HEXAXIM 0.5 ml IM enjeksiyonluk süspansiyon içeren kullanıma hazır süspansiyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmako-terapötik grup: Aşılar, Kombine bakteriyel ve viral aşılar, ATC kodu: J07CA09

24 aylıktan büyük çocuklarda HEXAXIM'in immünojenitesi klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Her bir bileşen için elde edilen sonuçlar aşağıda yer alan tablolarda özetlenmektedir:

Tablo 1: 2 veya 3 doz HEXAXIM ile birincil aşılamadan bir ay sonraki Seroproteksiyon/Serokonversiyon oranları*

Antikor Eşik Değerleri		İki doz	Üç doz
		3-5 Ay	6-10-14 Hafta	2-3-4 Ay	2-4-6 Ay
		N=249**	N = 123 - 220â€	N =322†â€	N = 934 - 1270‡
		%	%	%	%
Anti-difteri (≥0,01 IU/mL)		99,6	97,6	99,7	97,1
Anti-tetanoz (≥ 0,01 IU/mL)		100	100	100	100,0
Anti-PT (Serokonversiyon‡‡) (Aşı yanıtı§)		93,4 98,4	93,6 100	88,3 99,4	96 99,7
Anti-FHA (Serokonversiyon‡‡) (Aşı yanıtı§)		92,5 99,6	93,1 100	90,6 99,7	97,0 99,9
Anti-HBs (≥ 10 mlU/mL)	Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanan	/	99	/	99,7
	Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmayan	97,2	95,7	96,8	98,8
Anti-Polio tip 1 (≥ 8 (1 /seyreltme))		90,8	100	99,4	99,9
Anti-Polio tip 2 (≥ 8 (1/seyreltme))		95	98,5	100	100
Anti-Polio tip 3 (≥ 8 (1/seyreltme))		96,7	100	99,7	99,9
Anti-PRP (≥0,15 mcg/mL)		71,5	95,4	96,2	98

* Genellikle vekil göstergeler (PT, FHA) ya da korumanın ilişkileri (diğer bileşenler) kabul edilebilir.

N = analiz edilen birey sayısı (herbir protokol grup)

** Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın 3, 5 ay (Finlandiya, İsveç)

† Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanarak ve uygulanmaksızın 6, 10, 14 hafta (Güney Afrika Cumhuriyeti)

†† Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın 2, 3, 4 ay (Finlandiya)

‡ Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın (Arjantin, Meksika, Peru) ve doğum

sırasında hepatit B aşısı uygulanarak (Kosta Rika ve Kolombiya) 2, 4, 6 ay

§ Aşı yanıtı: Aşılamadan önceki antikor konsantrasyonunun <8 EU/mL olması durumunda, aşılama sonrası antikor konsantrasyonu ≥8 EU/mL olmalıdır. Bunun dışındaki durumlarda, aşılamadan sonraki antikor konsantrasyonu, bağışıklama öncesi düzeye eşit ya da daha yüksek olmalıdır.

‡‡ Serokonversiyon: ön aşılama seviyesine (ön-doz 1) kıyasla en az 4 kat artış

Tablo 2: HEXAXIM rapel dozunun uygulanmasından bir ay sonraki Seroproteksiyon/Serokonversiyon oranları*

Antikor Eşik Değerleri		İki doz birincil aşılamadan sonra 11-12 aylıkken rapel aşılama	Üç doz içeren birincil aşılamayı takiben yaşamın ikinci yılında rapel aşı dozunun uygulanması
		3-5 Ay	6-10-14 Hafta	2-3-4 Ay	2-4-6 Ay
		N=249**	N = 204â€	N = 178†â€	N = 177- 396‡
		%	%	%	%
Anti-difteri (≥0,1 IU/mL)		100	100	100	97,2
Anti-tetanoz (≥0,1 IU/mL)		100	100	100	100
Anti-PT (Serokonversiyon‡‡) (Aşı yanıtı §)		94,3 98	94,4 100	86,0 98,8	96,2 100
Anti-FHA (Serokonversiyon‡‡) (Aşı yanıtı §)		97,6 100	99,4 100	94,3 100	98,4 100
Anti-HBs (≥ 10 mlU/mL)	Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanan	/	100	/	99,7
	Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmayan	96,4	98,5	98,9	99,4
Anti-Polio tip 1 (≥ 8 (1/seyreltim))		100	100	98,9	100
Anti-Polio tip 2 (≥ 8 (1 /seyreltme))		100	100	100	100
Anti-Polio tip 3 (≥ 8 (1/seyreltme))		99,6	100	100	100

Anti-PRP (≥ 1,0 mcg/mL)

93,5

98,5

98,9

98,3

*Genellikle vekil göstergeler (PT, FHA) ya da korumanın ilişkileri (diğer bileşenler) kabul edilebilir

N = analiz edilen birey sayısı (herbir protokol grup)

** Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın 3, 5 ay (Finlandiya, İsveç)

† Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanarak ve uygulanmaksızın 6, 10, 14 hafta (Güney Afrika Cumhuriyeti)

†† Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın 2, 3, 4 ay (Finlandiya)

‡ Doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanmaksızın (Meksika) ve doğum sırasında hepatit B aşısı uygulanarak (Kosta Rika ve Kolombiya) 2, 4, 6 ay

‡‡ Serokonversiyon: ön aşılama seviyesine (ön-doz 1) kıyasla en az 4 kat artış

§ Aşı yanıtı: Ön aşılama antikor konsantrasyonunun (ön-doz 1) < 8 EU/mL olması halinde,rapel sonrası antikor konsantrasyonu ≥ 8 EU/mL olmalıdır. Bunun dışındaki durumlarda, rapel sonrası antikor konsantrasyonu, ön immünizasyon seviyesine (ön-doz 1) eşit veya ondan büyük olmalıdır.

2 ve 4 aylık yaşta, 2 dozdan sonra Hib ve boğmaca antijenlerine immün yanıtlar

2, 4 ve 6 aylık yaşta HEXAXIM uygulanan bebeklerin oluşturduğu bir alt-grupta (N = 148), 2 dozdan sonra Hib (PRP) ve boğmaca antijenlerine (PT ve FHA) verilen immün yanıtlar değerlendirilmiştir. 2 ve 4 aylık yaşta uygulanan 2 dozdan bir ay sonra, PRP, PT ve FHA antijenlerine verilen immün yanıtların, 3 ve 5 aylık yaşta uygulanan 2 primer dozdan bir ay sonra gözlenen yanıtlara benzer olduğu belirlenmiştir:

bebeklerin %73'ünde anti-PRP titrelerinin ≥ 0,15 mcg/mL olduğu,

%97,9'unda anti-PT aşı yanıtı elde edildiği,

anti-FHA aşı yanıtının bebeklerin %98,6'sında ortaya çıktığı gözlenmiştir.

İmmün yanıtın kalıcılığı

Değişken bebek/küçük çocuk birincil serilerinden ve doğum sırasında Hepatit B aşılaması ile veya aşılama olmadan sonra aşı indüklü antikorların uzun süreli kalıcılığına ilişkin çalışmalar, antikor seviyelerinin aşı antijenlerinin kabul edilmiş koruyucu seviyeleri ve antikor eşikleri üzerinde kalmaya devam ettiğini göstermiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3: HEXAXIM ile aşılamadan sonra 4,5 yaşında seroproteksiyon oranları

Birincil 6-10-14 haftalık ve destek (rapel)

Birincil 2-4-6 aylık ve

Antikor Eşikleri	15-18 aylık		destek (rapel) 12-24 aylık
	Doğum sırasında hepatit B olmadan	Doğum sırasında hepatit B ile	Doğum sırasında hepatit B ile
	N=173	N=103	N=220
	%	%	%
Anti-difteri ( 0,01 IU/mL) ( 0,1 IU/mL)	98,2 75,3	97 64,4	100 57,2
Anti-tetanoz ( 0,01 IU/mL) ( 0,1 IU/mL)	100 89,5	100 82,8	100 80,8
Anti-PT ( 8 EU/mL)	42,5	23,7	22,2
Anti-FHA ( 8 EU/mL)	93,8	89	85,6
Anti-HBs ( 10 mIU/mL)	73,3	96,1	92,3
Anti-Polio tip 1 ( 8 (1/dilüsyon))	NA	NA	99,5
Anti-Polio tip 2 ( 8 (1/dilüsyon))	NA	NA	100
Anti-Polio tip 3 ( 8 (1/dilüsyon))	NA	NA	100
Anti-PRP ( 0,15 mcg/mL)	98,8	100	100

N = Analiz edilen kişi sayısı (protokol setine göre)

a: Genel olarak kabul edilen vekiller (PT, FHA) veya koruma bağıntıları (diğer bileşenler)

b: Doğum sırasında hepatit B aşılaması ile ve aşılaması olmadan 6, 10, 14 hafta (Güney Afrika Cumhuriyeti)

c: Doğum sırasında hepatit B aşılaması ile 2, 4, 6 aylık (Kolombiya)

d: Ülkedeki OPV Ulusal İmmünizasyon Günü nedeniyle, Polio sonuçları analiz edilmemiştir

e: 8 EU/mL, 4 LLOQ'ya (Enzime bağlı bağışıklık testi ELISA'daki Alt Kantifikasyon Limiti) karşılık gelmektedir.

Anti-PT ve anti-FHA için LLOQ değeri 2 EU/mL'dir.

HEXAXIM'in hepatit B bileşenine karşı bağışıklık yanıtlarının kalıcılığı, iki farklı programda birincil aşılanan bebeklerde değerlendirilmiştir.

Doğumda hepatit B'si olmayan 3 ve 5 aylık bebeklere uygulanan 2 dozluk birincil seri, ardından 11-12 aylıkken uygulanan çocuk rapel dozu için, çocukların %53,8'inde 6 yaşına kadar seroproteksiyon (anti-HBsAg ≥ 10 mIU/mL) sağlanmıştır ve % 96,7'si tekli Hepatit B aşısı ile ek bir dozdan sonra anamnestik yanıt vermiştir.

Doğumda uygulanan bir doz Hepatit B aşısı ve ardından çocuk rapel dozu olmadan 2, 4 ve 6 aylıkken uygulanan 3 dozluk bebek serisinden oluşan birincil seri için, çocukların %49,3'ünde 9 yaşına kadar seroproteksiyon (anti-HBsAg ≥ 10 mIU/mL) sağlanmıştır ve % 92,8'i -tekli Hepatit B aşısı ile ek bir dozdan sonra anamnestik yanıt vermiştir.

Bu veriler, HEXAXIM ile birincil aşılanan bebeklerde indüklenen kalıcı immün hafızasını desteklemektedir.

Prematüre bebeklerde HEXAXIM'e karşı immün yanıtlar

Hamilelik sırasında Tdap aşısı olan kadınların doğurduğu 90 bebek ve hamilelik sırasında aşılanmamış kadınların doğurduğu 15 bebek olmak üzere (28 ila 36 haftalık gestasyon süresinden sonra doğan) prematüre bebeklerde (105) HEXAXIM antijenlerine immün yanıtları, 2, 3 ve 4 aylıkken uygulanan 3 dozluk birincil aşılama serisini ve 13 aylıkken uygulanan rapel dozu takiben değerlendirilmiştir.

Birincil aşılamadan bir ay sonra tüm gönüllülerde difteri (≥ 0,01 IU/mL), tetanoz (≥ 0,01 IU/mL) ve poliovirüs tip 1, 2 ve 3'e (≥ 8 (1/seyreltme)) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır; gönüllülerin %89,8'inde hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) ve %79,4'ünde Hib invazif hastalıklara (≥ 0,15 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Rapel dozdan bir ay sonra tüm gönüllülerde difteri (≥ 0,1 IU/mL), tetanos (≥ 0,1 IU/mL) ve poliovirüs tip 1, 2 ve 3'e (≥ 8 (1/seyreltme)) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır; gönüllülerin

%94,6'sında hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) ve %90,6'sında Hib invazif hastalıklara (≥ 1 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Boğmacaya istinaden birincil aşılamadan bir ay sonra gönüllülerin %98,7'si ve %100'ü sırasıyla PT ve FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Rapel dozdan bir ay sonra gönüllülerin %98,8'i hem PT hem FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Boğmaca antikor konsantrasyonları, birincil aşılamadan sonra 13 kat, rapel dozdan sonra 6 ila 14 kat artmıştır.

Hamilelik sırasında Tdap ile aşılanan kadınların doğurduğu bebeklerde HEXAXIM'e karşı immün yanıtlar

Hamilelik sırasında (24 ila 36 haftalık gestasyon arasında) Tdap aşısı olan kadınların doğurduğu term (109) ve prematüre (90) bebeklerde HEXAXIM antijenlerine karşı immün yanıtları, 2, 3,

ve 4 aylıkken uygulanan 3 dozluk birincil aşılama serisini, ve 13 (prematüre bebekler) ve 15 (term bebekler) aylıkken uygulanan bir rapel dozu takiben değerlendirilmiştir.

Birincil aşılamadan bir ay sonra tüm gönüllülerde difteri (≥ 0,01 IU/mL), tetanoz (≥ 0,01 IU/mL) ve poliovirüs tip 1 ve 3'e (≥ 8 (1/seyreltme)) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır; gönüllülerin %97,3'ünde poliovirüs 2'ye (≥ 8 (1/seyreltme)) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır; gönüllülerin 94,6'sında hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır ve

%88,0'ine Hib invazif hastalıklara (≥ 0,15 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Rapel dozdan bir ay sonra, tüm gönüllülere difteri (≥ 0,1 IU/mL), tetanoz (≥ 0,1 IU/mL) ve poliovirüs tip 1, 2 ve 3'e (≥ 8 (1/seyreltme)) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır; gönüllülerin

%93,9'una hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) ve %94,0'üne Hib invazif hastalıklarına (≥ 1 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Boğmacaya istinaden birincil aşılamadan bir ay sonra gönüllülerin %99,4'ü ve %100'ü sırasıyla PT ve FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Rapel dozdan bir ay sonra gönüllülerin %99,4'ü hem PT hem FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Boğmaca antikor konsantrasyonları, birincil aşılamadan sonra 5 ila 9 kat, rapel dozdan sonra 8 ila 19 kat artmıştır.

HIV'e maruz kalan bebeklerde HEXAXIM'e karşı immün yanıtlar

HIV'e maruz kalan (9 enfekte ve 42 enfekte olmayan) 51 bebekte HEXAXIM antijenlerine karşı immün yanıtları, 6, 10 ve 14 haftalıkken uygulanan 3 dozluk birincil aşılama serisini ve 15 ila 18 aylıkken uygulanan bir rapel dozu takiben değerlendirilmiştir.

Birincil aşılamadan bir ay sonra, tüm bebeklerde difteri (≥ 0,01 IU/mL), tetanos (≥ 0,01 IU/mL) poliovirüs tip 1, 2 ve 3 (≥ 8 (1/seyreltme)), hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) karşı ve %97,6'sından fazlasında Hib invazif hastalıklara (≥ 0,15 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Rapel dozdan bir ay sonra, tüm gönüllülerde difteri (≥ 0,1 IU/mL), tetanos (≥ 0,1 IU/mL), poliovirüs tip 1, 2 ve 3 (≥ 8 (1/seyreltme)), hepatit B'ye (≥ 10 IU/mL) ve %96,6'sından fazlasında Hib invazif hastalıklara (≥ 1 mcg/mL) karşı seroproteksiyon sağlanmıştır.

Boğmacaya istinaden birincil aşılamadan bir ay sonra gönüllülerin %100'ü hem PT hem FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Rapel dozdan bir ay sonra gönüllülerin

%100'ü hem PT hem FHA antijenlerine karşı ≥ 8 EU/mL antikor geliştirmiştir. Aşılama öncesi seviyeye (1. doz öncesi) kıyasla minimum 4 kat artış olarak tanımlanan serokonversiyon oranları HIV'e maruz kalmış ve enfekte grupta anti-PT ve anti-FHA için %100 ve HIV'e maruz kalmış ve enfekte olmayan grupta anti-PT için %96,6 ve anti-FHA için %89,7 olarak hesaplanmıştır.

Boğmacaya karşı korumada etkinlik ve etkililik

Yüksek derecede endemik olan bir ülkede (Senegal), DTaP aşısı kullanılarak 3 doz içeren birincil serilerin uygulandığı bebeklerde yapılan randomize, çift-kör bir araştırmada, HEXAXIM aşının bileşiminde bulunan aselüler boğmaca (aP) antijenlerinin DSÖ tarafından tanımlanmış en şiddetli tipik boğmacaya (≥ 21 günlük paroksismal öksürük) karşı aşı etkililiği belgelenmiştir. Bu araştırmada, yeni yürümeye başlayan çocuklarda bir rapel dozun gerekli olduğu görülmüştür. İsveç'te 3, 5, 12 ay programı kullanılarak beş-valanlı DTaP-IPV/Hib aşısı ile yapılan boğmaca hastalığına ilişkin 10 yıllık bir ulusal boğmaca gözetiminde, HEXAXIM aşının bileşiminde bulunan aselüler boğmaca (aP) antijenlerinin uzun dönemde boğmaca insidansını azaltma ve çocukluk çağındaki boğmaca hastalığını kontrol altına alma kapasitesi gösterilmiştir. Uzun süreli takipten elde edilen sonuçlar, kullanılan aşıdan bağımsız olarak, ikinci dozu takiben boğmaca insidansının çarpıcı bir biçimde azaldığını göstermiştir.

Hib invazif hastalığına karşı korunmada etkililik

Almanya'da yapılan geniş kapsamlı (beş yılı aşan takip süresi) bir pazarlama sonrası gözetim araştırmasında, DTaP ve Hib kombinasyon aşılarının (HEXAXIM'in bileşiminde bulunan Hib antijenini içeren beş-valanlı ve altı-valanlı aşılar) invazif Hib hastalığına karşı aşı etkililiği gösterilmiştir. Aşının etkililiği, eksiksiz birincil seriler için %96,7 ve rapel doz (birincil seriden bağımsız olarak) için %98,5 olarak saptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans araştırmaları temel alındığında, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

Enjeksiyon yerlerinde, yavaş düzelmesi beklenen kronik histolojik inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.