HIBOR 7500 IU/0.3 ml kullanıma hazır 2 enjektör Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar, Antitrombotik ajanlar, Heparin grubu ATC kodu: B01AB12

Bemiparin, domuz intestinal mukozasından heparin sodyumun depolimerizasyonu yoluyla elde edilen düşük molekül ağırlıklı bir heparindir. Ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 3.600 daltondur. Molekül ağırlığı 2.000 daltondan daha az olan zincirler % 35'den azdır. Zincirlerin % 50-75'inin molekül ağırlığı 2.000 ile 6.000 dalton arasındadır. Molekül ağırlığı 6.000 daltondan fazla olan zincirler % 15'den daha azdır.

Kuru maddeye göre hesaplanan anti-Xa aktivitesi mg başına 80-120 anti-Xa IU arasında değişirken, anti-IIa aktivitesi mg başına 5-20 anti-IIa IU arasında değişim gösterir. Anti-Xa/anti- IIa oranı yaklaşık 8'dir.

İnsanlarda bemiparinin antitrombotik etkinliği doğrulanmıştır ve tavsiye edilen dozlarda genel pıhtılaşma testlerini önemli oranda etkilemez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Bemiparinin farmakokinetik özellikleri amidolitik yöntem yoluyla plazma anti-Xa aktivitesini ölçerek saptanmıştır: WHO'nun İlk Uluslararası Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin Referansı Standardına (NIBSC) dayalıdır. Emilim ve vücuttan atılım işlemleri birinci derece kinetiğe uyar.

Emilim:

Bemiparin sodyum subkutan enjeksiyon sonrasında hızla emilir, biyoyararlanım oranı % 96 civarındadır.

Dağılım:

2.500 IU ve 3.500 IU'luk profilaktik dozlarda maksimum plazma anti-Xa etkisi bemiparin subkutan olarak enjekte edildikten 2-3 saat sonra oluşur. Doruk noktası aktiviteleri sırasıyla 0.34

 0.08 ve 0.45  0.07 IU anti-Xa/mL düzeyindedir. Anti-IIa aktivitesi bu dozlarda tespit edilmemiştir. 5.000 IU, 7.500 IU, 10.000 IU ve 12.500 IU tedavi dozlarında maksimum plazma anti-Xa etkisi, bemiparin subkutan olarak enjekte edildikten 3-4 saat sonra oluşur. Doruk noktası aktiviteleri sırasıyla 0.54  0.06, 1.22  0.27, 1.42  0.19 ve 2.03  0.25 IU anti-Xa/mL

düzeyindedir. 7.500 IU, 10.000 IU ve 12.500 IU dozlarında 0.01 IU/mL'lik anti-IIa aktivitesi tespit edilmiştir.

Bemiparinin insan vücudundaki plazma proteinlerine bağlanmasına dair bir veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Bemiparinin insanlardaki metabolizmasına dair bir veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

2.500-12.500 IU doz aralığında uygulanan bemiparinin yaklaşık 5-6 saat arası bir yarı-ömrü olup, bu nedenle günde bir kez uygulanmalıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2; bkz. Bölüm 4.4): Gençler, yaşlılar ve farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalara; birkaç profilaktik doz (3.500 IU/24 saat) ve tek terapötik doz (115 IU/kg) bemiparin uygulamasıyla gerçekleştirilen klinik çalışmanın farmakokinetik analiz sonuçlarına göre, kreatinin klerensi ile anti-Xa etkinliğine ait birçok farmakokinetik parametre arasında korelasyon görülmüştür. Ek olarak, bemiparin maruziyeti (anti-Xa aktivitesinin EAA'sı baz alındığında) ciddi böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) gönüllü grubunda, gönüllü grubunun kalanına kıyasla belirgin bir şekilde yüksek bulunmuştur.

Bunun yanı sıra, 10 ardışık günlük doz bemiparin uygulamasının profilini değerlendirmek amacıyla farmakokinetik simülasyonlar düzenlenmiştir. Ortalama maksimum anti-Xa etkinliği (A10 proflaktik doz (3.500 IU/24 saat) sonrasında bütün gruplarda 0.35-0.6 IU anti-Xa/mL arasında simüle edilmiştir. Bununla birlikte, ciddi böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) gruptaki bir hastada 10. dozdan sonra A=0.81 IU anti-Xa/mL değeri saptanmıştır. Dozun 2.500 IU/mL'ye düşürülmesi simülasyonu ile ciddi böbrek yetmezliği olan gruptaki tüm gönüllülerde Aiçin tahmini model değeri 0.6 IU anti-Xa/mL'den (ortalama A=0.42 IU anti-Xa/mL) düşüktür. Ek olarak, 10 terapötik dozdan (115 IU/kg/24 saat) sonra tahmin edilen ortalama Adeğeri tüm gruplarda 0.89-1.22 IU anti-Xa/mL arasındadır. Ayrıca ciddi böbrek yetmezliği olan gruptan bir gönüllüde son uygulamadan sonra A=2.09 IU anti-Xa/mL olarak saptanmıştır. Terapötik dozun (86.25 IU/kg/24 saat) % 75'i kadar bir doz ayarlaması simüle edildiğinde; bahsi geçen gönüllüdeki Adeğeri, 1.6 IU anti-Xa/mL olarak tahmin edilmiş olup, aynı zamanda ciddi böbrek yetmezliği olan gruptaki ortalama Adeğeri (0.91 IU anti-Xa/mL), doz ayarlaması yapılmamış olan grubun kalanı için gözlenen aralık içerisinde kalmıştır.

Yaşlı hastalar: Sağlıklı genç gönüllüler ve yaşlılarda (65 yaş üstü) yapılan klinik bir çalışmanın farmakokinetik analiz sonuçlarına göre, böbrek fonksiyonları normal olan genç ve yaşlıların bemiparin farmakokinetik profillerinde belirgin bir farklılık görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bemiparinin klinik öncesi verileri güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanmış doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesinin konvansiyonel çalışmaları temelinde insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

Bemiparinin hayvanlardaki subkutan uygulamasının ardından akut ve tekrarlanmış doz toksisite çalışmalarında, enjeksiyon bölgesinde esas olarak doz bağlı, geri dönüşümlü hemorajik lezyonları içeren olumsuz değişiklikler görülmüştür.

Bemiparinle, 6-18 gün arasındaki gebelik döneminde olan sıçan ve tavşanlarda uygulanan üreme toksisitesi çalışmalarında, bemiparin kullanılmış dişiler arasında hiç bir ölüm vakası kayıt edilmemiştir. Kaydedilen başlıca klinik belirtiler, test maddesinin farmakolojik etkisine atfolunabilen ciltaltı hematomlardır. Fetusların incelenmesinde, uygulama ile ilgili embriyotoksik etki ya da iskelet ve/veya iç organlar ile ilgili olumsuz değişimler kaydedilmemiştir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.