HEPARX 25000 IU / 5 ml IV / SC enjeksiyonluk / infüzyonluk çözelti (1 adet) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Aşağıdaki durumlarda endikedir:

  • • Derin ven trombozu, pulmoner emboli ve arteryel tromboembolik olayların profilaksisi,

  • • Derin ven trombozu, pulmoner emboli, stabil olmayan angina pektoris, akut miyokard enfarktüs ve akut periferik arter oklüzyonun tedavisi,

  • • Miyokardiyal infarktüsünü takiben mural tromboz profilaksisi,

  • • Ekstrakorporeal dolaşım ve hemodiyalizde endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    İntravenöz olarak veya subkutan yolla kullanılır. HEPARX intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

  Heparin solüsyonunun konsantrasyonu 5000 IU/ml’dir. Tüm heparin preparatları aynı konsantrasyonu içermediği için heparin dozu I.U. olarak belirtilmelidir.

  Uygulama sıklığı ve süresi:

  • • Derin ven trombozu, pulmoner emboli ve arteryel tromboembolik olayların profilaksisi:

  Operasyondan 2 saat önce : 5.000 ünite subkutan.

  Operasyonu takiben : Her 8-12 saatte bir 5.000 ünite subkutan olarak 7-10 gün veya hasta en azından ayakta tedavi edilinceye kadar.

  Laboratuvar izleme, düşük doz heparin profilaksisi sırasında gerekli değildir.

  Eğer izleme istenirse, Aktive edilmiş Kısmi Tromboplastin Zamanı (aPTT) anlamlı derecede uzamadığından, anti-Xa tayinleri kullanılmalıdır.

  Laboratuvar testleri günlük olarak yapılmalıdır. İdeali her gün aynı saate ve ilk numune tedavi başlangıcından 6 saat sonra, daha sonra her doz değişimini takiben 4-6 saat içerisinde alınmalıdır. Heparinin tüm - doz tedavisi esnasında, günlük laboratuvar izlemede, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanının (aPTT değeri) normal aralığın orta noktasının 1.5-2.5 katına veya kontrol değerine ayarlanması mutlaka gereklidir.

  • • Derin ven trombozu, pulmoner emboli, stabil olmayan angina pektoris ve akut periferik arter oklüzyonun tedavisi:

  Yükleme dozu: 5.000 ünite intravenöz (şiddetli pulmoner embolide 10.000 ünite gerekebilir). İdame dozu : 1.000 -2.000 ünite/saat intravenöz infüzyonla veya

  12 saatte 1.000-20.000 ünite subkutan veya

  4 saatte 5.000-10.000 intravenöz enjeksiyonla.

  • • Miyokardiyal infarktüsü takiben mural trombozun profilaksisi: En az 10 gün, 12 saatte bir 12.500 ünite subkutan.

  • • Ekstrakorporeal dolaşım ve hemodiyalizde:

  Kardiyopulmoner by-pass: Başlangıçta 300 ünite/kg intravenöz, sonra aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT)’nı 400-500 saniye arasında korumak için doz ayarlanabilir.

  Hemodiyaliz ve hemofiltrasyon: Başlangıç 1.000-5.000 ünite,

  İdame: 1.000-2.000 ünite/saat, pıhtılaşma zamanını >40 dakika korumak için doz ayarlanır.

  Uygulama şekli:

  % 5 glukoz veya % 0.9 sodyum klorür içinde devamlı intravenöz infüzyon yoluyla veya aralıklı intravenöz enjeksiyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

  Heparinin intravenöz enjeksiyon hacmi 15 ml’yi geçmemelidir.

  Heparinin etkisi kısa süreli olduğundan, aralıklı intravenöz enjeksiyon yerine, intravenöz infüzyon ile veya subkutan enjeksiyonla uygulama tercih edilmektedir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

  Dikkatli uygulanmalıdır. İlerlemiş renal ve hepatik hastalığı bulunan hastalarda, doz miktarında azaltma gerekebilir. Şiddetli renal bozukluğu olanlarda ve yaşlılarda (özellikle yaşlı kadınlarda) kanama riski artmaktadır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Doz azaltılması ve aPTT izlenmesi tavsiye edilir.

  Pediyatrik popülasyon:

  Derin ven trombozu, pulmoner emboli ve arteryel tromboembolik olayların profilaksisi için: Doz önerilmez.

  Derin ven trombozu, pulmoner emboli, stabil olmayan angina pektoris ve akut periferik arter oklüzyonun tedavisi için:

  Yükleme dozu : 50 ünite/kg intravenöz

  İdame dozu : 15-25 ünite/kg/saat intravenöz infüzyonla veya

  12 saatte 250 ünite/kg subkutan veya

  4 saatte 100 ünite/kg intravenöz enjeksiyonla.

  Hamilelerde:

  Doz aPTT veya anti-Xa tayinine göre ayarlanır, subkutan olarak her 12 saatte bir 5.000 -10.000 ünite.

  • 4.3. Kontrendikasyonlar

    HEPARX aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

    • • Heparin’e veya ilacın içeriğindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olanlarda

    • • Prematüre bebekler veya yeni doğanlarda (benzil alkol içerdiğinden)

    • • Yüksek miktarda alkol tüketenler, aktif kanaması olanlar veya diğer kanama hastalığı olanlar, ciddi karaciğer hastalığı bulunan (özofagus varisler dahil), purpura, şiddetli hipertansiyon, aktif tüberküloz veya aşırı kılcal damar permabiliteli hastalarda

    • • Halen veya önceden trombositopenisi bulunan hastalar. Heparin kullanan hastalarda nadiren oluşan deri nekrozu durumunda; trombositopeni riskine karşı, heparinin subkütan veya intravenöz yoluyla daha fazla kullanımına devam edilmemesi gerekmektedir. Ameliyat sonrası kanama riskleri nedeniyle beyin ameliyatlarında, omurilik ve gözde, kanama riski bulunan bölgelerde yapılacak işlemlerde, henüz ameliyat olmuş hastalarda, lomber ponksiyon veya bölgesel anestetik blok yapılan hastalar da heparin kullanılmamalıdır.

    Kanama eğilimi bulunan hastalarda veya gerçek veya potansiyel olarak bir kanama bölgesine sahip, örneğin hiyatus fıtığı, peptik ülser, neoplazma, bakteriyel endokardit, retinopati, kanamalı hemoroid, kafa içi kanaması şüphesi olan hastalarda, serebral tromboz veya düşük tehdidi olan hastalarda HEPARX göreceli risk ve yararları dikkatlice hesaplanmalıdır.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Heparin ile tedavi edilen (küratif veya koruyucu dozlarda) bir hastada;

      • • İskemik felç,

      • • Miyokard enfarktüsü,

      • • Alt uzuvlarda akut iskemi,

      • • Pulmoner embolizm,

      • • Flebit,

      • • Tromboz şiddetlenmesi gibi trombotik vakalar olması halinde

      Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) sistematik olarak düşünülmeli ve bir trombosit (platelet) sayımı testi acilen gerçekleştirilmelidir.

      Önlemler

      Riskli durumlarda:

      Peptik ülser, koryoretinal vasküler hastalık öyküsü olan veya beyin ve spinal kord ameliyatını takiben postoperatif periyotta lomber ponksiyon performansı intraspinal kanama riski için dikkate alınmalıdır. Mümkün olduğunca ertelenmelidir.

      Platelet sayımının izlenmesi:

      HIT riskine bağlı olarak, endikasyona ve uygulanan doza bakmaksızın platelet sayımının izlenmesi gereklidir. Tedaviden önce bir kez, sonrasında 21 gün boyunca haftada 2 kez platelet sayımı gerçekleştirilmeli, bu periyottan sonra tedavinin kesin uzatılması gereken durumlarda platelet sayımının gözlenmesi sıklığı tedavi durdurulana kadar haftada 1’e yükseltilmelidir.

      Heparin, aldosteron’un adrenal sekresyonunu baskılayabilir, bu durum hipoaldosteronizm ile birlikte hiperkalemi ve/veya metabolik asidoz’a yol açar. Bu olay yüksek potasyum kan seviyelerine sahip yüksek riskli hastalarda (diyabet hastaları, kronik böbrek yetmezliği olan hastalar, metabolik asidoz hikayesi olan hastalar, ACE inhibitörleri ve NSAID’ler gibi potasyum kan seviyesini artıran ilaçlar kullanan hastalar) gözlenmiştir. Hiperkalemi riski tedavi boyunca artar ve genellikle geri dönüşümlüdür. Tedavinin uzaması halinde plazma potasyum seviyeleri yüksek riskli hastalarda izlenebilir. Plazma potasyum miktarı, riskli hastalarda heparin tedavisinden önce ve 7 günden fazla tedavi gören tüm hastalarda mutlaka ölçülmelidir.

      Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT):

      İmmünolojik orijinli, bazen tromboza neden olan (fraksiyonlanmamış heparin ve daha az sıklıkla düşük molekül ağırlıklı heparinlerin neden olduğu) tip II trombositopeni olarak bilinen heparin kaynaklı trombositopeni riski vardır. HIT, < 100,000 değerindeki platelet sayımı ve/veya platelet sayımındaki %30-50 oranında belirgin bir düşüş ile iki ardışık ölçümle belirlenir. Başlıca, heparin uygulanmasını takiben 5-21. günler arasında gelişir (10 gün’lük bir pik insidansı ile) fakat heparin ile tedavi sırasında trombositopeni öyküsü olan hastalarda daha erken oluşabilir. Sonuç olarak bu tipteki bir öykü derinlemesine mülakat sırasında sistematik olarak araştırılmalıdır. Ek olarak, ilacın tekrar sataşması (rechallenge) vakasının nüksetme riski birkaç yıl hatta ömür boyu sürebilir (Bkz. Bölüm 4.3).

      5 günden fazla bir süre heparin tedavisi görenlerde trombosit ölçümü mutlaka yapılmalı ve trombositopeni gelişimi görülen hastalarda tedavi derhal durdurulmalıdır.

      Tüm durumlarda, HIT başlangıcı acil bir durumdur ve uzman tavsiyesi gerektirir.

      Platelet sayımındaki belirgin herhangi bir düşüş (başlangıçtaki değerin %30-50’si), değer kritik seviyeye ulaşmadan önce bir uyarı olarak görülmelidir. Platelet sayımındaki düşüşün gözlenmesi her zaman;

      • • Acil bir platelet sayımını

      • • Düşüş doğrulanmışsa heparin tedavisinin durdurulmasını gerektirir.

      Bu koşullar altında, yapılacak acil ölçümler in vitro veya immünolojik platelet agregasyon testlerinin sonuçlarına bağlı değildir; çünkü yalnızca bazı uzmanlaşmış laboratuvarlar bu testleri rutin olarak yürütür ve sonuçlar en iyi ihtimal birkaç yıl sonra elde edilir. Bu testler yine de komplikasyonun tanısına yardım etmek için gerçekleştirilmelidir. Tedavi devam ederse büyük bir tromboz riski vardır.

      • • HIT’in trombotik komplikasyonlarının tedavisi veya önlenmesi

      Antikoagülasyona devam edilmesi gerekli görülüyorsa heparin, başka sınıf bir antitrombotik ajan ile değiştirilmelidir: danaparoid sodyum veya hirudin, duruma göre profilaktik veya küratif dozlarda verilir.

      Oral antikoagülan ilaçlarla yer değiştirilme, oral antikoagülanlar ile trombotik olgunun şiddetlenme riskine bağlı olarak yalnızca bir defa platelet sayımı normale döndüğünde meydana gelmelidir.

      Her ne kadar heparine karşı aşırı duyarlılık nadir olsa da, alerji geçmişi olan hastalara 1,000 I.U lik bir deneme dozu tatbik edilmesi önerilmektedir. Düşük moleküler ağırlıklı heparinlere karşı aşırı duyarlı olan hastalarda özen gösterilmelidir.

      Önerilen düşük doz rejimi, hastaların çoğunda, pıhtılaşma süresinde bir değişiklik yaratmamaktadır. Ancak, heparine karşı kişisel tepkisi olan hastaların büyük ameliyatlarında tedavinin kan pıhtılaşması üzerindeki etkisi mutlaka gözlem altında tutulmalıdır.

      Spinal veya epidural anestezi durumunda dikkat edilmelidir (spinal hematom riski).

      Heparin direnci:

      Heparinin antikoagülan etkisi kişiden kişiye belirgin farklılıklar gösterir.

      Terapötik bir hedefe ulaşmak için bir standart dozdaki heparine yetersiz yanıt olarak tanımlanan Heparin Direnci, hastaların yaklaşık %5 - 30’unda görülür.

      Heparin direncinin gelişimine yol açan faktörler şunlardır:

      • - Normalin % 60’ından daha az antitrombin III aktivitesi (antitrombin III -bağımlı heparin direnci):

      Azalmış antitrombin III aktivitesi, kalıtımsal ya da daha yaygın olarak, sonradan kazanılmış (çoğunlukla ikincil preoperatif heparin tedavisi, kronik karaciğer hastalığı, nefrotik sendrom, kardiyopulmoner by-pass, düşük dereceli yaygın intravasküler koagülasyon veya ilaç kullanımına bağlı örneğin aprotinin, östrojen veya muhtemelen nitrogliserin kullanımı) olabilir.

      • - Normal veya normalin üstünde antitrombin III düzeyleri olan hastalar (antitrombin III -bağımsız heparin direnci):

      Tromboembolik hastalıklar, artmış heparin klirensi

      • - Heparin bağlayıcı proteinlerin, faktör VIII, von Willebrand faktör, fibrinojen, trombosit faktör 4 veya histidinden - zengin glikoprotein’in yükselmesi:

      Aktif enfeksiyon (sepsis veya endokardit)

      Ameliyat öncesi intra-aortik balon kontrpulsasyon

      Trombosit azlığı

      Trombositoz

      İleri yaş

      Plazma albümin konsantrasyonu 35g/dl

      Heparin direnci, akut hastalarda, maligniteli ve gebelik veya doğum sonrası dönemde sıklıkla karşılaşılan bir durumdur.

      HEPARX koruyucu olarak 47.25 mg benzil alkol içermektedir. Şüpheli hastalara reçete edilirken dikkat edilmelidir. Prematüre bebekler ve yeni doğanlara uygulanmaması gerekir. Bebeklerde ve 3 yaşına kadar olan çocuklarda toksik reaksiyonlara ve alerjik reaksiyonlara sebebiyet verebilir.

      HEPARX her dozunda sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmadır.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Analjezikler: Trombosit agregasyonunu etkileyen ilaçlarla örneğin Asetilsalisilik asit (analjezik ve antipiretik dozda), Asetilsalisilik asit (plateletleri inhibe eden dozda) ve diğer NSAID’ler ile dikkatli kullanılmalıdır. Ketorolak ile kanama riski artar (düşük - doz heparinle birlikte bile kullanılmasından kaçınılmalıdır).

      Kortikostereoidler (gluko-): Addison hastalığının tedavisinde yerine koyma tedavisi olarak kullanılan hidrokortizon haricinde.

      Antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, v.b: Oral antikoagülanlar, epoprostenol, klopidogrel, tiklopidin, streptokinaz, dipridamol, dekstran solüsyonları ile veya koagülasyonu etkileyebilen diğer ilaçlarla kanama riski artar.

      Sefalosporinler: Heparin ile birlikte aynı zamanda kullanıldığında bazı sefalosporinler, örneğin sefaklor, sefiksim ve seftriakson koagülasyon prosesini etkilerler ve bu nedenle de kanama riskini arttırabilirler.

      ACE İnhibitörleri: Birlikte kullanılması ile hiperkalemi oluşabilir.

      Nitratlar: Eşzamanlı olarak heparinle, intravenöz gliseril trinitrat infüzyonu uygulandığında heparin aktivitesinin azaldığı rapor edilmiştir.

      Trombolitik İlaçlar: Hemorajik risk artabilir. Hasta düzenli olarak izlenmelidir.

      Probenesid: Heparinin antikoagülan etkisi artabilir.

      Sigara içmek: Nikotin, heparinin antikoagülan etkisini kısmen önleyebilir. Heparin dozu sigara içenlerde arttırılabilir.

      Tanı testleri ile etkileşim, psödo-hipokalemi (hemodiyaliz hastalarında), total tiroksin ve triiyodotironinin doğal olmayan artışı, stimule metabolik asidoz ve endotoksin için kromojenik lizat tayininin inhibisyonu ile ilişkili olabilir. Heparin, immunoassay ile aminoglikozitlerin belirlenmesini etkileyebilir.

      • 4.6. Gebelik ve laktasyon

        Gebelik kategorisi C.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Heparinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü üzerindeki etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma yoktur.

      Gebelik dönemi

      Gebelerde kullanılması kontrendike değildir. Heparin plasenta bariyerini geçmez. Herhangi bir durumda heparinin gebelerde kullanılmasına risk/yarar oranının değerlendirilmesinden sonra karar verilmelidir.

      Hamilelik sırasında uzun süreli heparin tedavisi ile azalmış kemik dansitesi bildirilmiştir. Kanama problemi gebelik sırasında veya doğumdan sonra görülebilir. Özellikle uteroplasental hemoraji nedeniyle doğumda önlem alınması gereklidir.

      Laktasyon dönemi

      Heparin anne sütüne geçmez. Bu nedenle, heparin ile tedavi boyunca emzirmek mümkündür.

      Üreme yeteneği/ Fertilite

      Yeterli çalışma yoktur.

      • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir.

        • 4.8. İstenmeyen etkiler

          İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

          Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

          En sık bildirilen istenmeyen etkiler; kanama, karaciğer enzimlerinde geri dönüşümlü artış, geri dönüşümlü trombositopeni ve çeşitli deri reaksiyonları. İzole raporlarda yaygın alerjik reaksiyonlar, deri nekrozu ve priapizm bildirilmiştir.

          Kan ve lenf sistemi hastalıkları

          Seyrek: Trombositopeni gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

          Heparine bağlı iki tip trombositopeni tanımlanmıştır:

          En yaygın olanı Tip I’dir. Tip I, genellikle orta derecelidir (genellikle >50x10⁹/L) ve geçicidir. Heparinin uygulanmasından sonra 1-5 gün içinde meydana gelir.

          Tip II, daha seyrek görülür ama çoğu şiddetli trombositopeni şeklindedir (genellikle <50x10⁹/L). İmmun sisteme bağımlıdır ve heparinin uygulanmasından bir hafta sonra veya daha sonra meydana gelir (daha önce heparin kullanmış hastalarda daha erken meydana gelir). Bu durum trombositopeninin başlamasından önce görülebilen trombosit - kümelenmesi antikorunun üretimi ve tromboembolik komplikasyonlar ile ilişkilidir. Heparin derhal kesilmelidir.

          Bazı durumlarda trombositopeni tip II’ye venöz veya arteriyel tromboz eşlik eder.

          Bağışıklık sistemi bozuklukları

          Seyrek: Çeşitli hipersensitivite belirtileri ile her tür ve şiddetli alerjik reaksiyonlar (konjonktivit, rinit, astım, taşikardi, ateş) Anafilaktik reaksiyonlar ve anafilaktik şok Anjiyonörotik ödem

          Metabolizma ve beslenme sistemi hastalıkları

          Seyrek: Heparin plazmada potasyum artışıyla sonuçlanabilen hipoaldosteronizm’e neden olabilir. Nadiren klinik olarak anlamlı hiperkalemi özellikle böbrek yetmezliği olan ve diyabetli hastalarda oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

          Vasküler hastalıklar

          Seyrek: Kanama. Daha çok heparinin yüksek dozuyla oluşabilir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.9. Doz aşımı).

          Çok nadir epidural ve spinal hematom vakaları, spinal veya epidural anestezi veya spinal ponksiyon uygulanmasında proflaksi için heparin alan hastalarda bildirilmiştir

          Hepato-bilier hastalıklar

          Seyrek: Yükselmiş transaminaz, gamma-GT, LDH ve lipaz düzeyleri.

          Genellikle heparin kesildikten sonra düzelirler.

          Deri ve deri altı doku hastalıkları

          Yaygın: Döküntü (eritematöz ve makülopapüler gibi çeşitli tipte döküntü), ürtiker, kaşıntı.

          Seyrek: Cilt nekrozu. Cilt nekrozu oluşursa tedavi derhal durdurulmalıdır.

          Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

          Yaygın olmayan: Heparinle uzun süreli tedavilerde (bir kaç aydan fazla) osteoporoz ve alopesi oluşabilir. En az 6 ay, günde 10,000 I.U.’den fazla heparin uygulanan kadınlarda önemli ölçüde kemik demineralizasyonu bildirilmiştir.

          Üreme sistemi ve meme hastalıkları

          Çok seyrek: Priapizm rapor edilmiştir.

          Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

          Çok Yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları; cilt altına lokal enjekte edildiğinde irritasyon oluşabilir.

          Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

          Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titCk.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

          • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

            Heparin tedavisinde potansiyel tehlike kanamadır. Fakat genellikle doz aşımından dolayı oluşur ve bu risk sıkı laboratuvar kontrolleri ile aza indirilebilir. Hafif kanama genellikle heparin uygulanmasının sona erdirilmesiyle tedavi edilebilir. Eğer kanama daha şiddetliyse pıhtılaşma zamanı ve trombosit sayısı tayin edilmelidir. Uzamış pıhtılaşma zamanı, aşırı antikoagülan etkisi intravenöz protamin sülfat ile nötralize edilebilir. Her 100 IU heparini, 1mg protamin sülfat nötralize eder. İhtiyaç duyulan protamin miktarı, nötralizasyonu tamamlayacak miktarda olmalıdır. Protamin sülfat yavaş yavaş yaklaşık 10 dakika içinde bolus olarak uygulanır ve dozu 50 mg’ı geçmemelidir. Eğer heparin enjeksiyonundan 15 dakikadan fazla geçmişse gereken protamin dozu daha düşük olacaktır.

            • Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

              Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.