5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX06

Etki mekanizması

Emicizumab, bispesifik antikor yapısı olan hümanize monoklonal modifiye edilmiş immünoglobülin G4 (IgG4) antikorudur.

Emicizumab, etkili hemostaz için gerekli olan eksik aktive faktör VIII'in fonksiyonunun yerine konması için aktive faktör IX ve faktör X'u birleştirir.

Emicizumabın faktör VIII ile yapısal ilişkisi veya sekans homolojisi yoktur ve bu haliyle faktör VIII'e karşı direkt antikorgelişiminiindüklemezyadaarttırmaz.

Farmakodinamik

HEMLIBRA ile profilaksi tedavisi, aPTT'yi kısaltır ve testlerde bildirilen faktör VIII aktivitesini (insan koagülasyon faktörleri ile bir kromojenik tayin kullanılarak) arttırır. Bu iki farmakodinamik belirteç emicizumabın gerçek in vivo hemostatik etkisini yansıtmamaktadır (aPTT aşırı derecede kısalmıştır ve bildirilen faktör VIII aktivitesi olduğundan daha yüksek çıkabilir); ancak emicizumabın prokoagülan etkisi ile ilgili bağıl bir gösterge sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HEMLIBRA'nın FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz hemofili A hastalarının rutin profilaksisinde etkililiği dört klinik çalışmada (üç erişkin ve ergen çalışması [HAVEN 3, HAVEN 1 ve HAVEN 4] ve bir pediyatrik çalışmada [HAVEN 2]) değerlendirilmiştir.

Adölesan ve erişkinlerde yapılan klinik çalışmalar

FVIII inhibitörsüz hemofili A hastaları (≥ 12 yaş ve > 40 kg) (Çalışma BH30071 – HAVEN 3)

HAVEN 3 çalışması, daha önce FVIII ile kanadıkça (“ihtiyaç halindeâ€�) veya profilaksi tedavi almış olan, FVIII inhibitörsüz hemofili A hastası 152 adölesan ve erişkin erkekte (> 12 yaş ve

> 40 kg) yapılmış olan randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz III klinik çalışmadır. Hastalar ilk dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunu takiben haftada bir kez 1,5 mg/kg (Kol A ve D) veya iki haftada bir kez 3 mg/kg (Kol B) subkutan HEMLIBRA almış veya profilaksi almamıştır (Kol C). Kol C'deki hastalar profilaksi uygulanmaksızın en az 24 haftayı tamamladıktan sonra HEMLIBRA'ya (iki haftada bir 3 mg/kg) geçebilmiştir. Kol A ve B'de, iki veya daha fazla anlamlı kanama (kararlı durumda iken meydana gelen spontan ve klinik olarak anlamlı kanamalar) geçiren hastalar için haftada bir kez 3 mg/kg doz titrasyonuna izin verilmiştir. Kol D hastalarında, ikinci anlamlı kanamadan sonra doz titrasyonu yapılabilmiştir. Ara analiz yapıldığı sırada, beş hastanın idame dozunda yukarı titrasyonun yapılmış olduğu saptanmıştır.

Daha önce kanadıkça (“ihtiyaç halindeâ€�) FVIII ile tedavi edilmiş olan 89 hasta, haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere (Kol A; N = 36), iki haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere (Kol B; N = 35) veya hiç profilaksi almamak üzere (Kol C; N = 18) 2:2:1 oranda randomize edilmiş, önceki 24 haftalık kanama oranına göre (< 9 veya ≥ 9) katmanlama yapılmıştır. Daha önce FVIII profilaksisi ile tedavi edilmiş olan 63 hasta, HEMLIBRA (haftada bir kez 1,5 mg/kg) almak üzere Kol D'ye kaydedilmiştir.

Çalışmanın birincil amacı, daha önce kanadıkça FVIII ile tedavi edilmiş olan hastalarda haftada bir kez (Kol A) veya iki haftada bir kez (Kol B) uygulanan HEMLIBRA profilaksisinin, hiç profilaksi uygulanmamasına (Kol C) kıyasla etkililiğini, koagülasyon faktörleri ile tedavi gerektiren kanamaların sayısına dayanarak değerlendirmek olmuştur (bkz. Tablo 4). Çalışmanın diğer amaçları, Kol A veya B ile Kol C'nin randomize karşılaştırmasının HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamaların, spontan kanamaların, eklem kanamalarının ve hedef eklem kanamalarının sayısını azaltmadaki etkililiği açısından değerlendirilmesini (bkz. Tablo 4) ve hasta bildirimli sağlık ile ilgili yaşam kalitesinin

(HRQoL) ölçülmesini içermiştir. Ayrıca, bir tercih anketi kullanılarak hastaların tedavi tercihi de değerlendirilmiştir.

HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği, çalışmaya kaydedilmeden önce girişimsel olmayan bir çalışmaya katılmış olan hastalarda önceki profilaktik FVIII tedavisi (Kol D) ile de karşılaştırılmıştır (bkz. Tablo 5). Bu karşılaştırmaya yalnızca girişimsel olmayan çalışmadan gelen hastalar dahil edilmiştir; çünkü kanama ve tedavi verileri HAVEN 3'teki ile aynı veri derinliği düzeyinde toplanmıştır.

Girişimsel olmayan çalışma gözlemsel bir çalışma olup, temel amacı hemofili A hastalarında girişimsel çalışma düzeni dışında kanama epizotları ve hemofili ilaçlarının kullanımı hakkında detaylı klinik verilerin yakalanması olmuştur.

Faktör VIII inhibitörlü (>12 yaş) hemofili A hastaları (Çalışma BH29884– HAVEN 1)

HAVEN 1 çalışması, daha önce bypass edici ajanlar (aPCC ve rFVIIa) ile kanadıkça tedavi ya da profilaksi almakta olan, faktör VIII inhibitörlü hemofili A hastası 109 adölesan ve erişkin erkek (yaşları ≥ 12) üzerinde gerçekleştirilen bir randomize, çok merkezli, açık etiketli klinik çalışmadır. Çalışmada, hastalara haftalık HEMLIBRA profilaksisi (Grup A, C ve D) - 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg, ardından haftada bir kez 1,5 mg/kg - ya da kanadıkça tedavi uygulanmıştır (Grup B). Grup B'deki randomize hastalar, profilaksi olmadan en az 24 haftayı tamamladıktan sonra HEMLIBRA profilaksisine geçebilmiştir. 2 ya da daha fazla anlamlı kanama geçirmiş hastalarda (kararlı halde spontan ve klinik olarak kanıtlanmış anlamlı kanamanın olması durumunda) HEMLIBRA profilaksisinde 24 hafta geçirildikten sonra haftada bir kez 3 mg/kg'a çıkarılacak şekilde doz titrasyonuna izin verilmiştir. Pimer analiz süresi boyunca, iki hastanın idame dozları haftada bir kez 3 mg/kg'a yükseltilmiştir.

Daha önce bypass edici ajanlarla kanadıkça tedavi almakta olan 53 hasta, çalışmadan önceki

24 haftalık kanama sayılarına (<9 veya ≥ 9) göre yapılan sınıflandırmayla birlikte HEMLIBRA profilaksisi (Grup A) ya da kanadıkça tedavi alacak (Grup B) şekilde 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Daha önce bypass edici ajan profilaksisi ile tedavi edilen 49 hasta, HEMLIBRA profilaksisi almak için Grup C'ye kaydedilmiştir. Kayıttan önce NIS'e (Girişimsel olmayan çalışma) katılan, ancak A ve B gruplarının kapatılmasından önce HAVEN 1'e 'e kaydolamamış, kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan 7 hasta, HEMLIBRA profilaksisi almak için Grup D'ye kaydedilmişlerdir.

Çalışmanın temel amacı, öncesinde kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan hastalarda, kanadıkça tedavi ile karşılaştırmalı olarak, haftalık HEMLIBRA profilaksisinin, zaman içinde (en az 24 hafta veya kesilme tarihi) (Bkz. Tablo 6), koagülasyon faktörleri ile tedaviyi gerektiren kanama sayısı üzerindeki etkisini değerlendirmektir (Grup A'ya karşılık Grup B). A ve B gruplarının randomize olarak karşılaştırılmasının diğer ikincil hedefleri, tüm kanamaların, spontan kanamaların, eklem kanamalarının ve hedef eklem kanamalarının (Bkz. Tablo 6) sayısının azaltılmasında HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini ve bunun yanı sıra hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kaliteleri ile sağlık durumlarını değerlendirmektir (Bkz. Tablo 9 ve 10). Çalışmadaki tüm hastalar için ortalama maruziyet süresi (+SD) 21,38 haftadır (12,01). Her bir tedavi kolu için ortalama maruziyet süreleri (+SD) Kol A için 28,86 hafta (8,37), Kol B için 8,79 (3,62), Kol C için 21,56 (11,85) ve Kol D için 7,08 haftadır (3,89). Kol A'daki bir hasta HEMLIBRA başlatılmadan çalışmadan çekilmiştir.

Çalışma aynı zamanda, kayıt öncesi NIS'e katılan hastalarda (sırasıyla Grup A ve C) (Bkz. Tablo 7) daha önce uygulanmış olan bypass edici ajanlar ile kanadıkça tedavi ya da profilaksi karşısında (ayrı karşılaştırmalar) haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini de değerlendirmiştir.

Faktör VIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A hastaları (≥ 12 yaş) (Çalışma BO39182 – HAVEN 4)

HEMLIBRA, daha önce bypass edici ajanları veya FVIII ile kanadıkça (“ihtiyaç halindeâ€�) ya da profilaksi almış olan, FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz 41 erişkin ve adölesan hemofili A hastası erkekte (≥ 12 yaş ve > 40 kg) yapılan tek kollu, çok merkezli bir faz III klinik çalışmada araştırılmıştır. Hastalar, dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunu takiben dört haftada bir 6 mg/kg HEMLIBRA profilaksisi almışlardır.

Çalışmanın birincil amacı, dört haftada bir verilen HEMLIBRA profilaksisinin yeterli kanama kontrolünün sürdürülmesindeki etkililiğini, tedavi edilen kanamalara dayanarak değerlendirmek olmuştur. Diğer amaçlar, HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları üzerindeki klinik etkililiğini değerlendirmek olmuştur (bkz. Tablo 8). Ayrıca, bir tercih anketi kullanılarak hastaların tedavi tercihi de değerlendirilmiştir.

Erişkinlerde ve Adölesanlarda Etkililik Bulguları HAVEN 3

Tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları için kanama oranı açısından HEMLIBRA profilaksisinin hiç profilaksi uygulanmamasına kıyasla etkililik bulguları Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4 HAVEN 3 çalışması: ≥12 yaş inhibitörsüz hastalarda profilaksi uygulanmamasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

Sonlanım noktası	C kolu: Profilaksi yok (N=18)	A kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA (N=36)	B kolu: 2 haftada 1 kez 3 mg/kg HEMLIBRA (N=35)
Tedavi edilen kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (%0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	0 (0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60 (42,1; 76,1)
Medyan yıllık kanama sayısı (ABR) (IQR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Tüm kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,5 (1,6; 4,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%94 (0,06), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	0 (0; 18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Tedavi edilen spontan kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	15,6 (7,6; 31,9)	1 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
	Uygulanabilirdeğil

0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Tedavi edilen eklem kanamaları
Yıllık kanama oranı (ABR) (%95 GA)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	0 (0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	13 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%95 (0,05), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)

HAVEN 3 klinik çalışmasında gerçekleştirilen hasta içi analizlerinde, hastalar çalışmaya dahil edilmeden önce girişimsel olmayan çalışmadan toplanan FVIII profilaksisi verileri ile kıyaslandığında, HEMLIBRA profilaksisini tedavi edilen kanama sayısında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) bir azalma sağlamıştır (%68) (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 HAVEN 3 çalışması: FVIII profilaksisine kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayılarına ait hasta içi değerlendirmesi

Sonlanım noktası	DNIS kolu: Önceki FVIII profilaksisi (N=48)	D kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA (N=48)
Medyan Etkililik Süresi (hafta)	30,1	33,7
Tedavi edilen kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% azalma (%95 GA), p- değeri	% 68 (% 48,6; %80,5), <0,0001
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Medyan yıllık kanama sayısı (ABR) (IQR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)

HAVEN 1

Profilaksi almayan hastalar ile kıyaslandığında HEMLIBRA profilaksisinin tedavi edilen kanamalar, tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları için oranlar açısından etkililik sonuçları Tablo 6'da gösterilmektedir.

Tablo 6 HAVEN 1 çalışması: ≥12 yaş FVIII inhibitörlü hastalarda profilaksi uygulanmamasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

Sonlanım Noktası	Grup B: profilaksi yok	Grup A: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA
	N=18	N=35
Tedavi Edilen Kanamalar
ABR (%95 GA)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%87 (0,13), < 0,0001
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Medyan ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Tüm Kanamalar
ABR (%95 GA)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,60)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%80 (0,20), < 0,0001
0 kanamanın olduğu izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Tedavi Edilen Spontan Kanamalar
ABR (%95 GA)	16,8 (9,94; 28,30)	1,3 (0,73; 2,19)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%92 (%0,08), < 0,0001
0 kanamanın olduğu izlenen hasta %'si (%95 GA)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Tedavi Edilen Eklem Kanamaları
ABR (%95 GA)	6,7 (21,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,20)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%89 (%0,11), 0,0050
0 kanamanın olduğu izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	85,7 (69,7; 95,2)
Tedavi Edilen HedefEklem

Kanamaları
ABR (%95 GA)	3 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%95 (%0,05), 0,0002
0 kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	94,3 (80,8; 99,3)
Güven aralığı (GA), negatif binomiyal regresyon (NBR) modelinden ve p-değeri Katmanlaştırılmış Wald testinden alınmış olup, belirtilmiş kollar arasında ABR'yi karşılaştırmaktadır. Grup B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilmiş kanamalar: bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar: bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş kanamalar Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/gün yükleme dozuyla başlamışlardır. ABR = Yıllık Kanama Sayısı; GA = güven aralığı; IQR = çeyrekler açıklığı, 25. ile 75. yüzdelik dilim arası

HAVEN 1 hasta içi analizinde, öncesinde girişimsel olmayan çalışmada bypass edici ajan profilaksisi ile elde edilen sonuçlara kıyasla, HEMLIBRA profilaksisi ile tedavi edilen kanama sayılarında istatistik (p=0,003) ve klinik olarak anlamlı (%79) azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7 HAVEN 1: HEMLIBRA Profilaksisine karşı öncesinde bypass edici ajanla profilaksi almış hastaların (NIS Hastaları) Yıllık Kanama Sayısı için kendi içerisinde karşılaştırması

Sonlanım Noktası	Cgrubu: Daha önce bypass edici ajan profilaksisi	Grup C: haftada bir 1,5 mg/kg HEMLIBRA
	N = 24	N = 24
Tedavi Edilen Kanamalar
ABR (%95 GA)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
0 kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)
Ortalama ABR (IQR)	12 (5,73; 24,22)	0 (0; 2,23)
% azalma (RR), p-değeri	%79 0,21); 0,0003

HAVEN 4

4 haftada 1 uygulanan HEMLIBRA profilaksisinin tedavi edilen kanamalar, tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları açısından etkililik sonuçları Tablo 8'de gösterilmektedir. ≥12 yaşındaki 41 hasta, medyan 25,6 hafta süresince değerlendirilmiştir (24,1-29,4 aralığı).

Tablo 8 HAVEN 4: ≥12 yaş Faktör VIII inhibitörlü ve inhibitörsüz hastalarda HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

	4 haftada 1 kez 6 mg/kg HEMLIBRA
Sonlanım noktaları		Sonlanım noktaları
N	41	41	41
Tedavi edilen kanamalar	2,4 (1,4; 4,3)	0 (0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Tüm kanamalar	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Tedavi edilen spontan kanamalar	0,6 (0,3; 1,5)	0 (0; 0)	82,9 (67,9; 92,8)
Tedavi edilen eklem kanamaları	1,7 (0,8; 3,7)	0 (0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	1 (0,3; 3,3)	0 (0; 0)	85,4 (70,8; 94,4)

Erişkin ve Adölesanlarda Sağlık İle İlgili Sonuç Ölçütleri

Erişkin ve adölesanların dahil olduğu HAVEN klinik çalışmalarında, hasta bildirimli sonuçlar birkaç ölçüt ile değerlendirilmiştir. Hastalarda hemofili ile ilgili yaşam kalitesi, erişkinler (>18 yaş) için Hemofiliye Özgü Yaşam Kalitesi (Haem-A-QoL) anketi ve bunun ergen versiyonu (Haemo-QoL-SF, 8 ila <18 yaş için) ile değerlendirilmiştir. Haem-A-QoL ve Haemo-QoL-SF için, Fiziksel Sağlık Skoru (yani ağrılı şişlikler, eklem ağrısı varlığı hareket ile ağrı, uzağa yürümede güçlük ve hazırlanmak için gereken sürenin artması) ve Toplam Skor (tüm skorların özeti) protokolde tanımlanmış ilgi konusu sonlanım noktalarıdır. Sağlık durumundaki değişimi ölçmek için, EuroQoL Beş Boyutlu Beş Düzeyli Anketine (EQ-5D- 5L) ait Görsel Analog Skala (VAS) ve İndeks Yararlılık Skoru (IUS) incelenmiştir.

HAVEN 1 Sağlıkla İlişkili Sonuçlar

Bu çalışmada, ≥18 yaş hastalar için sağlıkla ilişkili sonuçlar, 25. haftada erişkinlere yönelik (Bkz. Tablo 9) Haem-A-QoLanketiiledeğerlendirilmiştir. Başlangıç Toplam Skorları

(ortalama = sırasıyla 41,14 ve 44,58) ve Fiziksel Sağlık ölçeği skorları (ortalama = sırasıyla 52,41 ve 57,19) HEMLIBRA profilaksisi ve kanadıkça tedavi grubu için benzerdir. Tablo 9'da HEMLIBRA profilaksisi kolu (Kol A) ve profilaksi almayan kol (Kol B) arasında 24 haftalık tedavi sonrası Haem-A-QoL Toplam Skoru ve Fiziksel Sağlık ölçeğine ilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır. Haftalık HEMLIBRA profilaksisi önceden belirlenmiş sonlanım noktaları olan 25. Hafta değerlendirmesinde Haem-A-QoL Toplam Skoru ve Fiziksel Sağlık Ölçeği skorunda kanadıkça tedaviye kıyasla istatistiksel ve klinik anlamlı bir iyileşme göstermiştir.

Tablo 9 HAVEN 1: ≥18 yaş Faktör VIII inhibitörlü hastalarda profilaksi uygulanmasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ileHaem-A-QoL skorlarındaki değişim

25. haftada Haem-A-QoL Skorları	Grup B: profilaksi yok (N=14)	Grup A: 1.5 mg/kg Haftalık HEMLIBRA (N=25)
Toplam Skor (0 ila 100 aralığı)
Düzeltilmiş ortalama	54,17	32,61
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	21,55 (7,89; 35,22)
p-değeri	0,0029
Fiziksel Sağlık skoru (0 ila 100 aralığı)
Düzeltilmiş ortalama	43,21	29,2
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	14,01 (5,56; 22,45)
Grup B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/gün yükleme dozuyla başlamışlardır. Haem-A_QoL ölçekleri 0 ila 100 arasında değişir, düşük skorlar daha iyi HRQoL'ye işaret etmektedir. Klinik olarak anlamlı farklılık: Toplam skor: 7 puan; Fiziksel Sağlık: 10 puan. Analizler hem başlangıç noktasında, hem de 25.Hafta değerlendirmesinde yanıt veren bireylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

HAVEN 1 Sağlık Durumu Sonuçları

Tablo 10'da HEMLIBRA profilaksisi kolu (Kol A) ve profilaksi almayan kol (Kol B) arasında 24 haftalık tedavi sonrası EQ-5D-5L indeksi fayda ölçeği ve görsel analog ölçeğe ilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır.



Tablo 10 HAVEN 1 : 25. haftada ≥12 yaşındaki hastalarda EQ-5D-5L skorları

24 haftadan sonra EQ-5D- 5L	Grup B: profilaksi yok (N=16)	Grup A: 1,5 mg/kg Haftalık HEMLIBRA (N=29)
Görsel Analog Ölçek
Düzeltilmiş ortalama	74,36	84,08
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	-9,72 (-17,62; -1,82)
İndeks Fayda Skoru
		Düzeltilmiş ortalama

Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)

-0,16 (-0,25; -0,07)

Grup B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/gün yükleme dozuyla başlamışlardır. Daha yüksek skorlar daha iyi yaşam kalitesine işaret etmektedir. Klinik açıdan önemli farklılık: VAS: 7 puan; İndeks fayda skoru: 0,07 puan Analizler hem başlangıç noktasında, hem de 25.Hafta değerlendirmesinde yanıt veren bireylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Pediyatrik hastalarda klinik çalışma

Faktör VIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastaları (yaş <12 yaş veya <40 kg ağırlığında 12 ila 17 yaş) (Çalışma BH29992 – HAVEN 2)

Haftalık HEMLIBRA profilaksisi, faktör VIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastalarında (12 yaş altı veya 12 ila 17 yaş arasında, <40 kg ağırlığında), tek kollu, çok merkezli, açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve daha sonra haftada bir kez 1,5 mg/kg olacak şekilde HEMLIBRA profilaksisi almıştır.

Çalışmada, kayıttan önce NIS'e katılan hastalarda (kendi içerisinde değerlendirilen hastalar) daha önceki kanadıkça ya da profilaktik bypass edici ajan tedavisi ile karşılaştırmalı olarak, haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği farmakokinetik özellikleri ve güvenliliği değerlendirmiştir.

HAVEN 2 Çalışmasının Pediyatrik Etkililik Bulguları (Ara Analiz)

Ara analizler sırasında < 2 yaşında olan 4 hasta, 2 ila < 6 yaş arasında olan 17 hasta ve 6 ila < 12 yaş arasında olan 38 hasta dahil olmak üzere, 12 yaşından küçük olan ve en az 12 hafta boyunca haftada 1 kez HEMLIBRA profilaksisi alan 59 hastada etkililik değerlendirilmiştir. 59 hasta için, yıllık olarak hesaplanmış kanama sayısı ve sıfır kanama gözlenen hastaların yüzdesi tespit edilmiştir (bkz. Tablo 11). Bu hastalar için medyan gözlem süresi 29,6 haftadır (aralık: 18,4 ila 63,0 hafta).

Tablo 11 HAVEN 2: Etkililik genel özeti (Ara Analizler)

Sonlanım noktası			% Sıfır Kanama (%95 GA)
Tedavi edilen kanamalar	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Tüm kanamalar	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8
Tedavi edilen spontan kanamalar	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Tedavi edilen eklem kanamaları	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)

Kendi içerisinde analiz edilen hastalarda, haftalık HEMLIBRA profilaksisi, kayıttan önce NIS'da toplanmış kanama sayıları ile karşılaştırıldığında en az 12 haftalık tedavi alan 18 pediyatrik hastada tedavi edilmiş kanama oranında klinik olarak anlamlı azalma ile sonuçlanmıştır (%98) (Tablo 12).

Tablo 12 HAVEN 2: HEMLIBRA profilaksisi uygulanan hastaların önceki bypass edici ajan profilaksisine kıyasla Yıllık Kanama sayılarına ait hasta içi karşılaştırması

Sonlanım noktası	Önceki bypass ajanı tedavisi* (N=18)	Hemlibra profilaksisi (N = 18)
Tedavi edilen kanamalar
ABR (%95 GA)	19,8 (15,3; 25,7)	0,4 (0,15; 0,88)
% azalma (RR)	%98 (0,02)
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	77,8 (52,4; 93,6)
Medyan ABR (IQR)	16,2 (11,49; 25,78)	0 (0; 0)

Pediyatrik Hastalarda Sağlık ile ilgili Sonuçlara Ait Bulgular HAVEN 2 Çalışmasında SağlıkileİlgiliSonuçlar

HAVEN 2'de, ≥ 8 ila < 12 yaşındaki hastalar için HRQoL değerlendirmesi 25. haftada çocuklar için Haemo-QoL-SF anketine dayanılarak değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 13). Haemo-QoL-SF, HRQoL için geçerli ve güvenilir bir ölçüttür.

<12 yaş hastalar için HRQoL değerlendirmesi de 25. haftada hasta bakımını verenler tarafından doldurulan Bakımveren Yükü Yönlerini İçeren Adapte Edilmiş InhibQoL anketi ile gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 13). Adapte Edilmiş InhibQoL, HRQoL için geçerli ve güvenilir bir ölçüttür.

Tablo 13 HAVEN 2: Hasta bakımını verenler tarafından raporlanan HEMLIBRA profilaksisi ile hastaların (<12 yaş) başlangıçtan 25. haftaya kadar Haemo- QoL-SF fiziksel sağlık skorlarında ortaya çıkan değişim

	Haemo-QoL-SF
Fiziksel sağlık skoru (0 ila 100 aralığı)
Ortalama başlangıç skoru (%95 GA) (n=18)	29,5 (16,4 - 42,7)
Başlangıca göre ortalama değişiklik (%95 GA) (n=15)	-21,7 (-37,1 - -6,3)
	Bakımveren Yükü Yönlerini İçeren Adapte Edilmiş InhibQoL
Fiziksel sağlık skoru (0 ila 100 aralığı)
Ortalama başlangıç skoru (%95 GA) (n=54)	37,2 (31,5-42,8)
Başlangıca göre ortalama değişiklik (%95 GA) (n=43)	-32,4 (-38,6 – (-26,2))

Ameliyatlar ve girişimler sırasında bypass edici ajan kullanımı konusunda deneyim sınırlıdır. Ameliyatlar ve girişimler sırasında bypass edici ajan kullanımı araştırıcı tarafından saptanmıştır.

Ani kanama durumunda, emicizumab profilaksisi alan hastalar mevcut tedaviler ile yönetilmelidir. Bypass ajanları ile ilgili kılavuz için bkz. Bölüm 4.4.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastalarda da bir immün yanıt potansiyeli mevcuttur Havuzlanmış klinik çalışmalarında toplam 668 hasta anti- emicizumab antikorlarının varlığı açısından test edilmiştir. Otuz dört hastada (%5,1) anti emicizumab antikorları pozitif çıkmıştır. 18 hastada (%2,7) anti-emicizumab antikorları in vitro olarak nötralize edilmiştir. Bu 18 hastadan nötralize edici anti emicizumab antikorları, 14 hastada HEMLİBRA'nın farmakokinetiği veya etkinliği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değilken, dört hastada (%0,6) emicizumab plazma konsantrasyonlarında düşüş gözlemlenmiştir. Nötralize edici anti-emicizumab antikorları olan ve emicizumab plazma konsantrasyonları azalmış bir hasta (%0,1) beş haftalık tedaviden sonra etkililik kaybı yaşamıştır ve HEMLİBRA'yı bırakmıştır. Genel olarak, HEMLİBRA'nın güvenlik profili, anti-emicizumab antikorları olan (nötralize edici antikorlar dahil) ve olmayan hastalar arasında benzerdir (bkz. Bölüm4.4ve4.8).

Etkililik kaybına ilişkin klinik belirtiler durumunda tedavide değişiklik düşünülmelidir.

Geriyatrik popülasyon

HEMLIBRA'nın 65 yaş ve üstü hemofili A hastalarında kullanımı, erişkin ve ergen çalışmaları HAVEN 1, HAVEN 3 ve HAVEN 4 ile desteklenmektedir. Sınırlı veriler temel alındığında, 65 yaş veya üstü hastalarda etkililik veya güvenlilik açısından farklılık olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanımla ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emicizumabın farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllülerde ve 389 hemofili A hastasından oluşan bir veritabanında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Hemofili A hastalarında subkutan uygulamayı takiben emilim yarılanma ömrü 1,6 gündür.

Hemofili A hastalarında ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg'lık subkutan uygulama sonrası emicizumabın ortalama (± SD) çukur plazma konsantrasyonları 5. haftada 52,6 ± 13,6 mcg/mL'ye ulaşılmıştır.

Tavsiye edilen idame dozları (haftada bir kez 1,5 mg/kg, iki haftada bir kez 3 mg/kg veya dört haftada bir kez 6 mg/kg) için kararlı durumda öngörülen ortalama (± SD) C, Cve C/ Coranları Tablo 14'de gösterilmiştir.

Tablo 14 Ortalama (±SD) kararlı durum emicizumab konsantrasyonları

	İdame dozu
Parametreler	Haftada 1 kez 1,5 mg/kg	2 haftada 1 kez 3 mg/kg	4 haftada 1 kez 6 mg/kg
C(mcg/mL)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
C(mcg/mL)	53,5±15,7	53,5±15,7	53,5±15,7
C(mcg/mL)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
C/C	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46

Erişkinlerde/adölesanlarda (≥ 12 yaş) ve çocuklarda (< 12 yaş) haftada bir kez doz uygulamayı (4 hafta boyunca 3 mg/kg/hafta ve bunu takiben 1,5 mg/kg/hafta) takiben benzer farmakokinetik profilleri gözlenmiştir(bkz.Şekil1).



Ortalama (%95 GA) emicizumab konsantrasyonu (mcg/mL)

Şekil 1 ≥12 yaş hastaların ortalama plazma emcizumab konsantrasyonuna karşı zaman profillerinin (HAVEN 1 ve HAVEN 3 çalışmaları) <12 yaş hastalar ile karşılaştırması (HAVEN 2 çalışması)

Zaman (Hafta)

Sağlıklı gönüllülerde, 1 mg/kg subkutan uygulamayı takiben mutlak biyoyararlanım, enjeksiyon bölgesine bağlı olarak %80,4 ile %93,1 arasında değişmiştir. Karın, üst kol ve uyluğa subkutan uygulama sonrasında benzer farmakokinetik profiller gözlenmiştir. Emicizumab bu anatomik bölgelerden uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg emicizumabın tek bir intravenöz dozunun ardından, kararlı durumda dağılım hacmi 106 mL / kg'dır (yani, 70 kg'lık bir yetişkin için 7,4 L).

Emicizumabın ardışık subkutan dozlarını takiben hemofili A hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinden hesaplanmış olan dağılım hacmi (V/F) 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Emicizumabın metabolizması incelenmemiştir. IgG antikorları temelde lizozomal proteoliz ile katabolize edilir ve daha sonra vücut tarafından elimine edilir ya da yeniden kullanılır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg'lık intravenöz uygulama sonrasında, emicizumabın toplam klerensi 3,26 mL/kg/gün (yani, 70 kg'lık bir yetişkin için 0,228 L/d) ve ortalama terminal yarılanma ömrü 26,7 gün olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek subkutan enjeksiyonun ardından, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4-5 hafta olmuştur.

Hemofili A hastalarında ardışık subkutan enjeksiyonların ardından, görünür klerens 0,272 L/gün ve görünür eliminasyon yarılanma ömrü 26,8 gündür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Emicizumab, subkutan uygulamayı takiben haftada bir kez 0,3 ila 6 mg /kg doz aralığında hemofili A hastalarında doz bağımlı bir farmakokinetik profil sergilemiştir. Birden fazla doz maruziyeti (C) haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg ve 4 haftada 1 kez 6 mg/kg için karşılaştırılabilirdir.

Özel Popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 5 bebek (≥ 1 ay ila < 2 yaş), 55 çocuk (<12 yaş) ve 50 ergeni (12 ila <18 yaş) içeren bir hemofili A hasta popülasyonunun farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir.

Yaş, pediyatrik hastalarda emicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir. Geriyatrik popülasyon

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 65 yaş ve üzerindeki on üç gönüllüyü (hiçbiri 77 yaşından büyük değildir) kapsayan bir popülasyonun farmakokinetik analizleri ile değerlendirilmiştir. Göreceli biyoyararlanım yaşla birlikte azalmış, ancak emicizumabın farmakokinetik özelliklerinde 65 yaş altı ve ≥ 65 yaş bireyler arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Irk

Hemofili A hastalarında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, ırkın emicizumab farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir. Bu demografik faktör için doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, hemofili A hastalarının çoğunun böbrek fonksiyonunun normal olduğu (N = 332; kreatinin klerensi [KrKl] ≥ 90 mL/dak) veya hafif böbrek yetmezliği (N = 27; KrKl 60-89 mL/dak) olduğu saptanmıştır. Hafif böbrek yetmezliği emicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir. Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımına ilişkin veri sınırlıdır (KrKl 30-59 mL/dak olan yalnızca 2 hasta) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Hafif veya orta derece böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetiğine etkisi olup olmadığı belirlenememektedir.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, böbrekle atılımdan ziyade katabolizma ile temizlenir ve böbrek yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesi beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizlerinde yer alan hemofili A hastalarının çoğunda karaciğer fonksiyonları normaldir (bilirubin ve AST ≤ NÜS (Normal Üst Sınır), n = 300) veya hafif karaciğer yetmezliği mevcuttur (bilirubin ≤ NÜS ve AST> NÜS veya bilirubin <1 ila 1,5 × NÜS ve herhangi bir düzeyde AST, n=51). Sadece 6 hastada orta derece karaciğer yetmezliği (1,5 x NÜS < bilirubin ≤ 3 x NÜS ve herhangi bir düzeyde AST) saptanmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği, emicizumabın farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2). Emicizumabın güvenliliği ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel olarak test edilmemiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımına ilişkin veri yoktur.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, karaciğer metabolizmasından ziyade katabolizma ile temizlenir ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesi beklenmemektedir.

Diğer özel popülasyonlar

Modelleme çalışması, hipoalbuminemi ve yaşlarına göre düşük vücut ağırlığı olan hastalara daha nadir verilen dozların daha düşük emicizumab maruziyetini göstermektedir; simülasyonlar da bu hastalarda klinik olarak anlamlı kanama kontrolü sağlanabileceğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertilite

Emicizumab, 30 mg/kg/haftalık en yüksek test edilen doza (EAA temelinde 3 mg/kg/haftalık en yüksek dozda insan maruziyetinin 11 katına eşdeğer) kadar erkek veya dişi sinomolgus maymunlarının üreme organlarında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır.

Teratojenisite

Emicizumabın embriyo-fötal gelişim üzerindeki potansiyel yan etkileri ile ilgili veri mevcut değildir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Subkutan enjeksiyon sonrasında hayvanlarda tersine çevrilebilir hemoraji, perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu, subkutis dejenerasyonu/nekrozu ve subkutiste endotelyum şişmesi bildirilmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.