5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelasyon ajanı ATC kodu: V03AC02

Etki mekanizması:

Her bir film kaplı tablet 500 mg deferipron içerir.

hidroksi- 1,2-dimetilpiridin-4-on).

Farmakodinamik etkiler:

Klinik çalışmalar deferipronun, transfüzyona bağımlı talasemi hastalarında demir atılımını teşvik etmede ve günde 3 kez 25 mg/kg dozda uygulandığında, serum ferritin miktarına göre belirlenen demir birikimindeki artışı önlemede etkili olduğunu göstermiştir.

Majör talasemili hastalarda demir dengesi üzerine yayımlanmış literatürden elde edilen veriler; HİERO ile deferoksaminin eşzamanlı kullanımının (her iki şelatörün de aynı gün içerinde, eşzamanlı veya sıralı olarak uygulanması, ör. HİERO'nun gündüz, deferoksaminin gece verilmesi) ilaçların tek başlarına kullanıldıkları durumdan daha fazla demir atılıma neden olduğunu göstermiştir. Bahsi geçen araştırmalardaki deferipron dozları, 50 ila 100 mg/kg/gün arasında değişmekte olup; deferoksamin dozları, 40 ila 60 mg/kg/gün arasında değişmektedir. Bununla birlikte, şelasyon tedavisi, her zaman demirin sebep olduğu organ hasarına karşı koruma sağlamamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

LA16-0102, LA-01 ve LA08-9701 çalışmaları, transfüzyon hastalarında serum ferritini kontrol etmek açısından deferipron ve deferoksamin etkilerini karşılaştırmıştır. Deferipron ve deferoksamin, bu hastalarda sürekli transfüzyonla demir uygulanmasına karşın vücut demir yükünü azaltma veya net stabilizasyon oluşturma açısından eşdeğer etki göstermiştir. (regresyon analizine göre, serum ferritinde negatif bir eğilim olan hasta oranı açısından iki tedavi grubu arasında fark yoktur; p >0,05).

Miyokardiyal demir yükünü ölçmek için manyetik rezonans görüntülemesi (MRI), T2* de kullanılmıştır. Aşırı demir yükü, konsantrasyona bağlı MRI T2*sinyal kaybı yaratmıştır. Böylece, artmış miyokardiyal demir, miyokardiyal MRI T2* değerlerini azaltmıştır. Miyokardiyal MRI T2* değerleri 20 milisaniyeden azsa, kalpte aşırı demir birikimine işarettir. Tedavi sırasında MRI T2* artışı, demirin kalpten atıldığına işarettir. MRI T2* değerleri ve kalp fonksiyonu arasında pozitif bir ilişki vardır (Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)) ile ölçülerek gösterilmiştir).

Çalışma LA16-0102, transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında kardiyak demir yükü azaltma ve kalp fonksiyonunu iyileştirme etkisi açısından deferipron ve deferoksamin etkilerini karşılaştırmıştır (LVEF ile ölçülür). Kalbinde aşırı demir yükü olan 61 hasta önce deferoksamin ile tedavi edilerek ya deferoksamine devam etmek (ortalama doz 43 mg/kg/gün; N=31) veya deferipron ilacına geçmek için (ortalama doz 92 mg/kg/gün N=29) randomize edilmiştir. 12 aylık çalışma süresince, deferipron kalpteki demir yükünü azaltmak açısından deferoksaminden üstün olmuştur. deferipron ile tedavi edilen hastalarda kardiyak T2*3 milisaniyeden daha fazla iyileşmiştir, deferoksamin ile tedavi edilen hastalarda bu değişim 1 milisaniye civarında olmuştur. Aynı zaman noktasında, deferipron grubunda LVEF başlangıca göre, 3,07 ± 3,58 mutlak birim (%) artmıştır, deferoksamin grubunda 0,32

± 3,38 mutlak birim (%) artmıştır. (gruplar arası değişim; p=0,003).

Çalışma LA12-9907, son 4 yıldır deferipron (N=54) veya deferoksamine (N=75) ile tedavi edilen 129 talasemi majör hastasında sağkalımı, kalp hastalığı insidansını ve kalp hastalığını ilerlemesini karşılaştırmıştır. Kardiyak son noktalar, ekokardiyogram, elektrokardiyogram, New York Kalp Vakfı sınıflaması ve kardiyak nedenli ölüm açısından değerlendirilmiştir. İlk değerlendirmede kalp fonksiyon bozukluğu olan hasta yüzdesi açısından anlamlı fark yoktur. (%13 -deferipron ve %16 -deferoksamin). İlk değerlendirmede kalbinde fonksiyon bozukluğu olan hastalardan deferipron ile tedavi edilenlerden hiçbirinde kardiyak durumu kötüleşmemiştir ancak deferoksamin alan hastalardan dördünde kardiyak durum kötüleşmiştir (%33). (p=0,245). İlk muayenede hiç kalp hastalığı olmadığı halde, deferoksamin ile tedavi edilen hastalardan 13 tanesinde (%20,6) yeni teşhis edilen kardiyak disfonksiyon oluşmuşken, bu rakam deferipron grubunda ikidir (%4,3). (p=0,013). Sonuç olarak, ilk muayeneden itibaren deferoksamin ile karşılaştırıldığında, deferipron alan daha az sayıda hastada kardiyak disfonksiyon kötüleşmiştir. (%4 ve %20, p=0,007).

Yayımlanmış literatür verileri, Apotex çalışmasının bulgularıyla uyumludur ve deferoksamin ile karşılaştırıldığında, deferipron ile tedavi edilen hastalarda kalp hastalığının daha az görüldüğünü ve/veya sağ kalımın artmış olduğunu ortaya koymaktadır.

Randomize, placebo kontrollü, çift-kör bir çalışmada, daha önce standart şelasyon monoterapisi ile subkütanöz olarak deferoksamin alan ve hafif ve orta şiddette kardiyak demir yüküne (8 ila 20 ms arasında miyokardiyal T2*) sahip talasemi majör hastalarında deferipron ve deferoksamin ile eşzamanlı terapinin etkisi değerlendirilmiştir. Devam eden

randomizasyonda, 32 hastaya deferoksamin (5 gün/hafta süresince 43,4 mg/kg/gün) ve deferipron (75 mg/kg/gün) terapisi ve 33 hastaya deferoksamin monoterapisi (5 gün/hafta süresince 34,9 mg/kg/gün) uygulanmıştır. Bir yıllık çalışma terapisinden sonra, eş zamanlı şelasyon terapisi gören hastalarda serum ferritin düzeylerinde büyük oranda azalması (Eş zamanlı tedavide 1574 mcg/l ila 598 mcg/l aralığında iken, deferoksamin monoterapisi ile 1379 mcg/l ila 1146 mcg/l aralığında, p<0,001), MRI T2*'deki artışla değerlendirildiğinde miyokardial demir yükünde anlamlı derecede daha fazla azalma (11,7 ms - 17,7 ms aralığındaki eş zamanlı tedavi, 12,4 ms - 15,7 ms aralığındaki deferoksamin monoterapisi ile karşılaştırıldığında, p=0,02) ve ayrıca yine MRI T2*'deki artışla değerlendirildiğinde karaciğer demir konsantrasyonunda anlamlı derecede daha fazla düşüş görülmüştür (4,9 ms - 10,7 ms aralığındaki eş zamanlı tedavi, 4,2 ms - 5,0 ms aralığındaki deferoksamin monoterapisi ile karşılaştırıldığında, p <0,001)

Çalışma LA37-1111, sağlıklı gönüllülerde kardiyak QT aralığı süresinde deferipronun tekli terapötik (33 mg/kg) ve supraterapötik (50 mg/kg) oral doz etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür. Terapötik dozun LS ortalamaları ile plasebo arasındaki maksimum fark 3,01 milisaniye (%95 tek-taraflı UCL: 5,01 milisaniye) iken supraterapötik dozun LS ortalamaları ile plasebo arasındaki maksimum fark 5,23 milisaniye (%95 tek-taraflı UCL:7,19 milisaniye) olarak bulunmuştur. Deferipronun, QT aralığının önemli ölçüde uzamasına sebep olmadığı sonucuna varılmıştır.

Aktif olarak kontrol edilen bir eşdeğerlik (non-inferiority) çalışmasında (LA38-0411), karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) değerlendirilerek orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağlı diğer anemileri olan hastalarda deferipronun etkililiği deferoksamin ile karşılaştırılmıştır.

Deferipronun etkililiği, deferoksamin (pediyatrik hastalar için 20 veya 40 mg/kg, yetişkin hastalar için 40 veya 50 mg/kg) ile karşılaştırıldığında 12 aylık deferipron (75 veya 99 mg/kg/gün) uygulamasını takiben başlangıca göre KDK'daki değişime bakılarak belirlenmiştir. Hasta takibi, bir ara değerlendirmenin ardından durdurulmuştur. Tip I (alfa) hatası düzeltildiğinde eşdeğerlik kriteri, tedaviler arasındaki fark için %96,01 güven aralığı üst limiti kullanıldığında ≤2 mg/g kuru ağırlık olarak belirlenmiştir.

122'si deferipron, 63'ü deferoksamin kullanan 185 hastadan elde edilen veriler mevcuttur. Deferipron ile tedavi edilen 122 hastanın; ortalama yaşı 15,9 (aralık 3-46), %57,4'ü erkek,

%75,4'ü beyaz ırk, %17,2'si siyah ırk ve %7,4'ü çok Irklı, %85'i orak hücre hastalığı ve

%15'i diğer anemilerle teşhis edilmiştir. 12 ay boyunca başlangıca göre KDK'daki ortalama düşüşün en küçük kareler tahmini, deferipron için 4,13 ± 0,50 mg/g kuru ağırlık ve deferoksamin için 4,38 ± 0,59 mg/g kuru ağırlık olarak belirlendi ve bu değerler eşdeğerlik kriterlerini karşıladı.

Eşdeğerlik çalışmasında tedavinin ilk yılı tamamlandıktan sonra, deferipron grubundan 89 hasta tedaviye devam etmeyi ve deferoksamin grubundan 45 hasta deferipron tedavisine geçmeyi tercih etti. 2 yıl daha tedaviye devam eden bu grupta KDK zamanla azalmaya devam etti, başlangıçta 14,93 mg/g kuru ağırlık olan ortalama değer 1 yıllık tedaviden sonra 12,30 mg/g'a, 2 yıllık tedaviden sonra 11,19 mg/g'a ve 3 yıllık tedaviden sonra 10,45 mg/g'a geriledi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deferipron gastrointestinal sistemin yukarı kısımlarından hızla absorbe edilir. Doruk serum konsantrasyonunun aç hastalarda tek doz alımı izleyen 45-60 dakikada oluştuğu bildirilmektedir. Bu süre, tok hastalarda 2 saate kadar uzayabilir.

Besinle birlikte alındığında absorbe edilen madde miktarında bir azalma olmamasına rağmen 25 mg/kg lık bir dozu takiben doruk serum konsantrasyonu; tok hastalarda (85 mcmol/l), aç hastalara (126 mcmol/l) oranla daha düşük bulunmuştur.

Dağılım:

Deferipronun dağılım hacmi talasemili hastalarda 1,6 L/kg iken sağlıklı bireylerde yaklaşık

1 L/kg'dır. İnsanlarda deferipronun plazma proteinlerine bağlanma oranı %10'nun altındadır.

Biyotransformasyon:

Deferipron en fazla oranda glukuronid konjugatına metabolize olur. Bu metabolit, deferipronun, 3-hidroksi grubunun inaktivasyonu nedeniyle demir bağlama kapasitesine

sahip değildir. Glukuronidin doruk serum konsantrasyonu deferipron alımından 2-3 saat sonra görülür.

Eliminasyon:

İnsanda, alınan deferipron dozunun büyük kısmı böbrekler yoluyla, %75-90'ı ilk 24 saat içinde olmak üzere, serbest deferipron, glukuronit metaboliti ve demir-deferipron kompleksi formunda idrarla atılır. Feçesle eliminasyon bakımından farklı miktarlar rapor edilmiştir. Hastaların çoğunda eliminasyon yarı ömrü 2-3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğunun tek bir 33 mg/kg deferipron dozunun güvenliliği, tolerabilitesi ve farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için açık uçlu, randomize olmayan, paralel bir grup klinik çalışması gerçekleştirilmiştir. Denekler, Child- Pugh sınıflandırma skoruna göre 3 gruba ayrılmıştır: sağlıklı gönüllüler, hafif karaciğer yetmezliği (Sınıf A: 5-6 puan) ve orta derecede karaciğer yetmezliği (Sınıf B: 7-9 puan). Deferiprona ve metaboliti deferipron 3-O-glukuronide sistemik maruziyet, PK parametreleri Cmaks ve EAA ile değerlendirilmiştir.

Deferipron EAA'lar tedavi grupları arasında farklılık göstermemiştir, ancak Cmaks, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla %20 azalmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ve orta derecede yetmezliği olan hastalarda deferipron-3-O-glukuronid EAA %10 ve Cmaks %20 azalmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan bir denekte ciddi akut karaciğer ve böbrek hasarı şeklinde bir advers olay görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçlarından hareketle, hafif veya orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu olan hastalarda deferipron doz rejiminde herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliğinin deferipron ve deferipron 3 O-glukuronidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipronun güvenliliği ve farmakokinetiği bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Transfüzyona bağımlı β-talasemi ve karaciğer sirozu olan ancak karaciğer yetmezliği belirtisi göstermeyen hastalarda deferipronun emilimi, biyotransformasyonu ve idrarla atılımının belirlenmesi için bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada deferipronun

farmakokinetiği, sirozun açık belirtilerini göstermeyen kronik tedavi gören talasemi hastaları üzerinde gerçekleştirilen başka bir çalışmada elde edilen sonuçlara benzemektedir. Deferipron karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gerekmektedir. HİERO ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Tek bir 33 mg/kg deferipron dozunun, böbrek fonksiyon bozukluğunun güvenliliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için açık uçlu, randomize olmayan, paralel grup bir klinik çalışma yürütülmüştür. Denekler, tahmini glomerüler filtrasyon hızına (eGFR) göre 4 gruba ayrılmıştır: sağlıklı gönüllüler (eGFR ≥ 90 mL/ dak/1,73 m), hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60-89 mL/dak/1,73 m), orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 30-59 mL/dak/1,73 m) ve şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 15-29 mL/dak/1,73 m) olarak değerlendirilmiştir. Deferiprona ve metaboliti deferipron 3- Oglukuronide sistemik maruziyet, PK parametreleri Cmaks ve EAA ile değerlendirilmiştir.

Böbrek yetmezliğinin derecesinden bağımsız olarak, deferipron dozunun çoğu ilk 24 saat içinde deferipron 3-O-glukuronid olarak idrarla atılmıştır. Böbrek yetmezliğinin deferiprona sistemik maruziyet üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir. İnaktif 3-Oglukuronide sistemik maruziyet, eGFR'nin azalmasıyla artmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda deferipron dozaj rejiminde herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda deferipronun güvenliliği ve farmakokinetiği bilinmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması için spesifik yol göstermeyi destekleyecek veri olmasa da, bu hastalarda deferipron dozunun azaltılmasında dikkatli olunmalıdır. Deferipronun farklı bir formülasyonunun kullanıldığı bir çalışmada, deferipron glukuronidin eliminasyon yarı ömrünün, kreatinin klerensi ile anlamlı korelasyon gösterdiği, ancak deferipronun eliminasyon yarı ömrünün göstermediği görülmüştür. Bu koşullar altında, farmakolojik olarak inaktif bir bileşik olan deferipron glukuronidin birikim yapması mümkündür. Bu bilgiler ışığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda advers olay riski artabileceğinden bu tür hastalara HİERO verilirken dikkatli olunmalıdır. HİERO'yla tedavi sırasında böbrek fonksiyonu takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.)

Pediyatrikpopülasyon:

Deferipronun farmakokinetiği, pediyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

Geriyatrikpopülasyon:

Deferipronun farmakokinetiği, geriyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar üzerinde klinik öncesi deneyler gerçekleştirilmiştir.

Demir yüklenmesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve üzeri doz verildiğinde, en sık rastlanan bulgular kemik iliği hiposelüliritesi ve periferal kanda beyaz kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri ve/veya trombosit sayımında azalmadır.

Demir yüklemesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve daha fazla doz verildiğinde, timusda, lenfoid dokularda ve testiste atrofi, adrenalde hipertrofi bildirilmiştir.

Deferipronla hayvanlarda yapılan bir karsinojenisite çalışması yoktur. Deferipronun genotoksik potansiyeli bir dizi in vivo ve in vitro testle değerlendirilmiştir. Deferipron doğrudan bir mutajenik etki göstermemiştir. Bununla birlikte, 52 haftalık toksikoloji çalışmasında deferipron ile tedavi edilen sıçanlarda genotoksisite sonuçları ve meme bezi hiperplazisi ve meme bezi tümörlerinin bulguları göz önüne alındığında, karsinojenisite çalışmalarında tümör oluşumunun muhtemel olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca deferipron in vitro tayinlerde ve in vivo olarak hayvanlarda klastojenik etki göstermiştir.

Üreme ile ilgili çalışmalarda deferipron, demir yüklemesi yapılmamış sıçan ve tavşanlara en az 25 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda verildiğinde teratojenik ve embriyotoksik etki göstermiştir. Sıçanlarda deferipron için bir doğurganlık ve erken embriyonik gelişim çalışması yapılmıştır. Sperm sayıları, motilitesi ve morfolojisi, deferipron ile tedaviden etkilenmemiştir. Önerilen maksimum insan dozunun %25'i olan en yüksek dozda erkek veya kadın doğurganlığı ve üreme işlevi üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.

Çiftleşmeden önce ve terminasyon (erkek) dönemine kadar veya erken gebelik sürecinde (dişi), 28 gün (erkek) veya 2 hafta (dişi) boyunca oral yolla günde 2 kez 75 mg/kg Deferipron alan demir yüklenmemiş dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya erken embriyonik gelişim belirtileri görülmemiştir. Test edilen tüm dozlarda, dişilerde, beklenen

çiftleşme zamanı sürecinde gecikme gözlenmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılmış bir prenatal

ve postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.