GYNOMAX 100 mg/150 mg 7 vaginal ovül { Exeltis } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antibakteriyel, antiprotozoal, antifungal. ATC Kodu: G01AF20

Tiokonazol in vitro olarak maya ve mantarlara (dermatofitler dahil) karşı yüksek etkinliğe sahip sentetik antifungal bir ajandır. Aynı zamanda Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp. ve bazı Gram-pozitif bakterilere (Stafilokok ve Streptokok spp. dahil) de etkinlik göstermektedir. Klinik çalışmalarda tiokonazolün Candida albicans ve diğer Candida türleri (Torulopsis glabrata) ile Trichomonas vaginalis'in yol açtığı vajinal enfeksiyonların tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur.

Tiokonazol normal mantar hücre zarının geçirgenliğini bozarak ekti gösterir. Ergosterol mantar hücre zarının temel bir bileşenidir. Tiokonazol lanosterolü ergosterole dönüştürmede gerekli bir

sitokrom P450 enzimi olan 14-alfa demetilaz ile etkileşime girerek ergosterol sentezini inhibe eder. Ergosterol sentezinin inhibisyonu hücre geçirgenliğini arttırarak fosfor içeren bileşikler ve potasyum gibi maddelerin hücre dışına sızmasına sebep olur.

Tinidazol protozoonlara ve zorunlu anaerob bakterilere etkilidir. Antiprotozoal aktivitesi Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica ve Giardia lamblia'yı da kapsar. Tinidazol ayrıca bakteriyel vajinoz tedavisinde Gardnerella vaginalis'e ve anaerob bakterilerin çoğuna (Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. ve Veillonella spp.) etkilidir.

Tinidazolün etki mekanizması henüz tam olarak açıklanmamıştır. Ferrodoksin sistemi ve yalnızca anaerobik bakterilerce meydana getirilen düşük oksidasyon redüksiyon potansiyeli ile nitro grubunun redüksiyonuna aracılık eder. Bu nedenle, tinidazol her iki tip mikroorganizmanın da hücre membranlarına penetre olabilmesine rağmen, anaeroblar aeroblardan daha yüksek oranda tinidazol alabilir. Redüksiyon, tinidazol ve reaktif ara ürünlerin alımını artıran difüzyon artışını oluşturur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tinidazol:

Tinidazol intravajinal uygulamada yaklaşık %10 oranında emilir.

6 sağlıklı gönüllüde 500 mg tinidazol içeren vajinal ovül uygulamasından sonra maksimum plazma konsantrasyonu ortalama olarak 1.0 µg/ml, maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşıncaya kadar geçen zaman (t) ise ortalama olarak 8.7 saat ölçülmüştür.

Tiokonazol:

Tiokonazol intravajinal yoldan uygulandığında sistemik dolaşıma çok az miktarda geçer. Kandidal vulvovajinitli kadınlarda 300 mg tiokonazol içeren merhemin tek doz intravajinal uygulamasını takiben en yüksek plazma konsantrasyonu ortalama 18 ng/mL olmuştur.

Dağılım:

Tinidazol:

Hemen hemen bütün dokulara ve vücut sıvılarına dağılır, kan-beyin bariyerini geçer. Dağılım hacmi 50 litredir. Tinidazolün plazma proteinlerine bağlanması %12 oranındadır. Tinidazol plasentadan geçer. Emzirme döneminde anne sütü ile atılır.

Tiokonazol:

Yapılan pek çok klinik çalışmada, tek doz (300 mg) intravajinal tiokonazol uygulamasını takiben, vajinal sıvıda tespit edilen konsantrasyonların Candida albicans'ın üremesini 2-3 gün boyunca inhibe edecek düzeylerde kaldıkları saptanmıştır.

Tiokonazolün, anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Tinidazol:

Tinidazol kısmen oksidasyon, hidroksilasyon ve konjugasyon ile metabolize olur.

Tinidazol temel olarak CYP3A4 tarafından biyotransformasyona uğrar.

Tiokonazol:

Tiokonazolün ana metaboliti glukuronid konjugatıdır.

Tiokonazol vajinal sıvı içinde biyotransformasyona uğramaz, fakat intravajinal uygulamayı takiben sistemik dolaşıma geçen ilacın bir kısmı metabolize olur. Tiokonazolün metabolitlerinden biri imidazol halkası üzerinde N-glukuronidasyon sonucu şekillenir, diğer metaboliti ise klorotiyenil grubunun O-detiyenilasyonu, alkole hidrate olması ve glukuronidasyonu ile meydana gelir.

Eliminasyon:

Tinidazol:

Tinidazolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 12–14 saattir. Tinidazolün atılımında karaciğer ve böbrekler rol oynar. Tinidazol temel olarak idrar ile değişmeden atılır (uygulanan dozun yaklaşık

%20–25 kadarı). İlacın yaklaşık %12'si feçes ile atılır.

Tiokonazol:

İntravajinal uygulamayı takiben emilen ilaç genellikle 72 saat içinde plazmadan elimine olur. Tiokonazolün oral yoldan alınan dozunun yaklaşık % 25-27'si metabolitleri şeklinde idrarla atılırken, % 59'u çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde feçes ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GYNOMAX®'ın etkin maddeleri olan tinidazol ve tiokonazol tedavide uzun yıllardan beri kullanılan, iyi tanınan ve farmakopelerde yer alan maddelerdir. Tinidazol ve tiokonazol ile ilgili birçok toksikolojik çalışma bulunduğundan GYNOMAX® için pre-klinik emniyet çalışmaları yapılmamıştır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.