4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanama diyatezinin tedavisi ve profilaksisinde, aşağıdaki durumlarda kullanılır;

Konjenital hipo-, dis- ya da afibrinojenemide

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HAEMOCOMPLETTAN P'nin dozu ve tedavinin süresi hastanın klinik durumuna, kanamanın derecesine ve yerine, hastalığın ciddiyetine göre bu konuda uzman doktorlar tarafından belirlenmelidir.

Özellikle aşırı doz kullanımını önlemek için, laboratuvarda kontrol yoluyla sübstitüsyon tedavisinin yakından izlenmesi gerekir (Clauss yöntemi gibi fibrinojen aktivitesinin tespitine yönelik uygun yöntemler kullanılarak).

Kişiye özel dozu hesaplamak için (fonksiyonel) fibrinojen düzeyi belirlenmelidir; ilacın miktarı ve uygulama sıklığı, kullanılan diğer replasman tedavileri ile hastanın klinik durumunun sürekli izlenmesi ve plazma fibrinojen düzeyinin düzenli olarak ölçülmesiyle her hasta için özel olarak belirlenmelidir.

Kritik plazma fibrinojen düzeyi yaklaşık 0,5-1 g/L olup, bu düzeyin altında hemoraji meydana

gelebilir. Normal plazma fibrinojen düzeyi 1,5 – 4,5 g/L aralığındadır. Çocuklarda doz çocuğun vücut ağırlığına ve klinik ihtiyacına göre seçilmelidir.

Majör cerrahi girişim durumunda replasman tedavisinin koagülasyon testiyle hassas bir şekilde izlenmesi önemlidir.

Kanama eğilimi olan ve konjenital hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi veya

afibrinojenemisi olan hastalarda profilaksi.

Cerrahi prosedürler sırasında aşırı kanamayı önlemek amacıyla, fibrinojen düzeylerini

1 g/L'ye artırmak ve hemostaz sağlanıncaya kadar bu düzeyde tutmak ve yara iyileşmesi tamamlanıncaya kadar 0,5 g/L'nin üzerinde tutmak amacıyla profilaktik tedavi önerilir. Bir kanama epizodunun tedavisinde veya cerrahi prosedür sırasında doz aşağıdaki şekilde hesaplanmalıdır:

Fibrinojen dozu = [Hedef seviye (g/L) - ölçülen seviye (g/L)] (mg/kg vücut ağırlığı) 0,017 (g/L her bir mg/kg vücut ağırlığı başına)

Daha sonraki pozoloji (dozlar ve enjeksiyon sıklığı) hastanın klinik durumuna ve laboratuvar sonuçlarına göre ayarlanmalıdır.

Fibrinojenin biyolojik yarı ömrü 3-4 gündür. Bu sebeple, tüketim yokluğunda, insan fibrinojeni ile tekrarlı tedavi çoğunlukla gerekli görülmemektedir. Bir profilaktik kullanım için tekrarlı uygulama sırasında meydana gelen birikim göz önüne alınarak, doz ve uygulama sıklığı belirli bir hasta için doktorun terapötik amaçlarına göre belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

HAEMOCOMPLETTAN P, içeriğinde bulunan etkin maddeye ya da herhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılığı bulunan bireylerde kontrendikedir.

Yaşamı tehdit eden kanama durumları haricinde, belirgin tromboz ya da miyokard enfarktüsünde kontrendikedir.



4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliliği

İnsan kanından veya plazmasından hazırlanan tıbbi ilaçların kullanımı sonucu oluşan enfeksiyonların önlenmesi için alınan standart önlemler, donörlerin seçimini, bireysel bağışların ve plazma havuzlarının spesifik enfeksiyon göstergeleri için taranmasını ve virüslerin inaktivasyonu/yok edilmesi için etkili üretim basamaklarının eklenmesini içerir. Buna rağmen, insan kanından veya plazmasından hazırlanan tıbbi ilaçlar uygulandığı zaman, bulaşıcı ajanların bulaşma olasılığı tamamen engellenemez. Bu ayrıca bilinmeyen veya yeni görülen virüsler ve patojenler için de geçerlidir.

Alınan önlemlerin İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatitis B virüsü (HBV) ve hepatitis C virüsü (HCV) gibi zarflı virüsler ve zarfsız hepatitis A virüsü (HAV) için etkili olduğu düşünülmektedir.

Parvovirus B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan önlemler sınırlı sayıda olabilir.

Parvovirus B19 enfeksiyonu, hamile kadınlar (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış (hemolitik anemi gibi) olan hastalar için tehlikeli olabilir.

Düzenli/tekrarlanan sürelerde insan kanından veya plazmasından hazırlanan tıbbi ilaçları kullanan hastalarda, uygun aşıların (hepatit A ve hepatit B) yaptırılması düşünülmelidir.

HAEMOCOMPLETTAN P her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

Alerjik ya da anafilaktik reaksiyonlar oluşursa enjeksiyon/infüzyon hemen durdurulmalıdır. Anafilaktik şok durumunda, şok için standart medikal tedavi uygulanmalıdır.

Konjenital eksikliği olan hastalar insan fibrinojeniyle, özellikle yüksek doz veya tekrarlanan dozlarla, tedavi edildiğinde tromboz riski mevcuttur. İnsan fibrinojeni verilen hastalar, tromboz bulgu ve belirtileri açısından yakından takip edilmelidir.

Koroner kalp hastalığı veya miyokard infarktüsü öyküsü olan hastalarda, karaciğer hastalığı olan hastalarda, peri- veya post- operatif hastalarda, yenidoğanlarda veya tromboembolik olaylar veya dissemine intravasküler koagülasyon riski taşıyan hastalarda; insan plazma fibrinojeni ile tedavinin potansiyel yararı tromboembolik komplikasyon risklerine karşı tartışılmalıdır. Ayrıca, dikkatli olunmalıdır ve yakın takip gerçekleştirilmelidir.

Edinilmiş hipofibrinojenemi, tüm koagülasyon faktörlerinin (sadece fibrinojen değil) ve inhibitörlerin düşük plazma konsantrasyonlarıyla ilişkilidir ve bu nedenle koagülasyon faktörlerini içeren kan ürünleriyle tedavi (fibrinojen konsantresi uygulanarak veya uygulanmayarak) değerlendirilmelidir. Koagülasyon sisteminin dikkatli takibi gereklidir.

Diğer konjenital eksikliklerde koagülasyon faktörleri ile replasman tedavisi durumunda antikor reaksiyonları gözlenmiştir, fakat fibrinojen ile ilgili halihazırda veri mevcut değildir.

HAEMOCOMPLETTAN P, her 1 g fibrinojende 164 mg (7,1 mmol)'a kadar sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) HAEMOCOMPLETTAN P'nin çocuk doğurma potansiyeli üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

HAEMOCOMPLETTAN P ile hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir (bkz. bölüm 5.3.). Etkin madde insan kaynaklı olduğu için; hastanın kendi proteiniyle aynı şekilde katabolize olur. İnsan kanının bu fizyolojik bileşenlerinin üreme veya fetüs üzerinde advers etkilere neden olması beklenmez.

İnsan gebeliğinde kullanımına ilişkin HAEMOCOMPLETTAN P'nin güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarda kanıtlanmamıştır.

Obstetrik komplikasyonların tedavisinde fibrinojen ürünleriyle edinilen klinik deneyim, gebelik süresince veya fetüsün veya yenidoğanın sağlığı üzerinde zararlı etkilerin beklenmeyeceğini öne sürmektedir.

Laktasyon dönemi

HAEMOCOMPLETTAN P'nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan plazma fibrinojen ürünlerinin laktasyon sırasında kullanımına ilişkin güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarda kanıtlanmamıştır.

Emzirilen çocuklara yönelik risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya HAEMOCOMPLETTAN P tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı göz önünde bulundurularak bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

HAEMOCOMPLETTAN P'nin fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HAEMOCOMPLETTAN P'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonlarının (ADR) tablo halinde listesi

Bu tablo, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonların birleşimidir. Tabloda sunulan sıklıklar, diğer cerrahi prosedürlerle diğer cerrahi prosedürler olmaksızın aortik cerrahide gerçekleştirilen iki firmanın sponsor olduğu klinik çalışmalarda (BI3023-2002 (N=61) ve BI3023_3002 (N=152)) aşağıdaki sıralamaya göre havuzlanmış analizlere dayanmaktadır: (Çok yaygın ≥1/10, yaygın (≥1/100 ila <1/10, yaygın olmayan ≥1/1.000 ila <1/100, seyrek ≥1/10.000 ila <1/1.000, çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası advers ilaç reaksiyonları için, raporlama kriteri bilinmeyen olarak kategorilenmiştir. Bu çalışmaların aort ameliyatları olan sınırlı bir popülasyonda yürütüldüğü göz önüne alındığında; bu çalışmalarda gözlemlenen advers ilaç reaksiyon oranları, klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir ve çalışılan endikasyon dışındaki klinik ortamlar için bilinmemektedir.

MedDRA Sistem Organ	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
Sınıfı		(Diğer cerrahi prosedürler
		ile veya diğer cerrahi
		prosedürler olmaksızın
		aort ameliyatlarında)
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktik reaksiyonlar (anafilaktik şok içeren)	Yaygın olmayan
	Alerjik reaksiyonlar (yaygın ürtiker, döküntü, dispne, anjiyoödem, taşikardi, bulantı, kusma, ürperme, pireksi, göğüs ağrısı, öksürme, kan basıncında azalma)	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Tromboembolik olaylar*	Yaygın**
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Pireksi	Çok yaygın

* İzole vakalar ölümcül olmuştur.

** İki klinik çalışmanın (diğer cerrahi prosedürler ile veya diğer cerrahi prosedürler olmaksızın aort ameliyatı) sonuçlarına dayanarak, tromboembolik olayların havuzlanmış insidansı, fibrinojenle tedavi edilen deneklerde (N=8, %7,4) plaseboya (N=11, %10,4) kıyasla daha düşük olmuştur.

Bulaşıcı ajanların güvenliliği konusunda Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

HAEMOCOMPLETTAN P'nin doz aşımından sakınmak için tedavi süresince hastanın plazma fibrinojen seviyesinin düzenli izlemi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doz aşımı durumunda, tromboembolik komplikasyonların gelişme riski artabilir.

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, insan fibrinojeni ATC kodu: B02B B01

Etki mekanizması

İnsan fibrinojeni (koagülasyon faktör I); trombin, kalsiyum iyonları ve aktive edilmiş koagülasyon faktör XIII (FXIIIa) varlığında üç boyutlu, stabil ve elastik yapılı fibrin hemostatik pıhtısına dönüşür.

İnsan fibrinojeni uygulaması plazma fibrinojen düzeyini artırır ve fibrinojen eksikliği bulunan hastalardaki koagülasyon bozukluğunu geçici olarak düzeltir.

Pivot Faz II çalışmada tek dozluk farmakokinetik özellikleri incelenmiş (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler) ve alternatif sonlanma noktası maksimum pıhtı sıkılığı (MCF) ile güvenlilik verileri sağlanmıştır.

Her hasta için, 70 mg/kg v.a. HAEMOCOMPLETTAN P dozu uygulanmadan önce (başlangıç) ve sonra MCF belirlenmiştir. HAEMOCOMPLETTAN P'nin, tromboelastometri ile ölçüldüğü üzere konjenital fibrinojen eksikliğinde (afibrinojenemi) pıhtı sıkılığını artırmada etkili olduğu belirlenmiştir. Akut kanama epizodlarında hemostatik etkililiği ve MCF ile korelasyonu, pazarlama sonrası çalışmada doğrulanmaktadır.

Genel özellikler

İnsan plazma fibrinojeni, insan plazmasının normal bir bileşenidir ve endojen fibrinojen olarak etki gösterir. Plazmada, fibrinojenin biyolojik yarılanma ömrü 3 ila 4 gündür. Bozunmayla ilgili olarak HAEMOCOMPLETTAN P endojen fibrinojen olarak etki gösterir.

HAEMOCOMPLETTAN P intravenöz olarak uygulanır ve plazma konsantrasyonu hemen uygulanan doza cevap verir.

Bir farmakokinetik çalışmada konjenital afibrinojenemi hastalarında insan fibrinojeni konsantresi uygulaması öncesi ve sonrasındaki tek dozluk farmakokinetik özellikler incelenmiştir. Bu ileriye dönük, açık etiketli, kontrolsüz, çok merkezli çalışmaya 8 ila 61 yaş aralığında 5 kadın ve 10 erkek katılmıştır (2 çocuk, 3 adolesan, 10 yetişkin). Ortalama doz 77,0 mg/kg vücut ağırlığı idi (aralık: 76,6 - 77,4 mg/kg).

Başlangıçtaki ve infüzyon tamamlandıktan 14 gün sonraki fibrinojen aktivitesini belirlemek üzere 15 hastadan (14'ü ölçülebilir) kan numunesi alınmıştır. Ayrıca, artan in vivo geri kazanım (IVR) (mg/kg vücut ağırlığı dozuna göre fibrinojen plazma düzeylerindeki maksimum artış olarak tanımlanır), infüzyon sonrasındaki 4 saate kadar elde edilen düzeylerden belirlenmiştir. Ortalama artan IVR, mg/kg v.a. dozunda 1,7 mg/dL (aralık: 1,30- 2,73) idi. Bu çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda yer almaktadır.

Fibrinojen aktivitesinin farmakokinetik sonuçları:

Parametre (n=14)	Ortalama ± SD	Medyan ( aralık)
t[h]	78,7 ± 18,13	77.1 (55,73-117,26)
C[g/l]	1,4 ± 0,27	1,3 (1,00-2,10)
70 mg/kg'lık doz için AUC [h•mg/ml]	124,3 ± 24,16	126,8 (81,73-156,40)
EAA'nın tahmini kısmı [%]	8,4 ± 1,72	7,8 (6,13-12,14)
Cl [ml/h/kg]	0,59 ± 0,13	0,55 (0,45-0,86)
MRT [h]	92,8 ± 20,11	85,9 (66,14-126,44)
V[ml/kg]	52,7 ± 7,48	52,7 (36,22-67,67)
IVR [mg/kg vücut ağırlığı başına mg/dl]	1,8 ± 0,35	1,7 (1,30-2,73)

t= Terminal eliminasyon yarılanma ömrü

h = Saat

C= 4 saat içerisindeki maksimum konsantrasyon EAA = Eğri altı alanı

Cl = Klerens

MRT = Ortalama kalış süresi

V= Kararlı haldeki dağılım hacmi SD = Standard sapma

IVR = In vivo geri kazanım

Emilim:

HAEMOCOMPLETTAN P intravenöz olarak uygulanır ve plazma konsantrasyonu hemen uygulanan doza cevap verir. Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır. C140 ± 27 (100-210) mg/dL' dir. Kilogram başına 70 mg doz için EAA 124,3 ± 24,16

(81,73-156,40) mg*sa/mL' dir.

Dağılım:

Fibrinojen konsantrelerinin dağılımları vasküler kompartımanlarla sınırlandırılmıştır. Ortalama vücutta alıkonma zamanı (MRT) 92,8 ± 20.11 (66,14-126,44) saat'tir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi 52,7 ± 7,48 (36,22-67,67) mL/kg' dır.

Biyotransformasyon:

HAEMOCOMPLETTAN P'nin degradasyonu endojen plazma koagülasyon Faktor I gibidir.

Eliminasyon:

Ortalama yarılanma ömrü 78,7 ± 18,13 (55,73-117,26) saattir. Klerensi 0,59 ± 0,13 (0,45-

0,86) mL/h/kg'dır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Doz cevap ilişkisi doğrusaldır.

Konvensiyonel güvenlilik farmakolojisi ve tek doz toksisite çalışmalarına dayanarak, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tekrarlı doz uygulamaları ile gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalar (kronik toksisite, kanserojenite ve mutagenisite) heterolog insan proteinlerinin uygulanmasını takiben antikor gelişimi nedeniyle geleneksel hayvan modellerinde gerçekleştirilemez.

Transfer setinin diğer ucundaki emniyet kapağını çıkarın, HAEMOCOMPLETTAN P 1g ile sunulan 50 ml'lik enjeksiyonluk su şişesini ters çevirin, tıpayı delmek için hafif basınç uygulayın ve içindekileri HAEMOCOMPLETTAN P şişesine aktarın (Şekil 4).

Şekil 4

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.