Tüberküloz geçmişi

CYP3A4 kaynaklı olmayan etkiler: Hidrokortizon ile oluşan diğer etkileşimler ve etkiler aşağıdaki Tablo 1'de tanımlanmıştır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Glukokortikoidler ATC kodu: H02AB09

Doğal olarak oluşan ve sentetik olan glukokortikoidler, adrenokortikal steroidlerdir.

Aynı zamanda, tuz tutma özelliklerine sahip olan doğal olarak ortaya çıkan glukokortikoidler (hidrokortizon ve kortizon), adrenokortikal eksiklik durumlarında replasman tedavisi olarak kullanılır. Sentetik analogları öncelikle birçok organ sistemindeki bozukluklarda antienflamatuar etkileri için kullanılır.

Hidrokortizon sodyum süksinat, hidrokortizon ile aynı metabolik ve anti-inflamatuar etkilere sahiptir. Parenteral olarak ve eş molar miktarlarda verildiğinde, iki bileşik biyolojik aktivitede eşdeğerdir. Suda çözünür hidrokortizonun sodyum süksinat esteri, az miktarda bir seyrelticideki yüksek doz hidrokortizonun intravenöz uygulanmasına izin verir ve özellikle yüksek kan seviyelerinde hidrokortizonun hızlı bir şekilde gerekli olduğu durumlarda faydalıdır. İntravenöz hidrokortizon sodyum süksinat enjeksiyonunun ardından, gözle görülür etkiler bir saat içinde ortaya çıkar ve değişken bir süre devam eder.

Glukokortikoidler derin ve çeşitli metabolik etkilere neden olur. Ek olarak, çeşitli uyaranlara karşı vücudun bağışıklık yanıtını modifiye eder.

Metilprednizolon sodyum süksinat ve hidrokortizon sodyum süksinatın relatif potensi (eozinofil sayısının düşmesi ile gösterildiği gibi), intravenöz uygulamayı takiben beşe birdir. Bu, metilprednizolon ve hidrokortizonun relatif oral potensi ile tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı erkek deneklerdeki hidrokortizonun farmakokinetiği, 20 mg'den daha yüksek bir tek intravenöz hidrokortizon sodyum süksinat dozu tatbik edildiğinde doğrusal olmayan kinetik göstermiştir ve hidrokortizona karşılık gelen farmakokinetik parametreleri Tablo 2'de sunulmuştur.

	Sağlıklı erkek yetişkinler (21-29 yaş, N=6)
Doz (mg)	5	10	20	40
Toplam maruz kalma (EAA; ng.h/mL)	410 (80)	790 (100)	1480 (310)	2290 (260)
Klirens (KL; mL/min/m)	209 (42)	218 (23)	239 (44)	294 (34)
Kararlı durumda dağılım hacmi (H; L)	20,7 (7,3)	20,8 (4,3)	26 (4,1)	37,5 (5,8)
Eliminasyon yarı ömür (t; saat)	1,3 (0,3)	1,3 (0,2)	1,7 (0,2)	1,9 (0,1)

Tablo 2. Tek intravenöz dozları takip eden ortalama (SD) hidrokortizon farmakokinetik parametreleri

EAA: Sıfırdan sonsuza kadar eğrinin altında kalan alan. Emilim:

Hidrokortizon sodyum süksinatın 5, 10, 20 ve 40 mg tek intravenöz dozlarının sağlıklı erkek bireylerde uygulanmasını takiben, dozlamadan 10 dakika sonrasında elde edilen ortalama değerler sırasıyla 312, 573, 1095 ve 1854 ng/ml'dir. Hidrokortizon sodyum süksinat intramüsküler olarak uygulandığında hızlıca emilir.

Dağılım:

Hidrokortizon dokulara büyük ölçüde yayılır, kan-beyin bariyerini geçer ve anne sütüne karışır. Hidrokortizon için kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 20 ila 40 L arasında değişir (Tablo 2). Hidrokortizon transkortin (ör. kortikosteroid bağlayıcı globülin) ve albümin gibi glikoproteinlere bağlanır. İnsanlarda hidrokortizon plazma protein bağlanması yaklaşık

%92'dir.

Biyotransformasyon:

Hidrokortizon (ör. kortizol) 11β-HSD2 ile kortizona ve sonrasında dihidrokortizon ve tetrahidrokortizona metabolize olur. Diğer metabolitler dihidrokortizol, 5α-dihidrokortizol,

tetrahidrokortizol ve 5α-tetrahidrokortizolü içerir. Kortizon 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip I (11β-HSD1) ile kortizole dönüştürülebilir. Hidrokortizon da ayrıca CYP3A4 tarafından 6β-hidroksikortizole (6β-OHF) metabolize olur ve 6β-OHF bireyler arası geniş değişkenlik göstererek toplam metabolitlerin %2,8'i ila %31,7'si arasında değişir.

Eliminasyon:

Uygulanan dozun eliminasyonu yaklaşık 12 saat içinde tamamlanır. Hidrokortizon sodyum süksinat intramüsküler olarak uygulandığında, intravenöz enjeksiyondan sonra gözlendiğine benzer bir modelde elimine olur.

Klinik öncesi güvenlilik veriler

Karsinojenez:

Hidrokortizon 2 yıllık bir karsinojenez çalışmaları sonucunda erkek ve dişi sıçanlarda tümör vakalarını artırmamıştır.

Mutajenez:

Hidrokortizonun da dahil olduğu bir steroid hormon sınıfı olan kortikosteroidler bakteriyel mutagenisite tayininde tutarlı olarak negatiftir. Hidrokortizon ve deksametazon insan lenfositlerinde in vitro fare lenfositlerinde in vivo kromozom sapmalarına sebep olmuştur. Ancak bu bulguların biyolojik ilişkisi, hidrokortizon 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması esnasında dişi ve erkek sıçanlarda tümör vakalarını artırmadığından dolayı açık değildir. Fludrokortizon (9α-florohidrokortizon, yapısal olarak hidrokortizona benzer) insan lenfositlerinin kromozom sapma tayininde negatiftir.

Üreme toksisitesi:

Kortikosteroidlerin sıçanlarda uygulandığında kısırlığı azalttığı gösterilmiştir. Erkek sıçanlara 0, 10 ve 25 mg/kg/gün dozlarında kortikosteron subkütan enjeksiyon ile 6 hafta boyunca günde bir kez uygulanmıştır ve işlem görmemiş dişi sıçanlar ile çiftleştirilmiştir. 15. günden sonra yüksek doz 20 mg/kg/gün'e düşürülmüştür. Yardımcı organ ağırlığının azalması ile ikincil olabilecek çiftleşme ilgisinde azalma gözlemlenmiştir. İmplantasyon ve canlı fetüs sayıları azaltılmıştır. İnsan dozu ile eşdeğer dozlarda verildiğinde, kortikosteroidler çoğu türde teratojenik etki gösterirmiştir. Hayvan üreme çalışmalarında, glikokortikoidlerin sakatlık (yarık damak, iskelet sakatlıkları), embriyo-fetal letalite (ör. tekrar emilimlerde artış) ve rahim-içi büyümede gecikme vakalarını artırdığı gösterilmiştir. Gebe farelerde ve

hamsterlarda hidrokortizon ile uygulandığında organogenez esnasında yarık damak oluşumu gözlenmiştir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.