon parametreleri üzerinde anlamlı değişikliklere neden olmaz, kırmızı kan hücreleri üzerinde ise minör değişiklikler gözlenmiştir.

Anagrelid, terapötik olmayan yüksek dozlarda uygulandığı zaman, c-AMP Fosfodiesteraz ve ADP ve kollajen ile indüklenmiş trombosit kümelenmesini inhibe etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra anagrelidin yaklaşık % 75'i insanların gastrointestinal sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde maksimum plazma düzeyine (Tmaks) ulaşma süresi yaklaşık 1,38 saat olup, eliminasyon yarı ömrü de yaklaşık 1,38 saattir.

Anagrelidin gastrointestinal sistem tarafından emilimi, eşzamanlı gıda alımıyla geciktirilir. Maksimum plazma düzeyinin bitimi 2 saate kadar uzatılabilir. Bu olgu, biyoyararlılık ve klinik etkililik üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.

Dağılım:

Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Anagrelid yoğun olarak birkaç metabolite metabolize olur. Anagrelidin 2 ana metaboliti 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokinazolin ve 3-hidroksi anagrelid'dir. 2-amino-5,6- dikloro-3,4-dihidrokinazolin biyolojik olarak inaktif olmasına rağmen, 3-hidroksi anagrelid, megakaryopoieze anagrelid gibi etki eder ve hatta fosfodiesteraz III inhibisyonu bakımından daha iyi bir etki gösterir.

Eliminasyon:

C etiketli anagrelidin uygulanmasından sonra 6 gün içerisinde radyoaktivitenin % 75'i

idrarla, % 10 feçes ile atılır. Uzun süre kullanılmasına rağmen, kısa olan yarı ömrü nedeniyle anagrelid birikmesi oluşmaz. Bu varsayım klinik deneyimle desteklenir. Tedavinin kesilmesinden sonraki 4-8 gün içerisinde trombosit sayısı tedavi öncesi düzeyine ulaşır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlı hastalar: Anagrelid ile 4 hafta tedavi gören miyeloproliferatifli hastaların farmakokinetik verileri analiz edildi. Plazma seviyeleri 65 yaşın altındaki 16 hasta ve 65 yaş ve üzeri 18 hastada karşılaştırıldı.

Pediyatrik hastalar: Esansiyel trombositopenili çocuk ve adolesan (yaş aralığı 7-16 yaş) hastalardan aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler yetişkinlerinki ile karşılaştırıldığında, anagrelidin doz ve normalize maruz kalan vücut ağırlığı, Cmaks ve EAA'nın pediyatrik hastalarda daha düşük olduğunu göstermektedir. Aktif metabolite daha düşük maruz kalma eğilimi de vardır. Bu gözlemler, daha genç deneklerde, daha etkin metabolik klirensin bir yansıması olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek (maksimum terapötik dozun 12-16 katı) dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, köpeklerde subendokardiyal hemoraji ve fokal miyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için etki gözlenmeyen seviye (NOEL) (0.3 mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nın sırasıyla 0.1, 0.1 ve 1.6 katına karşılık gelir.

Reprodüktif toksisite Fertilite

Erkek sıçanlarda 240 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 2 mg/gün dozunun >1000 katı) kadar oral dozlarda anagrelidin fertilite ve reprodüktif performans üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür. Dişi sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozunda pre ve post-implantasyon kayıplarını arttırdığı ve canlı embriyoların ortalama sayısını düşürdüğü gözlenmiştir. Bu etkinin NOEL değeri (10 mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nın sırasıyla 143, 12 ve 11 katına karşılık gelir.

Embriyofötal gelişim çalışmaları

Anagrelidin maternal toksik dozları sıçalarda ve tavşanlarda artmış embriyo rezorpsiyon ve fötal mortalite ile ilişkilendirilmiştir.

Pre- ve post-natal gelişim çalışmasında dişi sıçanlarda ≥10 mg/kg oral dozda anagrelid, advers olmayan bir gebelik süresinde uzamaya neden olmuştur. NOEL dozunda (3 mg/kg/gün) anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA; insanlarda 2 mg/gün oral doz anagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 14, 2 ve 2 katına denk gelir.

≥60 mg/kg dozda anagrelid hayvanda doğum zamanını ve fetüste morteliteyi arttırmıştır. NOEL dozunda (30 mg/kg/gün), anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA; insanlarda 2 mg/gün oral doz anagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 425, 31 ve 13 katına denk gelir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, aşırı bir farmakolojik etkiye bağlandı ya da atfedildi. Bunlar arasında, adrenal feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (≥3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg'lık dozdan sonra oluşan insan EAA'sının 37 katına karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı, CYP1 ailesinin bir enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insan EAA'sının 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.

Mevcut durumda, bu bulguların insanlarda kullanımı ile ilişkili klinik kanıt mevcut değildir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.