4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HALFPRİN, yürüme güçlüğü yaşayan yetişkin Multipl Skleroz hastalarında yürümenin iyileştirilmesi için endikedir (EDSS 4-7).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HALFPRİN tedavisi, MS konusunda uzman hekimlerin reçetesi ve gözetimi altında gerçekleştirilmek üzere sınırlandırılmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, 12 saat arayla günde iki defa (bir tablet sabah ve bir tablet akşam olmak üzere) alınan 10 mg'lık tek tablet şeklindedir. HALFPRİN önerilenden daha sık veya daha yüksek dozda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Tabletler aç karnına alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

HALFPRİN tedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesi:

Klinik faydanın sağlanıp sağlanmadığı genellikle HALFPRİN tedavisine başlandıktan sonraki iki ila dört hafta içinde tespit edildiği için başlangıç reçetesi iki ila dört hafta ile sınırlandırılmalıdır.

İki ila dört hafta içindeki gelişimin değerlendirilmesi için yürüme yeteneği değerlendirmesi, örneğin Zamanlı 25 Adım Yürüme Testi (T25FW) ya da On İki Maddeli Multipl Skleroz Yürüme Skalası (MSWS-12) önerilmektedir. Herhangi bir iyileşme gözlenmezse HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalıdır.

Hasta tarafından fayda görüldüğü bildirilmemişse HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalıdır.

HALFPRİN tedavisinin yeniden değerlendirilmesi:

değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (yukarıda belirtilen “HALFPRİN tedavisinin başlatılması ve değerlendirilmesiâ€� bölümüne bakınız). Yeniden değerlendirme, HALFPRİN'in kesilmesini ve yürüme yeteneği değerlendirmesinin yapılmasını içermelidir. Hastanın yürümesinde daha fazla iyileşme görülmemesi halinde HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalıdır.

Uygulama şekli:

HALFPRİN ağızdan kullanım içindir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli, eritilmemeli, emilmemeli ve çiğnenmemelidir.

Unutulan doz:

Her zaman uygulanan doz rejimi izlenmelidir. Bir doz unutulduğu zaman çift doz alınmamalıdır.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

HALFPRİN hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi <80 ml/dk) hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığı düşünülmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arasındaki çocuklarda HALFPRİN'in güvenlilik ve etkililiği bildirilmemiştir. Bu konuda hiçbir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

HALFPRİN ile tedaviye başlamadan önce yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Herhangi bir böbrek fonksiyonunun bozukluğunu tespit etmek için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yaşlılarda önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Fampiridine ya da bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık bulunması

Fampiridin (4-aminopiridin) içeren başka bir ilaçla eş zamanlı tedavi

Nöbet geçmişi olan veya nöbet geçirmekte olan hastalar

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi < 80 ml/dk) hastalar

HALFPRİN'in Organik Katyon Taşıyıcı 2 (OCT2) inhibitörü (simetidin gibi) ilaçlar ile birlikte kullanım.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet riski

HALFPRİN tedavisi nöbet riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

HALFPRİN nöbet geçirme eşiğini düşürebilen herhangi bir faktörün varlığında dikkatli uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

HALFPRİN değişikliğe uğramadan, çoğunlukla böbrekler tarafından atılmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, artmış yan etkilerle özellikle nörolojik etkilerle ilişkilendirilen yüksek plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Tedaviye başlamadan önce böbrek fonksiyonunun belirlenmesi ve tedavi boyunca düzenli izlenmesi bütün hastalarda (özellikle böbrek fonksiyonunda azalma olabilen yaşlı hastalarda) önerilmektedir. Kreatinin klirensi Cockroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanabilmektedir. HALFPRİN böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi < 80 ml/dk) uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

HALFPRİN OCT2 substratı olan (karvedilol, propranolol ve metformin gibi) ilaçlarla aynı zamanda reçetelendirildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyimlerde, vakaların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında meydana gelen ciddi hipersensitivite reaksiyonları (anaflaktik reaksiyon dahil) bildirilmiştir. Alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalara özel uyarı yapılmalıdır. Eğer anaflaktik bir reaksiyon veya ciddi bir alerjik reaksiyon meydana gelirse HALFPRİN kullanımı sonlandırılmalı ve yeniden başlanmamalıdır.

Diğer uyarılar ve önlemler

HALFPRİN, ritim bozukluğu ve sinoatrial veya atrioventriküler iletim bozukluğunun kardiyovasküler semptomları (bu belirtiler aşırı doz alındığında görülmektedir) olan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Bu hastalarda güvenlik bilgisi sınırlıdır.

HALFPRİN ile görülen sersemlik ve denge bozukluğunun artmış insidansı, düşme riskinin artmasıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle, hastalar gerektiğinde yürüme desteği kullanmalıdır.

Klinik çalışmalarda düşük beyaz kan hücre sayısı, plasebo grubundaki hastaların %1,9'unda görülmesine karşın fampiridin kullanan hastaların %2,1'inde görülmüştür. Enfeksiyonlar klinik çalışmalarda görülmüştür (Bkz. bölüm 4.8) ve enfeksiyon oranındaki artış ve immün cevap bozukluğu dışlanamaz.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Fampiridin (4-aminopiridin) içeren diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Fampiridinin yaklaşık %60'lık kısmı aktif renal sekresyon ile öncelikli olarak böbrekler üzerinden atılmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). OCT2, fampiridinin aktif sekresyonundan sorumlu taşıyıcıdır. Bu nedenle, fampiridinin OCT2 inhibitörü olan ilaçlarla (örneğin simetidin) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) ve fampiridinin, OCT2 substratı ilaçlarla (örneğin karvedilol, propranolol ve metformin) birlikte kullanımına dikkat edilmelidir.

İnterferon: Fampiridin interferon-beta ile birlikte kullanılmış ve herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Baklofen: Fampiridin baklofen ile birlikte uygulanmış ve herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) HALFPRİN'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Hamile kadınlarda fampiridinin kullanımı hakkında sınırlı miktarda veri bulunmaktadır.

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla önlem olarak gebelikte HALFPRİN kullanımından kaçınılması önerilmektedir.

Laktasyon dönemi:

Fampiridinin insanlarda ve hayvanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Fampiridinin süt ile atılımına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle emzirme dönemindeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. HALFPRİN'in emzirme döneminde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HALFPRİN sersemliğe neden olabileceği için, araç veya makine kullanımı üzerinde orta düzeyde etki göstermektedir. Hastalara araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

HALFPRİN'in güvenliliği, randomize edilmiş kontrollü klinik çalışmalarda, uzun süreli açık çalışmalarda ve pazarlama sonrası düzenlemelerde değerlendirilmiştir.

Tanımlanan advers reaksiyonlar; çoğunlukla nörolojiktir ve nöbet, insomnia, anksiyete, denge bozukluğu, sersemlik, parestezi, tremor, baş ağrısı ve asteniyi içermektedir. Bu etkiler fampiridinin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Önerilen dozda HALFPRİN verilen Multipl Skleroz hastalarında gerçekleştirilen plasebo kontrollü deneylerde en sık karşılaşılan yan etki idrar yolu enfeksiyonlarıdır (hastaların yaklaşık %12'sinde).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve mutlak görülme sıklığına göre belirtilmiştir. Görülme sıklıkları şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamamaktadır).

Her görülme sıklığı grubunda advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

MedDRA SOC	Advers Reaksiyon	Görülme sıklığı kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	İdrar yolu enfeksiyonu İnfluenza Nazofarenjit Viral enfeksiyon	Çok yaygın Yaygın Yaygın Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaksi Anjiyoödem Hipersensitivite	Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia Anksiyete	Yaygın Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Sersemlik Baş ağrısı Denge bozukluğu Parestezi Tremor Nöbet Trigeminal nevraljinin alevlenmesi	Yaygın Yaygın Yaygın Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon Taşikardi	Yaygın Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne Faringolaringeal ağrı	Yaygın Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Kusma Konstipasyon Dispepsi	Yaygın Yaygın Yaygın Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü Ürtiker	Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Sırt ağrısı	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni Göğüs rahatsızlığı	Yaygın Yaygın olmayan

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Nöbet

4.3 ve 4.4'e bakınız.

Hipersensitivite

Pazarlama sonrası deneyimlerde, aşağıda yer alan bulgulardan biri veya birkaçıyla birlikte hipersensitivite reaksiyonları (anafilaksi dahil) bildirilmiştir; dispne, göğüs rahatsızlığı, hipotansiyon, anjioödem, döküntü ve ürtiker. Hipersensitivite reaksiyonları hakkında daha fazla bilgi için lütfen bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız.



Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması



Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

HALFPRİN'in doz aşımına bağlı akut semptomları, merkezi sinir sistemi eksitasyonu ile uyumludur ve konfüzyon, ürkeklik, diaforez, nöbet ve amnezi semptomlarını içermektedir.

4-aminopiridinin yüksek dozlarında merkezi sinir sistemi yan etkileri, konfüzyon, nöbet, status epileptikus, istemsiz ve koreoatetoid hareketleri içermektedir. Yüksek doz verilmesi halinde görülen diğer yan etkiler arasında, kardiyak aritmiler (örneğin, supraventriküler taşikardi ve bradikardi) ve olası QT uzamasının bir sonucu olarak gelişen ventriküler taşikardi yer almaktadır. Ayrıca hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir.

Tedavi

Aşırı doz almış hastalara destek tedaviler uygulanmalıdır. Tekrarlayan nöbet durumunda hastalara benzodiazepin, fenitoin veya uygun başka bir akut nöbet önleyici tedavi uygulanmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.