5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral; ATC kodu: J05AP51

Etki mekanizması

Ledipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionlarının oluşması için temel öneme sahip HCV NS5A proteinini hedef alan bir HCV inhibitörüdür. NS5A'nın enzimatik fonksiyonu bulunmadığından, ledipasvir tarafından yapılan NS5A inhibisyonu şimdilik biyokimyasal açıdan doğrulanamamaktadır. İn vitro direnç seçimi ve çapraz direnç çalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A'yı hedef aldığını göstermektedir.

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmayla farmakolojik olarak aktif üridin trifosfat analoğuna (GS-461203) dönüşen bir nükleotid önilaçtır. NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilir ve zincir sonlandırıcısı görevi yapar. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü olmadığı gibi mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü de değildir.

Antiviral aktivite

Klinik izolatlardaki NS5A ve NS5B dizilerini kodlayan tüm uzunluktaki ya da kimerik replikonlara karşı ledipasvir ve sofosbuvir'in EC50 değerleri Tablo 7'de detaylandırılmıştır.

%40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır, fakat ledipasvirin genotip 1a HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12 kat azaltmıştır.

Tablo 7: Ledipasvir ve sofosbuvirin kimerik replikonlara karşı aktivitesi

Genotip replikonları	Ledipasvir aktivitesi (EC, nM)		Sofosbuvir aktivitesi (EC, nM)
	Stabil replikonlar	NS5A geçici replikonlar Medyan (oran)	Stabil replikonlar	NS5B geçici replikonlar Medyan (oran)
Genotip 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotip 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotip 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotip 2b	16-530	-	15	-
Genotip 3a	168	-	50	81 (24-181)
Genotip 4a	0,39	-	40	-
Genotip 4d	0,6	-	-	-
Genotip 5a	0,15	-	15	-
Genotip 6a	1,1	-	14	-
Genotip 6e	264	-	-	-

Hasta izolatlarından NS5A veya NS5B taşıyan geçiçi replikonlar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

HCV ile enfekte hastalara oral ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında ledipasvir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4.0 saat sonra gözlenmiştir. Sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan yaklaşık 1 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007'nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir.

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n= 1542) ve GS-331007 (n = 2113) için geometrik ortalama kararlı durum EAA düzeyi sırasıyla 7290, 1320 ve 12,000 ng•sa/mL'dir. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS- 331007 için kararlı durum C düzeyi sırasıyla 323, 618 ve 707 ng/mL'dir. Sofosbuvir ve GS-331007 EAA ve C düzeyleri yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve HCV enfeksiyonlu hastalarda benzerdir. Sağlıklı hastalarda (n= 191) karşılaştırılınca, ledipasvir EAA ve C düzeyleri HCV ile enfekte gönüllülerde sırasıyla %24 ve %32 daha düşüktür. Ledipasvir EAA düzeyi 3 ila 100 mg doz aralığı boyunca dozla doğru orantılıdır. Sofosbuvir ve GS-331007 EAA düzeyleri 200 mg ila 400 mg doz aralığı boyunca dozla neredeyse doğru orantılıdır.

Gıdanın etkileri

Açlıkla karşılaştırıldığında, orta düzeyde yağlı veya yüksek yağlı yemekle birlikte tek bir ledipasvir/sofosbuvir dozu uygulaması sofosbuvir EAA düzeylerini yaklaşık 2 kat yükseltmiştir, fakat sofosbuvir C'ını anlamlı düzeyde etkilememiştir. GS-331007'ye ve ledipasvir'e maruziyetler her iki yemek tipinin varlığında değişmemiştir. HARVONI yiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Ledipasvir insan plazma proteinlerine >%99.8 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasında 14C-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0.51 ile 0.66 aralığında saptanmıştır.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 mcg/mL ila 20 mcgg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin insan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık

0.7 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İn vitro olarak ledipasvirin insan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 ile saptanabilen metabolizması gözlenmemiştir. Bilinmeyen mekanizma ile yavaş oksidatif metabolizma kanıtı görülmüştür. Tek bir 90 mg [14C]-ledipasvir dozu sonrasında sistemik maruziyet neredeyse tamamen ana ilaçtan kaynaklanır (>%98). Değişmemiş ledipasvir ayrıca dışkıda mevcut ana türdür.

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Aktif metabolit gözlenmemektedir. Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A veya karboksilesteraz 1 ile katalize edilen karboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1 ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonu kapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforilize edilemeyen ve in vitro anti- HCV aktivitesi olmayan nükleozid metaboliti GS-331007'nin oluşumuna yol açmaktadır. Ledipasvir/sofosbuvir içinde GS-331007 toplam sistemik maruziyetin yaklaşık %85'ini oluşturmaktadır.

Eliminasyon:

Tek bir 90 mg oral [14C]-ledipasvir dozu sonrasında dışkı ve idrardaki toplam [14C]- radyoaktivite geri kazanımı %87 olup, en radyoaktif doz dışkıdan geri kazanılmıştır (%86). Dışkıyla atılan değişmemiş ledipasvir uygulanan dozun ortalama %70'ini oluşturmuş ve oksidatif metabolit M19 ise dozun %2.2'sini oluşturmuştur. Bu veriler değişmemiş ledipasvirin safra yoluyla atılımının ana eliminasyon yolu, böbrek yoluyla atılımın da ikincil yol (yaklaşık %1) olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulamasından sonra ledipasvirin sağlıklı gönüllülerdeki medyan terminal yarılanma ömrü açlık durumunda 47 saattir.

Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında dozun ortalama toplam geri kazanımı

%92'den fazla olup, idrar, dışkı ve soluk verme işlemiyle dışarıya atılan havadan sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2.5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3.5 oranındadır. Bu veriler, büyük bir kısmı aktif olarak atılan GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 0.5 ve 27 saattir.

Ne ledipasvir ne de sofosbuvir karaciğere alınma taşıyıcıları olan organik katyon taşıyıcı (OCT) 1, organik anyon-taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1 veya OATP1B3 için substrat değildir. GS-331007, organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 veya OAT3 ya da OCT2 dahil olmak üzere böbrek taşıyıcıları için bir substrat değildir.

Ledipasvir/sofosbuvir'in diğer tıbbi ürünleri etkileyebilecek in vitro potansiyeli

Klinikte ulaşılan konsantrasyonlarda, ledipasvir OATP 1B1 veya 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) 1 taşıyıcısı, birden çok ilaca dirençli protein (MRP) 2 veya MRP4 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcıların inhibitörü değildir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir ve GS 331007 de OAT1, OCT2 ve MATE1 inhibitörü değildir.

Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk:

Ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 için ırkla ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Sofosbuvir veya GS-331007 için cinsiyetle ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Ledipasvirin

EAA ve C düzeyleri %77 ve %58 olup, sırasıyla kadınlarda erkeklerde olduğundan daha yüksektir, cinsiyet ile ledipasvir maruziyetleri arasındaki ilişki klinik açıdan ilgili bulunmamıştır.

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 80 yaş) yaşın ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Ledipasvir/sofosbuvir ile yürütülen klinik çalışmalar 65 yaş ve üzeri 235 hastayı (Toplam hasta sayısının %8.6'sı) kapsamıştır.

Böbrek yetmezliği:

HARVONI bileşenlerinin maruziyetleri üzerinde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin (BY) değişken derecelerinin etkisinin özeti aşağıdaki metinde tanımlandığı gibi, Tablo 20'de sunulmaktadır.

Tablo 20: Sofosbuvir, GS-331007 ve ledipasvir'in maruziyeti üzerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Gönüllülere kıyasla Böbrek Yetmezliğinin Değişik Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV-enfekte Gönüllüler
	Hafif derece	Orta	Şiddetli	Diyaliz gerektiren		Şiddetli	Diyaliz
	Böbrek	derece BY	derece	SEBH		BY	gerektiren
	Yetmezliği	(eGFR	BY	Diyaliz	Diyaliz	(eGFR	SEBH
	(BY)	≥30 ve	(eGFR	den 1	den 1	<30
	(eGFR ≥50	<50	<30	saat	saat	mL/dk/
	ve <80	mL/dk/1.7	mL/dk/	önce	sonra	1.73m)
	mL/dk/1.73	3m)	1.73m)	doz	doz
	m)			alımı	alımı
Sofosbuvir	1.6-kat↑	2.1-fold↑	2.7- kat↑	1.3- kat↑	1.6- kat↑	~2- kat↑	1.9- kat↑
GS-331007	1.6-kat↑	1.9-fold↑	5.5- kat↑	≥10- kat↑	≥20- kat↑	~6- kat↑	23- kat↑
Ledipasvir	-	-	↔	-	-	-	1.6- kat↑

↔ Ledipasvir maruziyetinde klinik açıdan ilgili bir değişikliğin olmadığını göstermektedir.

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak Cockcroft-Gault, medyan [oran] CLCr 22[17-29] ml/dak) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR ≥50 ve <80 mL/dak/1.73 m2), orta (eGFR≥30 ve

<50 mL/dak/1.73 m2) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda ve 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyan SEBH'li hastalarda incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak/1.73 m2) olan hastalarda karşılaştırıldığında, GS-331007, yaklaşık %53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun %18'i uzaklaştırılmıştır.

12 hafta süreyle ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV enfekte hastalarda (n = 18), ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV negatif hastalarda gözlenlenen ile tutarlıdır.

Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen, diyaliz gerektiren SEBH'li HCV-enfekte hastalarda (n=94) 8, 12 veya 24 hafta çalışılmıştır ve ledipasvir/sofosbuvir Faz 2/3 çalışmalarında böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT C Sınıfı) olan HCV negatif hastalarda 90 mg'lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Ledipasvir plazma maruziyeti (EAA) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda benzerdir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil) ledipasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlaması sonrasında incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA düzeyi orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksek, buna karşın GS-331007 EAA düzeyi ise sırasıyla %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil) sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Vücut Ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ledipasvir maruziyeti vücut ağırlığı arttıkça azalmaktadır ancak etkinin klinik olarak ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti, ledipasvir/sofosbuvir uygulamasını takiben Faz 2/3 çalışmalarında yetişkinlerden elde edilenlere benzerdi. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetikleri 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ledipasvir

Sıçan ve köpeklerde ledipasvirle yürütülen çalışmalarda, önerilen klinik dozda olan insan maruziyetinin yaklaşık 7 katı daha yüksek EAA maruziyetlerinde hedef organ toksisitesi saptanmamıştır.

Ledipasvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro veya in vivo miktar tayininde ve in vivo sıçan mikronükleus miktar tayinlerinde genotoksik bulunmamıştır.

Ledipasvir, 26 haftalık rasH2 transjenik farede ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmalarında, farelerde 26 kata kadar ve sıçanlarda 8 kata kadar insan maruziyetinden daha yüksek maruziyetlerde karsinojenik bir etki gözlenmemiştir.

Ledipasvirin çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamaktadır. Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgesi ortalama sayısı, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 6 katı daha yüksek maternal maruziyetlerde hafif düzeyde azalmıştır. Etkinin gözlenmediği düzeyde erkek ve dişilerde ledipasvire EAA maruziyeti, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden yaklaşık sırasıyla 7 ve 3 kat daha fazladır.

Sıçanlar ve tavşanlarda ledipasvirle yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda maternal olarak toksik dozda yürütülen bir pre ve postnatal çalışmada gelişen sıçan yavrularında, rahim içinde (maternal dozlama ile) ve emzirme sırasında (maternal süt ile) önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 4 kat daha yüksek bir maternal maruziyette maruz kaldıklarında, ortalama olarak azalmış vücut ağırlığı ve vücut ağırlığı artışı gözlenmiştir. Önerilen klinik dozdaki insan maruziyetine benzer maternal maruziyetlerde yavrularda sağkalım, fiziksel ve davranışsal gelişim ve üreme performansı üzerinde etki gözlenmemiştir.

Emziren sıçanlara uygulandığında, ledipasvir emen yavrularda saptanmıştır ve bu, muhtemelen ledipasvirin süte geçmesinden kaynaklanmaktadır.

Çevresel risk değerlendirme (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, ledipasvir'in çevrede çok kalıcı ve çok biyoakümülatif (vPvB) olma potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 6.6).

Sofosbuvir

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında yüksek 1:1 diastereomerik karışım dozları advers karaciğer (köpek) ve kalp (sıçan) etkilerine ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpek) yol açmıştır. Kemirgen çalışmalarında, büyük olasılıkla yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle sofosbuvir maruziyeti saptanamamıştır, ancak advers etkiye sebep olan dozlarda ana metabolit GS331007'e maruziyet 400 mg sofosbuvir'in klinik maruziyetinden 16 kat (sıçan) ve 71 (köpek) kat daha yüksektir. Kronik toksisite çalışmalarında, klinik maruziyete göre 5 kat (sıçan) ve 16 kat (köpek) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir. 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında klinik maruziyete göre 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro veya in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisite çalışmaları farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinojenisite potansiyeline işaret etmemektedir. Bu çalışmalarda GS-331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek olmuştur.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen gelişim çalışmalarında sofosbuvirin sıçanlarda embriyo-fetal canlılığı üzerinde etkisi olmamış ve sofosbuvir teratojenik bulunmamıştır. Sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkiler bildirilmemiştir. Tavşan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 6 kat daha yüksek olmuştur. Sıçanlarda yürütülen çalışmalarda sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitine dayanarak saptanan maruziyet marjları, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten yaklaşık 5 kat daha yüksektir.

Sofosbuvir türevli materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte geçmiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.