3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSIâ€�, diğer yüzünde ise “7985â€� damgası bulunan yaklaşık 19 mm x 10 mm

boyutunda, turuncu renkte, elmas şeklinde film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HARVONI, yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda kronik hepatit C

(KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). HCV genotip spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HARVONI tedavisi, KHC hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HARVONI önerilen dozu günde bir kez yemekle veya aç karnına alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

Tablo 1: HARVONI ile belirli alt gruplarda tedavi süresi ve ribavirin ile birlikte kullanım önerileri

Hasta Populasyonu (HIV ile ko-enfekte olan hastaları da içerir)	Tedavi ve süre
Genotip 1,4,5 veya genotip 6 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar
Sirozu olmayan hastalar	12 hafta boyunca HARVONI. - Tedavi almamış genotip 1 enfeksiyonlu hastalarda 8 haftalık tedavi düşünülebilir. (bkz. bölüm 5.1, ION-3 çalışması).
Kompanse sirozlu hastalar	12 hafta boyunca HARVONI + ribavirin veya 24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin'siz). - 12 hafta boyunca HARVONI (ribavirin'siz) tedavisi düşük klinik progresyon riski olan ve müteakip yeniden tedavi opsiyonu olan hastalar için düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).
Sirozu olmayan veya kompanse sirozlu, karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar	12 hafta boyunca HARVONI + ribavirin (bkz. bölüm 5.1). - 12 hafta (sirozu olmayan hastalar) veya 24 hafta (sirozlu hastalar) boyunca HARVONI (ribavirin'siz) tedavisi ribavirin'e uygun olmayan veya intoleransı olan hastalar için düşünülebilir.
Transplantasyon durumuna bakılmaksızın dekompanse sirozlu hastalar	12 hafta boyunca HARVONI + ribavirin (bkz. bölüm 5.1). - 24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin'siz) tedavisi Ribavirin'e uygun olmayan veya intoleransı olan için düşünülebilir.
Genotip 3 KHC olan yetişkin ve 12 yaş ve üstü adölesan hastalar
Kompanse sirozlu ve/veya daha önceki tedavileri başarısız hastalar	24 hafta boyunca HARVONI + ribavirin (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Tablo 2: Dekompanse sirozlu hastalarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz kılavuzu

Hasta	Ribavirin dozu*
Child-Pugh-Turcotte (CPT) Sınıf B transplantasyon öncesi siroz	Ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve ≥ 75 kg hastalar için 1,200 mg
CPT Sınıf C transplantasyon öncesi siroz CPT Sınıf B veya C transplantasyon sorası siroz	Dekompanse sirozlu hastalarda ribavirin bölünmüş günlük doz halinde 600 mg'lık başlangıç dozu 600 mg'dır, iyi tolere edilirse, doz maksimum 1,000/1,200 mg'a kadar titre edilebilir (ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve ≥ 75 kg hastalar için 1,200 mg). Başlangıç dozu iyi tolere edilmezse, hemoglobin seviyeleri temel alınarak klinik olarak belirtildiği üzere doz azaltılmalıdır.

* - Eğer tolerabilite nedeniyle ribavirin'in daha normalize dozuna (ağırlık ve renal fonsiyon ile) ulaşılamazsa, nüks riskini minimize etmek için 24 hafta HARVONI + ribavirin düşünülmelidir.

Yetişkinler için HARVONI'ye ribavirin eklendiğinde, ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

12 yaşından 18 yaşına kadar adölesan hastalarda ribavirinin yemeklerle ve günlük dozun ikiye bölünmüş olarak alındığı aşağıdaki ribavirin dozu önerilmektedir.

Tablo 3: 12 yaşından 18 yaşına kadar adölesanlarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz kılavuzu

Vücut ağırlığı kg	Ribavirin dozu*
47'den az	15 mg/kg/gün
47-49	600 mg/ gün
50-65	800 mg/ gün
66-74	1000 mg/ gün
75'e eşit veya fazla	1200 mg/ gün

* Ribavirinin günlük dozu ağırlık bazlıdır ve yemeklerle ikiye bölünmüş olarak ağızdan alınmaktadır.

Günlük 1,000-1,200 mg alan yetişkinlerde ribavirin dozu uyarlaması

HARVONI ribavirin ile birlikte uygulanır ve hasta ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi advers reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti azalana kadar ribavirin dozu değiştirilmeli veya kesilmelidir. Tablo 4'de, hastanın hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır.

Tablo 4: Yetişkinlerde HARVONI ile birlikte uygulama için ribavirin doz

modifikasyonu kılavuzu

Laboratuvar değerleri	Aşağıdaki durumda ribavirin dozunu 600 mg/gün olarak azaltın:	Aşağıdaki durumda ribavirin kullanımını kesin:
Kardiyak hastalığı olmayan hastalarda hemoglobin	<10 g/dL	<8,5 g/dL
Stabil kardiyak hastalık geçmişi olan hastalarda hemoglobin	4 haftalık tedavi süresinde hemoglobinde ≥ 2 g/dL düşüş	4 hafta boyunca düşük doz verilmesine rağmen < 12 g/dL

Bir laboratuvar anormalliği veya klinik manifestasyon nedeniyle ribavirin verilmediyse, günlük 600 mg ile ribavirini yeniden başlatmak ve daha sonra dozu günlük 800 mg'a çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta belirlenen doza (günlük 1000 mg ila 1200 mg) arttırılması önerilmez.

Uygulama şekli:

Film kaplı tablet oral kullanım içindir. Hastalar yiyecekle beraber veya tek başına tableti bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Unutulan doz

Dozun alınmasından sonraki 5 saat içinde hasta kustuğunda, hastaya ilave bir tablet alması gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasından sonraki 5 saatten daha uzun bir süre sonra kusma olursa, başka doza gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).

Bir doz unutulduğunda ve normal ilaç alma zamanının üzerinden en fazla 18 saat geçmişse, hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal zamanda almaları talimatı verilmelidir. İlaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir süre geçtiğinde, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal zamanda almaları gerektiği talimatı verilmelidir. Hastalar iki dozu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dak/1.73 m2) bulunan hastalarda ve diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. Bu hastalarda diğer ilgili tedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlaması yapılmadan HARVONI kullanılabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B veya C sınıfı) (bkz. bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda ledipasvir/sofosbuvir'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon:

HARVONI'nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Rosuvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5). Güçlü P-gp indükleyiciler ile kullanım

Bağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerin (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron) birlikte kullanımı ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve HARVONI'nin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HARVONI, sofosbuvir içeren diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır. Genotipe özgü aktivite

Farklı HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler için bakınız bölüm 4.2. Genotipe özgü virolojik ve klinik aktivite için bkz. bölüm 5.1.

HCV genotip 3 ile enfekte olan yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veri kısıtlıdır (bkz. bölüm 5.1). Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin içeren 12 haftalık tedavi rejiminin sofosbuvir + ribavirin içeren 24 haftalık tedaviye karşı göreceli etkililiği incelenmemiştir. Daha önce tedavi almış tüm genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha önce tedavi almamış sirozlu genotip 3 ile enfekte hastalarda 24 haftalık konservatif tedavi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullanımı (her zaman ribavirin ile kombine) sadece klinik hastalık progresyonu açısından yüksek riskli görünen ve alternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda düşünülmelidir.

HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte yetişkinlerde HARVONI kullanımını destekleyen klinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Sofosbuvir içeren tedaviler amiodaron ile birlikte kullanıldığında hayatı tehdit edici şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Bradikardi genellikle saatler ila günler arasında ortaya çıkmıştır, ancak başlangıcı daha uzun sürede ortaya çıkan vakalar, HCV tedavisine başladıktan sonra çoğunlukla 2 haftaya kadar gözlenmiştir.

Amiodaron, yalnızca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, başka anti-aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Amiodaronun eş zamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, birlikte uygulamanın ilk 48 saatinde yatan hastada kardiyak monitörizasyona tabi tutulması önerilmektedir. Bundan sonra ayakta tedavi veya kendi kendine kalp atım hızının izlenmesi, tedavinin en az ilk 2 haftasına kadar günlük olarak yapılmalıdır.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış olan ve HARVONI'ye başlayacak hastalar için de yukarıda belirtildiği gibi kardiyak izleme yapılmalıdır.

Amiodaronu yakın zamanda veya eş zamanlı kullanan tüm hastalar bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiye almaları yönünde bilgilendirilmelidir.

Diyabetik hastalarda kullanım

Potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi yaşayabilecek diyabetik hastalar, HCV'ye direkt etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilirler. Direkt etkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Direkt etkili antiviral tedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir.

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Daha önce HCV'ye direkt etkili antiviraller ile tedavi almış hastalarda tedavi Ledipasvir/sofosbuvir tedavileri başarısız hastalarda, ledipasvir'e duyarlılığı azaltan NS5A direnç mutasyonları vakaların çoğunda görülür (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı veriler bu NS5A mutasyonlarının uzun süreli takipte geri dönüşümlü olmadıklarını göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir tedavisi almış ve tedavisi başarısız olmuş hastalarda yine NS5A inhibitörü içeren bir tedavi kullanılmasının etkinliğini destekleyecek bir data henüz mevcut değildir. Benzer şekilde, bir NS3/4A proteaz inhibitörü içeren önceki tedavisi başarısız hastalarda NS3/4A proteaz inhibitörlerinin etkinliğini destekleyen veri yoktur. Bu hastalar HCV enfeksiyonunun temizlenmesi için başka tıbbi ürün sınıflarına ihtiyaç duyabilirler. Sonuç olarak, yeniden tedavi seçeneği belirlenmemiş hastalarda uzun süreli tedavilerin uygulanması düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m2) bulunan hastalarda ve hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan hastalarda, güvenlilik verileri sınırlıdır. Bu hastalarda diğer ilgili tedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlaması yapılmadan HARVONI kullanılabilir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan hastalarda ribavirin için Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. bölüm 5.2).

Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinler

Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası olan genotip 5 ve genotip 6 HCV ile enfekte hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin etkililiği araştırılmamıştır. HARVONI ile tedavi, her bir hasta için potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir.

Orta derecede güçlü P-gp indükleyicilerle kullanım

Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin), ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullanım

HARVONI'nin, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyileştirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovir maruziyetini arttırdığı görülmüştür. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Özellikle yüksek renal disfonksiyon riski taşıyan hastalarda HARVONI'nin elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat içeren sabit-dozlu kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü (örn atazanavir veya darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel risk ve faydaları göz önünde bulundurulmalıdır. HARVONI ile eş zamanlı olarak elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Renal izleme tavsiyeleri için tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile kullanım

HARVONI ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) birlikte kullanımı, statin konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde arttırarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Pediyatrik popülasyon

HARVONI'nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda kullanılması, bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir.

Yardımcı maddeler

HARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajanı gün batımı sarısı FCF (E110) içermektedir.

Bu ilaç her tablette 157 mg laktoz (monohidrat olarak) içermektedir. Galaktoz intoleransı, toplam laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

HARVONI'nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:

Ledipasvir, ilaç taşıyıcıları P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) in vitro inhibitörü olup, eş zamanlı kullanıldığında bu taşıyıcıların substratlarının intestinal absorbsiyonunu arttırabilir.

HARVONI'nin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli:

Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP'nin substratlarıdır, buna karşılık GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir.

Güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sarı kantaron), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir'in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir'in P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonunu arttırabilir; HARVONI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1A1 enzimleri aracılı olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası

Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

Karaciğerde metabolize olan ilaçlar üzerinde direkt etkili antiviral (DEA) tedavisinin etkisi: Karaciğerde metabolize olan ilaçların farmakokinetiği (örneğin, kalsineurin inhibitörleri gibi immünosupresif ajanlar), HCV virüsünün temizlenmesiyle bağlantılı olarak DEA tedavisi süresince karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikten etkilenebilir.

HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Tablo 5'de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı [CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “↔â€�, üzerinde “↑â€� veya altındadır “↓â€�). Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarak ledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceği öngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tablo 5: HARVONI ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre ilaçlar	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ASİT AZALTICI AJANLAR
		pH arttıkça ledipasvir çözünürlüğü azalır. Gastrik pH'ı arttıran ilaçların ledipasvir konsantrasyonunu azaltması beklenmektedir.
Antasitler
örn., Alüminyum veya magnezyum hidroksit; kalsiyum karbonat	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen:	HARVONI ile antasit uygulaması arasında 4 saat olması önerilir.
	↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (gastrik pH'ta yükselme)
H reseptör antagonistleri
Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz) / sofosbuvir (400 mg tek doz) HARVONI ile eş zamanlı dozlanan famotidin Simetidin Nizatidin Ranitidin	Ledipasvir ↓ C 0,8 (0,69, 0,93) ↔ EAA 0,89 (0,76, 1,06) Sofosbuvir ↑ Cmaks 1,15 (0,88, 1,5) ↔ EAA 1,11 (1, 1,24) GS-331007 ↔ C 1,06 (0,97, 1,14) ↔ EAA 1,06 (1,02, 1,11) (gastrik pH'ta yükselme)	H reseptör antagonistleri günde iki kez famotidin 40 mg'a eşdeğer dozda olacak şekilde HARVONI ile eş zamanlı veya ara bırakılarak uygulanabilir.
Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz) HARVONI'den 12 saat önce dozlanan famotidin	Ledipasvir ↓ C 0,83 (0,69, 1) ↔ EAA 0,98 (0,8, 1,2) Sofosbuvir ↔ C 1 (0,76, 1,32) ↔ EAA 0,95 (0,82, 1,1) GS-331007 ↔ C 1,13 (1,07, 1,2) ↔ EAA 1,06 (1,01, 1,12)
	(gastrik pH'ta yükselme)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Proton pompası inhibitörleri
Omeprazol (20 mg günde bir kez)/ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Ledipasvir ↓ C 0,89 (0,61, 1,3) ↓ EAA 0,96 (0,66, 1,39) Sofosbuvir ↔ C 1,12 (0,88, 1,42) ↔ EAA 1 (0,8, 1,25)	Omeprazol 20 mg'a eşdeğer proton pompası inhibitörü dozları HARVONI ile eş zamanlı olarak uygulanabilir. Proton pompası inhibitörleri HARVONI'den önce alınmamalıdır.
HARVONI ile eş zamanlı dozlanan omeprazol	GS-331007 ↔ C 1,14 (1,01, 1,29) ↔ EAA 1,03 (0,96, 1,12)
Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol	(gastrik pH'ta yükselme)
ANTİARİTMİK İLAÇLAR
Amiodaron	Amiodaron, sofosbuvir ve ledipasvir konsantrasyonları üzerindeki etki bilinmemektedir.	Amiodaronun sofosbuvir içeren bir rejimle birlikte uygulanması, ciddi semptomatik bradikardi ile sonuçlanabilir. Yalnızca başka hiçbir alternatif yoksa kullanın. Eğer bu tıbbi ürün HARVONI ile uygulanıyorsa yakından izleme yapılması önerilir (bölüm 4.4'e ve bölüm 4.8'e bakınız).
Digoksin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Digoksin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	HARVONI ile digoksinin birlikte uygulanması digoksin konsantrasyonunu arttırabilir. HARVONI ile birlikte uygulandığında, dikkat edilmesi ve digoksinin terapötik konsantrasyonunun izlenmesi önerilmektedir.
	(P-gp inhibisyonu)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTİKOAGULANLAR
Dabigatran eteksilat	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS 331007	Dabigatran eteksilat HARVONI ile birlikte uygulandığında, anemi ve kanama belirtilerine bakılması, klinik izleme tavsiye edilmektedir. Koagülasyon testi, artan dabigatran maruziyeti nedeniyle artan kanama riskli hastaları tanımlamaya yardımcıdır.
	(P-gp inhibisyonu)
Vitamin K antagonistleri	Etkileşim çalışılmamıştır.	Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, HARVONI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Fenobarbital Fenitoin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007	HARVONI'nin, fenobarbital ve fenitoin ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
	(P-gp indüksiyonu)
Karbamazepin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir	HARVONI'nin, karbamazepin ile kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
	Gözlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,52 (0,43, 0,62) ↓ EAA 0,52 (0,46, 0,59) C (geçerli değil)
	GS-331007 ↔ C 1,04 (0,97, 1,11) ↔ EAA 0,99 (0,94, 1,04) C (geçerli değil)
	(P-gp indüksiyonu)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Okskarbazepin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp indüksiyonu)	HARVONI'nin okskarbazepin ile birlikte kullanımının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tip bir birlikte kullanım önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4)
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin (600 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg tek doz)	Etkileşim araştırılmamıştır Beklenen: Rifampisin ↔ C ↔ EAA ↔C	HARVONI'nin, rifampisin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
	Gözlenen: Ledipasvir ↓ C 0,65 (0,56, 0,76) ↓ EAA 0,41 (0,36, 0,48)
	(P-gp indüksiyonu)
Rifampisin (600mg günde bir kez) / sofosbuvir (400mg tek doz)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: Rifampisin ↔ C ↔ EAA ↔C
	Gözlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,23 (0,19, 0,29), ↓ EAA 0,28 (0,24, 0,32)
	GS 331007 ↔ C1,23 (1,14, 1,34) ↔ EAA 0,95 (0,88, 1,03) (P-gp indüksiyonu)

Terapötik alanlara göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rifabutin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir	HARVONI'nin, rifabutin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
	Gözlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,64 (0,53, 0,77), ↓ EAA 0,76 (0,63, 0,91) C (geçerli değil)
	GS 331007 ↔ C 1,15 (1,03, 1,27) ↔ EAA 1,03 (0,95, 1,12) C (geçerli değil)
	(P-gp indüksiyonu)
Rifapentin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007	HARVONI'nin rifapentin ile birlikte uygulanmasının ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür ilaçların birlikte kullanımı önerilmemektedir.
	(P-gp indüksiyonu)
SEDATİFLER/HİPNOTİKLER
Midazolam (2.5 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)	Gözlenen: Midazolam ↔ C 1,07 (1, 1,14) ↔ EAA 0,99 (0,95, 1,04) (CYP3A inhibisyonu)	HARVONI veya midazolam için doz ayarlaması gerekli değildir.
Ledipasvir (90 mg günde bir kez)	Midazolam ↔ C 0,95 (0,87, 1,04) ↔ EAA 0,89 (0,84, 0,95) (CYP3A indüksiyonu)
	Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

Terapötik alanlara göre ilaç	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg /günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Efavirenz ↔ C 0,87 (0,79, 0,97) ↔ EAA 0,9 (0,84, 0,96) ↔ C 0,91 (0,83, 0,99) Emtrisitabin ↔ C 1,08 (0,97, 1,21) ↔ EAA 1,05 (0,98, 1,11) ↔ C 1,04 (0,98, 1,11)	HARVONI veya efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir.
	Tenofovir ↑ C 1,79 (1,56, 2,04) ↑ EAA 1,98 (1,77, 2,23) ↑ C 2,63 (2,32, 2,97)
	Ledipasvir ↓ C 0,66 (0,59, 0,75) ↓ EAA 0,66 (0,59, 0,75) ↓ C 0,66 (0,57, 0,76)
	Sofosbuvir ↔ C 1,03 (0,87, 1,23) ↔ EAA 0,94 (0,81, 1,1)
	GS-331007 ↔ C 0,86 (0,76, 0,96) ↔ EAA 0,9 (0,83, 0,97) ↔ C 1,07 (1,02, 1,13)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Emtrisitabin / rilpivirin / tenofovir disoproksil fumarat/ (200 mg/25 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Emtrisitabin ↔ C 1,02 (0,98, 1,06) ↔ EAA 1,05 (1,02, 1,08) ↔ C 1,06 (0,97, 1,15) Rilpivirin ↔ C 0,97 (0,88, 1,07) ↔ EAA 1,02 (0,94, 1.11) ↔ C 1,12 (1,03, 1,21) Tenofovir ↔ C 1,32 (1,25, 1,39) ↑ EAA 1,4 (1,31, 1,5) ↑ C 1,91 (1,74, 2,1) Ledipasvir ↔ C 1,01 (0,95, 1,07) ↔ EAA 1,08 (1,02, 1,15) ↔ C 1,16 (1,08, 1,25) Sofosbuvir ↔ C 1,05 (0,93, 1,2) ↔ EAA 1,1 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ C 1,06 (1,01, 1,11) ↔ EAA 1,15 (1,11, 1,19) ↔ C 1,18 (1,13, 1,24)	HARVONI veya emtrisitabin/ rilpivirin/ tenofovir disoproksil fumarat için doz ayarlaması gerekli değildir.
Abakavir/ lamivudin (600 mg/300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Abakavir ↔ C 0,92 (0,87, 0,97) ↔ EAA 0,9 (0,85, 0,94) Lamivudin ↔ C 0,93 (0,87, 1) ↔ EAA 0,94 (0,9, 0,98) ↔ C 1,12 (1,05, 1,2) Ledipasvir ↔ C 1,1 (1,01, 1,19) ↔ EAA 1,18 (1,1, 1,28) ↔ C 1,26 (1,17, 1,36) Sofosbuvir ↔ C 1,08 (0,85, 1,35) ↔ EAA 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ C 1 (0,94, 1,07) ↔ EAA 1,05 (1,01, 1,09) ↔ C 1,08 (1,01, 1,14)	HARVONI veya abakavir/lamivudin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Atazanavir ↔ C 1,07 (1, 1,15) ↔ EAA 1,33 (1,25, 1,42) ↑ C 1,75 (1,58, 1,93) Ledipasvir ↑ C 1,98 (1,78, 2,2) ↑ EAA 2,13 (1,89, 2,4) ↑ C 2,36 (2,08, 2,67)	HARVONI veya atazanavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir. Tenofovir/emtrisitabin+atazanavir/ ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız.
	Sofosbuvir ↔ C 0,96 (0,88, 1,05) ↔ EAA 1,08 (1,02, 1,15)
	GS-331007 ↔ C 1,13 (1,08, 1,19) ↔ EAA 1,23 (1,18, 1,29) ↔ C 1,28 (1,21, 1,36)
Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/ 100 mg günde bir kez) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez) Aynı zamanda dozlanır	Atazanavir ↔ C 1,07 (0,99, 1,14) ↔ EAA 1,27 (1,18, 1,37) ↑ C 1,63 (1,45, 1,84) Ritonavir ↔ C 0,86 (0,79, 0,93) ↔ EAA 0,97 (0,89, 1,05) ↑ C 1,45 (1,27, 1,64) Emtrisitabin ↔ C 0,98 (0,94, 1,02) ↔ EAA 1 (0,97, 1,04) ↔ C 1,04 (0,96, 1,12) Tenofovir ↑ C 1,47 (1,37, 1,58) ↔ EAA 1,35 (1,29, 1,42) ↑ C 1,47 (1,38, 1,57)	HARVONI, atazanavir/ritonavir eşliğinde kullanılan tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu artmıştır. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır. (bkz bölüm 4.4 ).
	Ledipasvir ↑ C 1,68 (1,54, 1,84) ↑ EAA 1,96 (1,74, 2,21) ↑ C 2,18 (1,91, 2,5) Sofosbuvir ↔ C 1,01 (0,88, 1,15) ↔ EAA 1,11 (1,02, 1,21)	Atazanavir konsantrasyonları, bilirubin düzeyleri/ikterus yükselmesi riskiyle beraber artmaktadır. Bu risk, HCV tedavisinde ribavirin kullanımı durumunda daha da artmaktadır.
	GS-331007 ↔ C 1,17 (1,12, 1,23) ↔ EAA 1,31 (1,25, 1,36) ↑ C 1,42 (1,34, 1,49)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)	Darunavir ↔ C 1,02 (0,88, 1,19) ↔ EAA 0,96 (0,84, 1,11) ↔ C 0,97 (0,86, 1,1) Ledipasvir ↑ C 1,45 (1,34, 1,56) ↑EAA 1,39 (1,28, 1,49) ↑ C 1,39 (1,29, 1,51)	HARVONI veya darunavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir. Tenofovir/emtrisitabin + darunavir/ritonavir kombinasyonu için aşağıdaki bilgilere bakınız.
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Darunavir ↔ C 0,97 (0,94, 1,01) ↔ EAA 0,97 (0,94, 1) ↔ C 0,86 (0,78, 0,96)
	Sofosbuvir ↑ C 1,45 (1,1, 1,92) ↑ EAA 1,34 (1,12, 1,59)
	GS-331007 ↔ C 0,97 (0,9, 1,05) ↔ EAA 1,24 (1,18, 1,3)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, Cmax Cmin için ortalama oran (%90 güven aralığı)a,b	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/ 100 mg günde bir kez) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez) Aynı zamanda dozlanır	Darunavir ↔ C 1,01 (0,96, 1,06) ↔ EAA 1,04 (0,99, 1,08) ↔ C 1,08 (0,98, 1,2) Ritonavir ↔ C 1,17 (1,01, 1,35) ↔ EAA 1,25 (1,15, 1,36) ↑ C 1,48 (1,34, 1,63) Emtrisitabin ↔ C 1,02 (0,96, 1,08) ↔ EAA 1,04 (1, 1,08) ↔ C 1,03 (0,97, 1,1) Tenofovir ↑ C 1,64 (1,54, 1,74) ↑ EAA 1,5 (1,42, 1,59) ↑ C 1,59 (1,49, 1,7) Ledipasvir ↔ C 1,11 (0,99, 1,24) ↔ EAA 1,12 (1, 1,25) ↔ C 1,17 (1,04, 1,31) Sofosbuvir ↓ C 0,63 (0,52, 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ C 1,1 (1,04, 1,16) ↔ EAA 1,2 (1,16, 1,24) ↔ C 1,26 (1,2, 1,32)	HARVONI, tenofovir disoproksil fumarat eşliğinde kullanılan darunavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde tenofovir konsantrasyonunu arttırmıştır. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici (örn ritonavir veya kobisistat) ortamında tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ).

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Ritonavir+emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat takviyeli Lopinavir	Etkileşim araştırılmamıştır Beklenen: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtrisitabin ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanılan Lopinavir/ritonavir ile birlikte verildiğinde, HARVONI'nin tenofovirin konsantrasyonunu arttırması beklenir. HARVONI ve bir farmakokinetik arttırıcı (örneğin ritonavir veya kobisistat) uygulanmasında tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği kanıtlanmamıştır. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ).
Ritonavir takviyeli tipranavir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp indüksiyonu)	HARVONI'nin tipranavir (ritonavir takviyeli) ile birlikte uygulanmasının ledipasvir konsantrasyonunu düşürerek, HARVONI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Birlikte uygulama önerilmez.
HIV ANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Raltegravir (400 mg günde iki kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)	Raltegravir ↓ C 0,82 (0,66, 1,02) ↔ EAA 0,85 (0,7, 1,02) ↑ C 1,15 (0,9, 1,46) Ledipasvir ↔ C 0,92 (0,85, 1) ↔ EAA 0,91 (0,84, 1) ↔ C 0,89 (0,81, 0,98)	HARVONI veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
Raltegravir (400 mg günde iki kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Raltegravir ↓ C 0,57 (0,44, 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,59, 0,91) ↔ C 0,95 (0,81, 1,12) Sofosbuvir ↔ C 0,87 (0,71, 1,08) ↔ EAA 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ C 1,09 (0,99, 1,19) ↔ EAA 1,02 (0,97, 1,08)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Elvitegravir/ kobisistat/emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (150 mg/150 mg/200 mg/ 300 mg günde bir kez)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Emtrisitabin ↑ Tenofovir Gözlenen: Elvitegravir ↔ C 0,88 (0,82, 0,95) ↔ EAA 1,02 (0,95, 1,09) ↑ C1,36 (1,23, 1,49) Kobisistat ↔ C 1,25 (1,18, 1,32) ↑ EAA 1,59 (1,49, 1,7) ↑ C 4,25 (3,47, 5,22) Ledipasvir ↑ C 1,63 (1,51, 1,75) ↑ EAA 1,78 (1,64, 1,94) ↑ C 1,91 (1,76, 2,08)	Elvitegravir/ kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile verildiğinde, HARVONI'nin tenofovirin konsantrasyonunu artması beklenmektedir. HARVONI ve bir farmakokinetik arttırıcının (örneğin ritonavir veya kobisistat) uygulanması durumunda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği tespit edilememiştir. Diğer alternatifler mevcut değilse bu kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ).
	Sofosbuvir ↑ C 1,33 (1,14, 1,56) ↑ EAA 1,36 (1,21, 1,52)
	GS-331007 ↑ C 1,33 (1,22, 1,44) ↑ EAA 1,44 (1,41, 1,48) ↑ C 1,53 (1,47, 1,59)
Dolutegravir	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS-331007	Doz ayarlaması gerekmemekedir.
BİTKİSEL TAKVİYELER
Sarı kantaron	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔GS-331007	HARVONI'nin, sarı kantaron ile kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).
	(P-gp indüksiyonu)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Rosuvastatin	↑ Rosuvastatin (OATP ve BCRP ilaç Taşıyıcılarının inhibisyonu)	HARVONI ile rosuvastatinin eş zamanlı uygulaması, rabdomiyoliz dahil yüksek miyopati riskiyle ilişkili rosuvastatin konsantrasyonunu (EEA'da birkaç kat artış) anlamlı düzeyde arttırabilir. HARVONI ile rosuvastatinin eş zamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)
Pravastatin	↑ Pravastatin	HARVONI'nin pravastatin ile birlikte kullanımı, pravastatinin yüksek miyopati riskiyle ilişkilendirilen konsantrasyonunu önemli derecede arttırabilir. Bu hastalarda klinik ve biyokimyasal kontrol önerilmektedir ve doz ayarlamasına ihtiyaç duyulabilir (bkz. bölüm 4.4)
Diğer statinler	Beklenen: ↑ Statinler	Diğer HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimleri göz ardı edilemez. HARVONI ile birlikte uygulandığında, statinlerin dozu azaltılmış olarak verilmeli ve statin advers reaksiyonlarının dikkatlice takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Ledipasvir	HARVONI veya metadon için doz ayarlaması gerekli değildir.
Metadon (Metadon idame tedavisi [30 ila 130 mg/günlük])/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	R-metadon ↔ C 0,99 (0,85, 1,16) ↔ EAA 1,01 (0,85, 1,21) ↔ C 0,94 (0,77, 1,14) S-metadon ↔ C 0,95 (0,79, 1,13) ↔ EAA 0,95 (0,77, 1,17) ↔ C 0,95 (0,74, 1,22) Sofosbuvir ↓ C 0,95 (0,68, 1,33) ↑ EAA 1,3 (1, 1,69) GS-331007 ↓ C 0,73 (0,65, 0,83) ↔ EAA 1,04 (0,89, 1,22)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Ledipasvir ↔ Siklosporin		Birlikte uygulamanın başlangıcında HARVONI veya siklosporin için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve siklosporin'in doz ayarlaması gerekebilir.
Siklosporin (600 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz)	Siklosporin ↔ C 1,06 (0,94, 1,18) ↔ EAA 0,98 (0,85, 1,14)
	Sofosbuvir ↑ C 2,54 (1,87, 3,45) ↑ EAA 4,53 (3,26, 6,3)
	GS-331007 ↓ C 0,6 (0,53, 0,69) ↔ EAA 1,04 (0,9, 1,2)
Takrolimus	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↔ Ledipasvir		Birlikte uygulamanın başlangıcında HARVONI veya takrolimus için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve takrolimus'un doz ayarlaması gerekebilir.
Takrolimus (5 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz)	Takrolimus ↓ C 0,73 (0,59, 0,9) ↑ EAA 1,09 (0,84, 1,4)
	Sofosbuvir ↓ C 0,97 (0,65, 1,43) ↑ EAA 1,13 (0,81, 1,57)
	GS-331007 ↔ C 0,97 (0,83, 1,14) ↔ EAA 1 (0,87, 1,13)

Terapötik alanlara göre ilaç	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, CCiçin ortalama oran (%90 güven aralığı)	HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat 0,18 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg günde bir kez)	Norelgestromin ↔ C 1,02 (0,89, 1,16) ↔ EAA 1,03 (0,9, 1,18) ↔ C 1,09 (0,91, 1,31) Norgestrel ↔ C 1,03 (0,87, 1,23) ↔ EAA 0,99 (0,82, 1,2) ↔ C 1 (0,81, 1,23)		Oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekli değildir.
	Etinil estradiol ↑ C 1,4 (1,18, 1,66) ↔ EAA 1,2 (1,04, 1,39) ↔ C 0,98 (0,79, 1,22)
Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat (0,18 mg/0.215mg/ 0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg günde bir kez)	Norelgestromin ↔ C 1,07 (0,94, 1,22) ↔ EAA 1,06 (0,92, 1,21) ↔ C 1,07 (0,89, 1,28) Norgestrel ↔ C 1,18 (0,99, 1,41) ↑ EAA 1,19 (0,98, 1,45) ↑ C 1,23 (1, 1,51)
	Etinil estradiol ↔ C 1,15 (0,97, 1,36) ↔ EAA 1,09 (0,94, 1,26) ↔ C 0,99 (0,8, 1,23)

Çalışma tıbbi ürünlerinin tek başına veya kombinasyon halinde eş zamanlı ilaç farmakokinetiklerinin ortalama oranı (%90 CI (güven aralığı)). Etki yok = 1

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Gebelik dönemi

Ledipasvir, sofosbuvir veya HARVONI'nin gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri yoktur veya veriler sınırlıdır (300'den az gebelik sonucu).

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Sıçan ve tavşanlarda ledipasvir veya sofosbuvir ile fetal gelişim üzerinde etki gözlenmemiştir. Ancak insanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Önlem olarak HARVONI'nin gebelik sırasında kullanılmaması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Ledipasvir veya sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verilerde ledipasvir ve sofosbuvir metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Dolayısıyla HARVONI emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

HARVONI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, ledipasvir veya sofosbuvirin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

Eğer ribavirin, HARVONI ile birlikte uygulanıyorsa; gebelik ve emzirme süresince, ribavirin kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar geçerlidir (bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

i

HARVONI'nin (tek başına ya da ribavirinle kombinasyon halinde uygulandığında) araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Bununla beraber hastalara, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında yorgunluğun daha sık olduğu söylenmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde güvenlilik profilinin özeti

HARVONI'nin güvenlilik değerlendirmesi, esas olarak, ribavirin ile kombinasyon halinde HARVONI alan 872 hasta dahil 8, 12 veya 24 hafta HARVONI alan 1952 hastada kontrol olmaksızın havuzlanmış Faz 3 klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Advers olaylar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak kesen hastaların oranı 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan hastalar için sırasıyla %0, <%1 ve %1 ve 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan hastalar için sırasıyla <%1, %0 ve %2'dir.

Klinik araştırmalarda, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında en yaygın olarak yorgunluk ve baş ağrısı görülmüştür. Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirinle birlikte araştırıldığında, ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyon tedavisine karşı en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları ribavirinin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olup, beklenen advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı veya şiddetinde artış olmamıştır.

Advers ilaç reaksiyonlarının tablo halinde listesi

HARVONI'de tanımlanan advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmaktadır (Tablo 6). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 6: HARVONI tedavisinde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

Sıklık	Advers ilaç reaksiyonları
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	Baş ağrısı
Deri ve deri-altı doku hastalıkları:
Yaygın	Döküntü
Bilinmiyor	Anjiyoödem
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın	Yorgunluk

Dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu bekleyen veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinler

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası yetişkinlerde 12 hafta veya 24 hafta ribavirin'le birlikte alınan ledipasvir/sofosbuvir'in güvenlilik profili, iki açık etiketli çalışmada (SOLAR-1 ve SOLAR-2) değerlendirilmiştir. Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir alan dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası hastalarda yeni bir advers ilaç reaksiyonu tespit edilmemiştir. Dekompanse hastaların ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası hastaların dahil edilmediği çalışmalara kıyasla bu çalışmada ciddi advers olaylar da dahil olmak üzere advers olaylar daha sık görülmüş olsa da, görülen advers olaylar ilerlemiş karaciğer hastalığının ve/veya transplantasyonun klinik sekelleri olarak beklenen olaylardır veya ribavirin'in bilinen güvenlilik profiliyle uyumludur (bu çalışma hakkında detaylı bilgi için bkz. bölüm 5.1).

Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastaların hemoglobin düzeyi, tedavi sırasında hastaların %39'unda < 10 g/dL'ye ve %13'ünde < 8,5 g/dL'ye düşmüştür. Hastaların %15'inde ribavirin alımına son verilmiştir.

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların %7'sinde immünosupresif ajanların dozlarında değişiklik gerekmiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Ledipasvir/sofosbuvir, açık etiketli bir çalışmada (Çalışma 0154) şiddetli böbrek yetmezliği ve genotip 1 KHC'li 18 hastaya 12 hafta uygulanmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri setinde, advers olayların oranı şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda beklenenden açık bir şekilde yükselmemiştir.

HARVONI'nin güvenliliği, diyaliz gerektiren SEBH'li 95 hastanın dahil olduğu 12 haftalık kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (Çalışma 4063). Bu durumda, sofosbuvir metaboliti GS-331007 maruziyeti, klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyonların düzeyini geçmiş, 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri setinde, advers olayların ve ölümlerin oranı, ESRD hastalarında beklenenden açık bir şekilde yükselmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda HARVONI etkililiği ve güvenliliği, açık etiketli Faz 2 klinik çalışmasında (Çalışma 1116) 12 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen genotip 1 HCV ile enfekte 100 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde ledipasvir/sofosbuvir klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlıydı (bakınız Tablo 6).

Belirli advers reaksiyonların açıklaması

Kardiyak aritmiler

Amiodaron ve/veya kalp hızını düşüren başka ilaçlarla kullanıldığında, HARVONI'yle, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bölüm 4.4'e ve bölüm 4.5'e bakın).

Deri hastalıkları

Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ledipasvir ve sofosbuvirin belgelenmiş en yüksek dozları sırasıyla 10 gün boyunca günde iki kez 120 mg ve 1200 mg'lık tek bir dozdur. Sağlıklı gönüllüleri kapsayan bu çalışmalarda bu doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısından plasebo gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

HARVONI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. HARVONI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Ledipasvir yüksek oranda plazma proteine bağlandığından, hemodiyalizin anlamlı düzeyde ledipasvir atılımı sağlaması olasılığı düşüktür. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007'yi %53'lük bir ekstraksiyon oranıyla etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral; ATC kodu: J05AP51

Etki mekanizması

Ledipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionlarının oluşması için temel öneme sahip HCV NS5A proteinini hedef alan bir HCV inhibitörüdür. NS5A'nın enzimatik fonksiyonu bulunmadığından, ledipasvir tarafından yapılan NS5A inhibisyonu şimdilik biyokimyasal açıdan doğrulanamamaktadır. İn vitro direnç seçimi ve çapraz direnç çalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A'yı hedef aldığını göstermektedir.

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmayla farmakolojik olarak aktif üridin trifosfat analoğuna (GS-461203) dönüşen bir nükleotid önilaçtır. NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilir ve zincir sonlandırıcısı görevi yapar. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü olmadığı gibi mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü de değildir.

Antiviral aktivite

Klinik izolatlardaki NS5A ve NS5B dizilerini kodlayan tüm uzunluktaki ya da kimerik replikonlara karşı ledipasvir ve sofosbuvir'in EC50 değerleri Tablo 7'de detaylandırılmıştır.

%40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, fakat ledipasvirin genotip 1a HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12 kat azaltmıştır.

Tablo 7: Ledipasvir ve sofosbuvirin kimerik replikonlara karşı aktivitesi

Genotip replikonları	Ledipasvir aktivitesi (EC, nM)		Sofosbuvir aktivitesi (EC, nM)
	Stabil replikonlar	NS5A geçici replikonlar Medyan (oran)	Stabil replikonlar	NS5B geçici replikonlar Medyan (oran)
Genotip 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotip 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotip 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotip 2b	16-530	-	15	-
Genotip 3a	168	-	50	81 (24-181)
Genotip 4a	0,39	-	40	-
Genotip 4d	0,6	-	-	-
Genotip 5a	0,15	-	15	-
Genotip 6a	1,1	-	14	-
Genotip 6e	264	-	-	-

Hasta izolatlarından NS5A veya NS5B taşıyan geçiçi replikonlar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

HCV ile enfekte hastalara oral ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında ledipasvir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4.0 saat sonra gözlenmiştir. Sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan yaklaşık 1 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007'nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir.

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n= 1542) ve GS-331007 (n = 2113) için geometrik ortalama kararlı durum EAA düzeyi sırasıyla 7290, 1320 ve 12,000 ng•sa/mL'dir. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS- 331007 için kararlı durum C düzeyi sırasıyla 323, 618 ve 707 ng/mL'dir. Sofosbuvir ve GS-331007 EAA ve C düzeyleri yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve HCV enfeksiyonlu hastalarda benzerdir. Sağlıklı hastalarda (n= 191) karşılaştırılınca, ledipasvir EAA ve C düzeyleri HCV ile enfekte gönüllülerde sırasıyla %24 ve %32 daha düşüktür. Ledipasvir EAA düzeyi 3 ila 100 mg doz aralığı boyunca dozla doğru orantılıdır. Sofosbuvir ve GS-331007 EAA düzeyleri 200 mg ila 400 mg doz aralığı boyunca dozla neredeyse doğru orantılıdır.

Gıdanın etkileri

Açlıkla karşılaştırıldığında, orta düzeyde yağlı veya yüksek yağlı yemekle birlikte tek bir ledipasvir/sofosbuvir dozu uygulaması sofosbuvir EAA düzeylerini yaklaşık 2 kat yükseltmiştir, fakat sofosbuvir C'ını anlamlı düzeyde etkilememiştir. GS-331007'ye ve ledipasvir'e maruziyetler her iki yemek tipinin varlığında değişmemiştir. HARVONI yiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Ledipasvir insan plazma proteinlerine >%99.8 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasında 14C-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0.51 ile 0.66 aralığında saptanmıştır.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 mcg/mL ila 20 mcgg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin insan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık

0.7 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İn vitro olarak ledipasvirin insan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 ile saptanabilen metabolizması gözlenmemiştir. Bilinmeyen mekanizma ile yavaş oksidatif metabolizma kanıtı görülmüştür. Tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasında sistemik maruziyet neredeyse tamamen ana ilaçtan kaynaklanır (>%98). Değişmemiş ledipasvir ayrıca dışkıda mevcut ana türdür.

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Aktif metabolit gözlenmemektedir. Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A veya karboksilesteraz 1 ile katalize edilen karboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1 ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonu kapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforilize edilemeyen ve in vitro anti- HCV aktivitesi olmayan nükleozid metaboliti GS-331007'nin oluşumuna yol açmaktadır. Ledipasvir/sofosbuvir içinde GS-331007 toplam sistemik maruziyetin yaklaşık %85'ini oluşturmaktadır.

Eliminasyon:

Tek bir 90 mg oral [14C]-ledipasvir dozu sonrasında dışkı ve idrardaki toplam [14C]- radyoaktivite geri kazanımı %87 olup, en radyoaktif doz dışkıdan geri kazanılmıştır (%86). Dışkıyla atılan değişmemiş ledipasvir uygulanan dozun ortalama %70'ini oluşturmuş ve oksidatif metabolit M19 ise dozun %2.2'sini oluşturmuştur. Bu veriler değişmemiş ledipasvirin safra yoluyla atılımının ana eliminasyon yolu, böbrek yoluyla atılımın da ikincil yol (yaklaşık %1) olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulamasından sonra ledipasvirin sağlıklı gönüllülerdeki medyan terminal yarılanma ömrü açlık durumunda 47 saattir.

Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında dozun ortalama toplam geri kazanımı

%92'den fazla olup, idrar, dışkı ve soluk verme işlemiyle dışarıya atılan havadan sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2.5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3.5 oranındadır. Bu veriler, büyük bir kısmı aktif olarak atılan GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 0.5 ve 27 saattir.

Ne ledipasvir ne de sofosbuvir karaciğere alınma taşıyıcıları olan organik katyon taşıyıcı (OCT) 1, organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 veya OATP1B3 için substrat değildir. GS-331007, organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 veya OAT3 ya da OCT2 dahil olmak üzere böbrek taşıyıcıları için bir substrat değildir.

Ledipasvir/sofosbuvir'in diğer tıbbi ürünleri etkileyebilecek in vitro potansiyeli

Klinikte ulaşılan konsantrasyonlarda, ledipasvir OATP 1B1 veya 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) 1 taşıyıcısı, birden çok ilaca dirençli protein (MRP) 2 veya MRP4 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcıların inhibitörü değildir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir ve GS 331007 de OAT1, OCT2 ve MATE1 inhibitörü değildir.

Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk:

Ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 için ırkla ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Sofosbuvir veya GS-331007 için cinsiyetle ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Ledipasvirin

EAA ve C düzeyleri %77 ve %58 olup, sırasıyla kadınlarda erkeklerde olduğundan daha yüksektir, cinsiyet ile ledipasvir maruziyetleri arasındaki ilişki klinik açıdan ilgili bulunmamıştır.

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 80 yaş) yaşın ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Ledipasvir/sofosbuvir ile yürütülen klinik çalışmalar 65 yaş ve üzeri 235 hastayı (Toplam hasta sayısının %8.6'sı) kapsamıştır.

Böbrek yetmezliği:

HARVONI bileşenlerinin maruziyetleri üzerinde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin (BY) değişken derecelerinin etkisinin özeti aşağıdaki metinde tanımlandığı gibi, Tablo 20'de sunulmaktadır.

Tablo 20: Sofosbuvir, GS-331007 ve ledipasvir'in maruziyeti üzerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Gönüllülere kıyasla Böbrek Yetmezliğinin Değişik Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV-enfekte Gönüllüler
	Hafif derece	Orta	Şiddetli	Diyaliz gerektiren		Şiddetli	Diyaliz
	Böbrek	derece BY	derece	SEBH		BY	gerektiren
	Yetmezliği	(eGFR	BY	Diyaliz	Diyaliz	(eGFR	SEBH
	(BY)	≥30 ve	(eGFR	den 1	den 1	<30
	(eGFR ≥50	<50	<30	saat	saat	mL/dk/
	ve <80	mL/dk/1.7	mL/dk/	önce	sonra	1.73m)
	mL/dk/1.73	3m)	1.73m)	doz	doz
	m)			alımı	alımı
Sofosbuvir	1.6-kat↑	2.1-fold↑	2.7- kat↑	1.3- kat↑	1.6- kat↑	~2- kat↑	1.9- kat↑
GS-331007	1.6-kat↑	1.9-fold↑	5.5- kat↑	≥10- kat↑	≥20- kat↑	~6- kat↑	23- kat↑
Ledipasvir	-	-	↔	-	-	-	1.6- kat↑

↔ Ledipasvir maruziyetinde klinik açıdan ilgili bir değişikliğin olmadığını göstermektedir.

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak Cockcroft-Gault, medyan [oran] CLCr 22[17-29] ml/dak) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR ≥50 ve <80 mL/dak/1.73 m2), orta (eGFR≥30 ve

<50 mL/dak/1.73 m2) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda ve 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyan SEBH'li hastalarda incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak/1.73 m2) olan hastalarda karşılaştırıldığında, GS-331007, yaklaşık %53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun %18'i uzaklaştırılmıştır.

12 hafta süreyle ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV enfekte hastalarda (n = 18), ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV negatif hastalarda gözlenlenen ile tutarlıdır.

Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen, diyaliz gerektiren SEBH'li HCV-enfekte hastalarda (n=94) 8, 12 veya 24 hafta çalışılmıştır ve ledipasvir/sofosbuvir Faz 2/3 çalışmalarında böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT C Sınıfı) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Ledipasvir plazma maruziyeti (EAA) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda benzerdir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil) ledipasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlaması sonrasında incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA düzeyi orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksek, buna karşın GS-331007 EAA düzeyi ise sırasıyla %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil) sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Vücut Ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ledipasvir maruziyeti vücut ağırlığı arttıkça azalmaktadır ancak etkinin klinik olarak ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti, ledipasvir/sofosbuvir uygulamasını takiben Faz 2/3 çalışmalarında yetişkinlerden elde edilenlere benzerdi. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetikleri 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ledipasvir

Sıçan ve köpeklerde ledipasvirle yürütülen çalışmalarda, önerilen klinik dozda olan insan maruziyetinin yaklaşık 7 katı daha yüksek EAA maruziyetlerinde hedef organ toksisitesi saptanmamıştır.

Ledipasvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro veya in vivo miktar tayininde ve in vivo sıçan mikronükleus miktar tayinlerinde genotoksik bulunmamıştır.

Ledipasvir, 26 haftalık rasH2 transjenik farede ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında, farelerde 26 kata kadar ve sıçanlarda 8 kata kadar insan maruziyetinden daha yüksek maruziyetlerde karsinojenik bir etki gözlenmemiştir.

Ledipasvirin çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamaktadır. Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgesi ortalama sayısı, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 6 katı daha yüksek maternal maruziyetlerde hafif düzeyde azalmıştır. Etkinin gözlenmediği düzeyde erkek ve dişilerde ledipasvire EAA maruziyeti, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden yaklaşık sırasıyla 7 ve 3 kat daha fazladır.

Sıçanlar ve tavşanlarda ledipasvirle yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda maternal olarak toksik dozda yürütülen bir pre ve postnatal çalışmada gelişen sıçan yavrularında, rahim içinde (maternal dozlama ile) ve emzirme sırasında (maternal süt ile) önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 4 kat daha yüksek bir maternal maruziyette maruz kaldıklarında, ortalama olarak azalmış vücut ağırlığı ve vücut ağırlığı artışı gözlenmiştir. Önerilen klinik dozdaki insan maruziyetine benzer maternal maruziyetlerde yavrularda sağkalım, fiziksel ve davranışsal gelişim ve üreme performansı üzerinde etki gözlenmemiştir.

Emziren sıçanlara uygulandığında, ledipasvir emen yavrularda saptanmıştır ve bu, muhtemelen ledipasvirin süte geçmesinden kaynaklanmaktadır.

Çevresel risk değerlendirme (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, ledipasvir'in çevrede çok kalıcı ve çok biyoakümülatif (vPvB) olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

Sofosbuvir

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında yüksek 1:1 diastereomerik karışım dozları advers karaciğer (köpek) ve kalp (sıçan) etkilerine ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpek) yol açmıştır. Kemirgen çalışmalarında, büyük olasılıkla yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle sofosbuvir maruziyeti saptanamamıştır, ancak advers etkiye sebep olan dozlarda ana metabolit GS331007'e maruziyet 400 mg sofosbuvir'in klinik maruziyetinden 16 kat (sıçan) ve 71 (köpek) kat daha yüksektir. Kronik toksisite çalışmalarında, klinik maruziyete göre 5 kat (sıçan) ve 16 kat (köpek) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir. 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında klinik maruziyete göre 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro veya in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisite çalışmaları farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinojenisite potansiyeline işaret etmemektedir. Bu çalışmalarda GS-331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek olmuştur.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen gelişim çalışmalarında sofosbuvirin sıçanlarda embriyo-fetal canlılığı üzerinde etkisi olmamış ve sofosbuvir teratojenik bulunmamıştır. Sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkiler bildirilmemiştir. Tavşan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 6 kat daha yüksek olmuştur. Sıçanlarda yürütülen çalışmalarda sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitine dayanarak saptanan maruziyet marjları, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten yaklaşık 5 kat daha yüksektir.

Sofosbuvir türevli materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte geçmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kopovidon

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz) Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Kaplama maddesi:

Kısmen hidrolize polivinil alkol Titanyum dioksit

Makrogol 3350 Talk

Gün batımı sarısı FCF (E110) alüminyum lake

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25â�°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

HARVONI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde tedarik edilir.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28'lik 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleriâ€� uyarınca imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün çevre için risk oluşturabilir (bkz. bölüm 5.3).

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.