GUDEF şurup 100 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları

ATC kodu: R05DA09 (Dekstrometorfan hidrobromür), R05 CA03 (Guaifenesin)

Dekstrometorfan hidrobromür; morfin türevlerinin antitüssif etkisine sahip olup, öksürük merkezine ve refleksine depresan etkisi kodein'e eşittir. Dekstrometorfan kimyasal olarak opiyat agonistlerine benzemesine ve öksürüğü kodein kadar etkin bir şekilde süprese etmesine rağmen, öksürüğün baskılamasında birden fazla mekanizma ile etkili olduğu sanılmaktadır. Bunun nedeni beyinde yüksek afinite ile bağlandığı farklı yerlerin tanımlanmış olmasıdır. Diğer bazı antitüssifler bu özelliğe sahip değildir. Dekstrometorfan öksürüğü baskılamak üzere medulladaki öksürük merkezini doğrudan etkileyebilir. Terapötik dozlarda siliyer aktivite üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Psödoefedrin, direkt ve indirekt sempatomimetik ajan olup, üst solunum yolları dekonjestanı olarak kullanılır. Hipertansif yan etkisi ve santral sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkisi, efedrine oranla azdır. Efedrin gibi, psödoefedrin de depolanma yerlerinden noradrenalin salıverilmesine neden olarak indirekt sempatomimetik etkinlik de gösterir. Solunum yolu mukozasındaki α-adrenerjik reseptörler üzerindeki direkt etkisiyle vazokonstriksiyon yaparak şişmiş durumdaki nazal mukozanın büzülmesini, dokulardaki hiperemi, ödem ve nazal konjestiyonun azalmasını ve nazal hava yolu açıklığının artmasını sağlar. Sinüs salgılarının drenajını da artırır ve tıkalı durumdaki östaki borusunun açılmasını sağlayabilir. Psödoefedrin β 2-adrenerjik reseptörleri stimüle ederek bronş düz kasını gevşetebilir, fakat oral yoldan kullanıldığında tutarlı bir bronkodilatasyon yaptığı gösterilememiştir.

Guaifenesin, ekspektoran etkiye sahiptir. Bu etkiyi bronşiyal salgının hacmini ve su içeriğini arttırarak salya viskozitesini azaltmak ve böylece salyanın ekspektorasyonunu sağlayarak yapmaktadır. Bu etkilerini hangi mekanizma ile gösterdiği tam olarak bilinmemektedir. Ekspektoran etkisine bağlı olarak öksürük sıklığını azaltır. Tahrişe bağlı nonprodüktif öksürükte ve kalın mukus sekresyonlu olgularda yararlı olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

-Dekstrometorfan hidrobromür:

Emilim:

Dekstrometorfan metabolizmasındaki bireysel farklılıktan ötürü farmakokinetik değerleri oldukça değişkendir. 20 mg dektrometorfan dozunun alınmasını takiben sağlıklı gönüllülerde, uygulamadan 2.5 saat sonra Cmax litrede < 1 mikrogram'dan 8 mikrogram'a değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Dekstrometorfan, gastrointestinal kanaldan absorbsiyonundan sonra barsak mukozası, vena porta ve karaciğer metabolizması (ilk geçiş etkisi) ile sistemik sirkülasyona geçmektedir.

Biyotransformasyon:

Dekstrometorfan karaciğerde hızlı ve geniş ölçüde ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Başlıca ve

antitüssif etkili metaboliti dekstrorfan'dır.

Eliminasyon:

Dekstrometorfan'ın plazma yarı ömrü 11 saattir. Antitüssif etkisi 5-6 saat süreyle devam eder. Bir bölümü değişmeksizin ana ilaç olarak, büyük çoğunluğu ise metabolitleri halinde böbreklerden atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

-Guaifenesin:

Emilim:

500 mg guaifenesin alan yetişkinlerde Cmax yaklaşık 1.4 ng/mL, Tmax ise ilacın verilmesinden sonra 15 dakikadır

Dağılım:

Guaifenesin'in insanlardaki dağılımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Guaifenesin hem oksidasyona, hem de demetilasyona uğramaktadır. Başlıca metaboliti β-2- metoksifenoksi laktik asit'tir.

Eliminasyon:

Guaifenesin'in plazma yarılanma ömrü yaklaşık bir saat olup, 8 saat sonra kanda görülmez. Böbrek yoluyla elimine olur. Yapılan bir çalışmada, oral yolla 400 mg guaifenesin verilen kişilerin idrarında hiç metabolize olmamış halde etkin madde tespit edilmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

-Psödoefedrin hidroklorür:

Emilim:

Psödoefedrin hidroklorür mide-barsak kanalından hızla ve tam olarak absorbe edilir. Ağızdan alındıktan sonraki 1-3 saat içerisinde plazmada doruk konsantrasyona ulaşır. Oral yolla 60 mg psödoefedrin verilen kişilerdeki doruk plazma konsantrasyonu 2 saat sonra 180 ng/mL olarak saptanmıştır.

Dağılım:

Psödoefedrin hidroklorür'ün kan-beyin engelini ve plasentayı aştığı tahmin edilmekte olup sanal dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 litre/kg'dır. Psödoefedrin hidroklorür'ün çok az miktarı anne sütüne geçebilir.

Biyotransformasyon:

Monoaminooksidaz ile metabolizasyona oldukça dirençlidir. Karaciğerde az bir kısmı N-

demetilasyonla, norpsödoefedrine dönüştürülür.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mg psödoefedrinin verilmesinden yaklaşık 2 saat sonra (Tmaks), yaklaşık 180 ng/ml'lik bir pik plazma konsantrasyonu (Cmax) oluşmuştur. Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 5.5 saattir (İdrar pH'ı 5.0 ile 7.0 arasında kalır). Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü idrarın asitleşmesiyle önemli ölçüde azalır ve alkalileşmesi ile artar.

Eliminasyon:

Psödoefedrin hidroklorür'ün % 55-75'i değişmeden ve az bir kısmı da hepatik metaboliti halinde, idrarla atılır. İdrar asitlendirildiğinde, örneğin pH 5'e getirildiğinde bu hız artmaktadır. İdrarın alkalileştirilmesi halinde ise böbreklerden reabsorbsiyonu artmakta ve üriner atılımı yavaşlamaktadır. Psödoefedrinin görünür toplam vücut klerensi (Cl/F) yaklaşık

7.5 ml/dak/kg'dır. Eliminasyon hız sabiti (Kcl) yaklaşık 0.13 saat ‘dir. Psödoefedrin hidroklorür'ün eliminasyon yarı ömrü idrar pH'sına bağlı olarak 9-16 saat arasında değişmektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulamasını takiben, sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırıldığında orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin için Cmax 1.5 kat daha fazla çıkmıştır. Tmaks böbrek yetmezliğinden etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırıldığında thafif şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3-12 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda GUDEF ile yapılmış hiçbir spesifik çalışma yoktur.

Pediyatrik hastalarda:

Pediyatrik hastalar için guaifenesin, dekstrometorfan ve psödoefedrin farmakokinetiği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik hastalarda:

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin uygulamasını takiben psödoefedrin için görülen tsağlıklı gönüllülerdekinin 0.8 katı olmuştur ve V/F değişmemiştir. GUDEF ile yaşlılarda yapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite: Bakteri ve memelilerde yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin

genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite: Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadğı hakkında yeterli bigi

yoktur.

Teratojenite: Psödoefedrin sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?