4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HİERO monoterapisi, uygulanan şelasyon tedavisinin kontrendike olduğu veya yetersiz kaldığı talasemi major gözlemlenen hastalarda, aşırı demir yükünün tedavisi için kullanılmaktadır.

Bir demir şelatörü kullanımının etkisiz olduğu veya başta kalp ile ilişkili olmak üzere hayatı tehdit eden durumların hızlı bir şekilde önlenmesi veya tedavisi için demir azaltımının gerekli olduğu durumlarda kombine kullanımda endikedir.

HİERO, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 8 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için de endikedir.

Kullanım Kısıtlamaları

Miyelodisplastik sendromlu veya Diamond Blackfan anemisi olan hastalarda HİERO'nun transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi

Deferipron tedavisi, talasemi, orak hücre hastalığı veya diğer anemilere bağlı transfüzyon ilişkili aşırı demir yükü olan pediyatrik ve yetişkin hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Deferipron genellikle vücut ağırlığına göre 25 mg/kg olmak üzere oral yolla, günde üç kez, günlük toplam 75 mg/kg doz olarak verilir. Kg başına verilecek doz miktarı, hesaplamaya en yakın birim olan yarım tablete göre ayarlanmalıdır. Aşağıdaki tabloda 10 kg'lık artışlar halinde, vücut ağırlığına göre önerilen dozlar verilmektedir.

Vücut ağırlığı (kg)	Toplam günlük doz (mg)	Doz (mg, üç kez/gün)	Tablet sayısı (üç kez/gün)
20	1500	500	1,0
30	2250	750	1,5
40	3000	1000	2,0
50	3750	1250	2,5
60	4500	1500	3,0
70	5250	1750	3,5
80	6000	2000	4,0
90	6750	2250	4,5

Tedaviye ilk kez başlarken, gastrointestinal rahatsızlığı en aza indirmek için dozlama 45 mg/kg/gün ile başlayabilir ve reçete edilen tam doza ulaşılana kadar haftada 15 mg/kg/gün artışlarla doz arttırılabilir.

Günlük 100 mg/kg üzerinde günlük toplam doz, advers etkilerin potansiyel olarak artma

riski nedeniyle tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9)

Önerilen maksimum dozun 2,5 katından fazlasının kronik kullanımı nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

Tabletleri yutmakta güçlük çeken hastalar için deferipron 100 mg/ml şurup kullanımı düşünülebilir.

Doz ayarlaması

HİERO'nun vücuttaki demir miktarını düşürme etkisi, doz ve demir yüklemesinin derecesine bağlıdır. HİERO tedavisine başlandıktan sonra, serum ferritin konsantrasyonları veya vücut

demir yüküne işaret eden diğer indikatörler; 2-3 ayda bir vücut demir yükünün kontrolündeki şelasyon rejiminin uzun süreli etkinliğini değerlendirmek üzere takip edilmelidir. Doz ayarlaması, tedavi hedeflerine ve hastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir (vücuttaki demir yükünün idamesi veya düşürülmesi). Eğer serum ferritin ölçümleri 500 mcg/l'nin altına düşerse deferipron ile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer demir şelatörleriyle kullanıldığı durumlarda doz ayarlaması

Monoterapinin yetersiz olduğu hastalarda; HİERO standart dozda (75 mg/kg/gün) deferoksamin ile birlikte kullanılabilir. Ancak, kullanılan doz günde 100 mg/kg'ı aşmamalıdır.

Demirin sebep olduğu kalp yetmezliği vakalarında, deferoksamin tedavisine, 75-100 mg/kg/gün dozunda HİERO eklenmelidir. Deferoksaminin ürün bilgisine bakılmalıdır.

Aşırı demir azalması riski nedeniyle, serum ferritin seviyeleri 500 mcg/l altına düşen hastalarda demir şelatörlerinin eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron karaciğerde metabolize olduğu için, bu gruptaki hastalara deferipron tedavisi uygulanırken dikkatli olunmalı ve karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir.

Havuzlanmış klinik çalışma verilerine göre, deferipron ile tedavi edilen talasemi sendromlu 642 hastanın %7,5'inde ALT değerleri yükselmiştir. Deferipron ile tedavi edilen 4 denek (%0,62) artan serum ALT seviyeleri nedeniyle, 1 denek (%0,16) ise hem ALT hem de AST'deki artış nedeniyle ilacı bırakmıştır. Havuzlanmış klinik çalışma verilerine göre, deferipron ile tedavi edilen orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 196 hastanın

%7,7'sinde ALT değerleri yükselmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldığı için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda komplikasyon riskinin daha yüksek olduğu kabul edilebilir. Bu gruptaki hastalara deferipron tedavisi uygulanırken dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

HİERO'nun talasemi sendromlarına bağlı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için güvenliliği ve etkililiği, 8 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalar için kanıtlanmıştır. HİERO'nun bu endikasyon için kullanımı, talasemili yetişkin hastalarda klinik çalışmalardan elde edilen etkinlik kanıtları ve orak hücre hastalığı olan pediyatrik hastalarda güvenlilik kanıtları ile desteklenmektedir.

Orak hücre hastalığı veya diğer anemilere bağlı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisinde deferipronun güvenliliği ve etkililiği, deferipron tablet veya şurup ile tedavi edilen 152 hasta arasında, yaşları 3 ila 16 arasında değişen 86 pediyatrik hastada yapılan yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma ile gösterilmiştir. Çalışmaya 3 ila 12 yaşları arasında 56 hasta ile 12 ila 16 yaş arası 30 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların %76'sında orak hücre hastalığı mevcuttur. Çocuklar ve yetişkinler için önerilen başlangıç dozu ve doz değişiklikleri aynıdır.

LA38-0411 kodlu klinik çalışmada, sferositozlu (kalıtsal dahil) 14 hasta (3-15 yaş), piruvat kinaz eksikliği olan 2 hasta (4 ve 6 yaş), diseritropoietik anemili 2 hasta (10-12 yaş) ve hemolitik anemili 2 hasta (8 ve 10 yaş) tedavi edilmiştir.

Deferipron tabletlerin güvenliliği ve etkililiği, 8 yaşın altındaki kan transfüzyonları nedeniyle kronik aşırı demir yükü olan pediyatrik hastalarda kanıtlanmamıştır. 8 yaşın altındaki çocuklarda deferipronun şurup formu 3 yaşından itibaren kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için önerilen farklı bir pozoloji yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Her bir film kaplı tablet 500 mg deferipron içerir.

Tekrarlayan nötropeni öyküsü

Agranülositoz öyküsü

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6)

Deferipronun neden olduğu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmediği için, hastalar nötropeni ile ilişkili olduğu bilinen ya da agranülositoza neden olabilen ilaçları kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deferipron uygulamasıyla ilişkili olarak Henoch-Schönlein purpurası, ürtiker ve deri döküntülü periorbital ödem rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni / Agranülositoz

Deferipronun, agranülositoz da dahil nötropeniye neden olduğu bilinmektedir. Hastanın nötrofil sayımı her hafta yapılmalıdır.

Klinik çalışmalarda, haftalık olarak nötrofil sayısının izlenmesinin, nötropeni ve agranülositoz vakalarının saptanmasında etkili olduğu görülmüştür. Tedavinin durdurulması ile nötropeni ve agranülositoz da ortadan kalkmaktadır. Hastada, deferipron tedavisi gördüğü sırada bir enfeksiyon gelişmesi halinde, tedaviye ara verilerek nötrofil sayımı daha sık aralıklarla yapılmalı ve takip edilmelidir. Hastalar; ateş, boğaz ağrısı, grip gibi enfeksiyona işaret eden semptomların ortaya çıkması halinde derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Nötropeni vakalarının tedavisi ile ilgili öneriler aşağıda yer almaktadır. Deferipron tedavisine başlamadan önce tedavi yönetimi amacıyla hasta için protokol hazırlanması önerilmektedir.

Hasta nötropenik ise deferipron tedavisine başlanmamalıdır. Başlangıçtaki mutlak nötrofil sayımı (ANC) 1,5 x 10/1'den düşükse, agranülositoz ve nötropeni riski daha yüksektir.

Nötropeni vakası görülmesi halinde

Hastanın derhal deferipron ve nötropeniye neden olabilecek diğer tıbbi ürünlerin kullanımını durdurması istenir. Mutlak nötrofil sayısı 500-1500/ml olan hastalarda ilaç kesilmeli ve düzelmeye kadar izlenmelidir. Daha sonra potansiyel yararın potansiyel riskten daha fazla

olması durumunda yeniden başlanabilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/ml ise tedavi kesilmesine ek olarak hastaneye yatış düşünülmelidir. Enfeksiyon riskini azaltmak için hastanın diğer kişilerle teması sınırlandırılır. Tanı konulur konulmaz, çekirdekli alyuvar hücrelerinin varlığına göre düzeltilmiş beyaz kan hücre sayımı (WBC), nötrofil sayımı ve platelet sayımını da içeren tam kan sayımı (CBC) yapılır ve bu işlem her gün tekrarlanır. Nötropeninin iyileşmesinden sonra hastanın tamamen iyileştiğinden emin olmak için, takip eden üç hafta boyunca CBC, WBC, nötrofil ve platelet sayımlarının sürdürülmesi tavsiye edilir. Nötropeniyle aynı zamanda bir enfeksiyon geliştiğine dair kanıt olması halinde, gerekli kültür ve teşhis prosedürleri uygulanarak, uygun bir tedaviye başlanır.

Ağır nötropeni veya agranülositoz vakalarının görülmesi halinde

Yukarıdaki verilen talimatlara uyulur ve olayın tanımlandığı gün, granülosit koloni uyarıcı faktörü tedavisi gibi uygun bir tedaviye başlanır ve bu tedavi hastanın durumu düzelene kadar her gün sürdürülür. Hasta koruyucu karantinaya alınır ve klinik endikasyon varsa hastaneye yatırılır.

Talasemi sendromlu 642 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde agranülositoz insidansı %1,7, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 196 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde ise insidans %1,5'tir. Deferipron ile ilişkili agranülositozun mekanizması bilinmemektedir. Agranülositoz ve nötropeni genellikle deferipronun kesilmesiyle düzelir, ancak ölüme yol açan agranülositoz vakaları da raporlanmıştır.

Tekrar deneme (rechallenge) konusundaki bilgiler çok sınırlıdır. Bu nedenle, nötropeni durumunda, yeniden deneme, yalnızca potansiyel fayda risklerden daha fazla ise önerilebilir. Agranülositoz durumunda ise yeniden deneme kontrendikedir.

Karsinojenisite / mutajenisite / fertilite üzerindeki etkileri

Genotoksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, deferipronun karsinojenik potansiyelinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Deferipronun fertilite üzerindeki etkisini inceleyen herhangi bir hayvan deneyi bulunmamaktadır.

Plazma çinko konsantrasyonu

Plazma çinko konsantrasyonunun izlenmesi ve düşük olması halinde destekleyici önlem

alınması önerilir.

HIV pozitif ya da bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalar

HIV pozitif ya bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipronun nötropeni ve agranülositozla ilişkili olduğu düşünülecek olursa, bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda tedaviye başlamadan önce risk/yarar hesabının iyi yapılması gerekir.

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği ve karaciğer fibrozu olan hastalar

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldığı için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda komplikasyon riskinin daha yüksek olduğu kabul edilebilir. Benzer şekilde, deferipron karaciğerde metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda dikkatli hareket etmek gerekir. Deferipron tedavisi sırasında, bu hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Serum alanin aminotransferazda (ALT) ısrarlı bir yükselme varsa, deferipron tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Talasemi hastalarında, karaciğer fibrozisi ile aşırı demir yüklenmesi ve/veya Hepatit C arasında bir ilişki vardır. Hepatit C hastalarında demir şelasyonunun optimal düzeyde olmasına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda karaciğer histolojisinin dikkatle izlenmesi önerilir.

İdrarda renk değişikliği

Hastalar, demir-deferipron kompleksinin atılması nedeniyle idrarlarında kırmızımsı/kahverengi bir renk değişikliği olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

Nörolojik bozukluklar

Önerilen maksimum dozun 2,5-3 katı bir dozla bir kaç yıl tedavi gören çocuklarda nörolojik bozukluklar gözlenmiştir, ancak standart deferipron dozu kullanımı ile de bu etkiler gözlenmiştir. Deferipron tedavisi verilirken, 100 mg/kg/gün üzerindeki dozların önerilmediği unutulmamalıdır. Nörolojik bozukluklar görülürse deferipron kullanımına devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8 ve Bölüm 4.9)

Diğer demir şelatörleri ile birlikte kullanım

Kombinasyon tedavisinin kullanımı, vakaya göre değerlendirilmelidir. Tedaviye verilen yanıt, düzenli aralıklarla değerlendirilmeli ve yan etkilerin oluşumu yakından takip edilmelidir. Deferipron ve deferoksaminin kombine kullanımı esnasında, ölümcül olaylar ve yaşamı tehdit eden durumlar (agranülositoz nedeniyle) bildirilmiştir. Herhangi bir şelatör ile monoterapinin yeterli olduğu veya serum ferritin seviyelerinin 500 mcg/l altına düştüğü durumlarda, deferoksamin ile kombine tedavi önerilmemektedir. HİERO ve deferasiroksun kombine kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve bu tür kombine kullanımının düşünülmesi durumunda dikkat edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deferipronun neden olduğu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmediği için, deferipron tedavisi gören hastalar nötropeniyle ilişkili olduğu bilinen ya da agranülositoza neden olabilen ilaçları kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Deferipronun metalik katyonlara bağlanma özelliği nedeniyle, alüminyum bazlı antiasitler gibi trivalan katyona-bağlı ilaçlarla deferipron arasında etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Bu nedenle, alüminyum bazlı antiasitler ve deferipronun eş zamanlı kullanılmaması, iki ilaç arasında en az 4 saatlik bir ara verilmesi önerilmektedir.

Deferipronun, C vitamini ile birlikte kullanılmasının güvenliliği konusunda resmi bir çalışma yoktur. Bildirilen advers etkiler göz önüne alındığında, deferipronla C vitamini birlikte kullanıldığında dikkatli olmak gerekmektedir.

HİERO, UGT1A6 inhibitörleri (örn. diklofenak, probenesid veya silimarin) ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X (kontrendike)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İlacın klastojenik ve teratojenik özellikleri nedeniyle, deferipron tedavisi gören doğurgan yaştaki kadınların gebe kalmamaya dikkat etmeleri ve gebeliği önleyici tedbirler almaları önerilmektedir. Gebe olduğunu fark eden ya da gebe olmayı planlayan kadınlar deferipron tedavisini derhal bırakmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadınlara HİERO ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyunca, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere ise HİERO ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Deferipronun, gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir. Gebelik döneminde kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

HİERO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deferipronun insan sütünde salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılmış herhangi bir prenatal veya postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır. Emziren kadınların deferipron kullanmamaları gerekir. Deferipron tedavisinin zorunlu olduğu durumlarda emzirmeye son verilmelidir.

Hayvan çalışmalarında deferipron için gösterilen tümörijenite potansiyeli de dahil olmak üzere, emzirilen çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle hastalara, HİERO ile tedavi sırasında ve son dozdan en az 2 hafta sonrasına kadar emzirmenin önerilmediği hatırlatılmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite

Hayvanlarda fertilite veya erken embriyonik gelişime dair herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

:

4.8. İstenmeyen etkiler

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen yan etkiler hastaların

%10'undan fazlasında bildirilmiş olan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı ve kromatüridir. Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en şiddetli advers reaksiyon hastaların yaklaşık %1'inde bildirilmiş nötröfil sayısının 0.5x10/l'den düşük olduğu agranülositozdur. Hastaların yaklaşık %5'inde daha az şiddetli nötropeni epizodları bildirilmiştir.

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en ciddi advers etki, % 1,1 (100 hasta- tedavi yılı başına 0,6 vaka) insidans gösteren agranülositozdur (nötrofiller < 0,5x10/l) (bkz. Bölüm 4.4). Daha az şiddetli nötropeninin gözlenen insidansı (nötrofil<1,5x10/l) ise

%4,9'dur (100 hasta-yılı için 2,5 vaka). Bu oran; altta yatan nötropeni insidansı yüksek talasemi hastalarında, özellikle de hipersplenizmi olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Deferipron tedavisi gören hastalarda, genellikle hafif ve geçici özellikte diyare bildirilmiştir. Gastrointestinal etkiler genellikle tedavinin başlangıç evresinde daha sık görülmekte ve hastaların çoğunda tedavinin kesilmesine neden olmadan bir kaç hafta içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda, deferipron dozunu önce azaltmak ve daha sonra kademeli olarak arttırmak yararlı olabilir. Deferipron tedavisi gören hastalarda, bir ya da daha fazla eklemde kendini belli eden hafif ağrılardan, efüzyon ve belirgin sakatlığa yol açabilecek kadar ağır seyreden artrite kadar uzanan artropati olayları da bildirilmiştir. Hafif artropatiler çoğunlukla geçicidir.

Deferipron alan hastalarda, serumdaki karaciğer enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında artış, asemptomatik ve geçici olup dozun azaltılmasına ya da tedavinin kesilmesine gerek kalmadan başlangıç değerlerine dönmüştür (bkz. Bölüm 4.4) Bazı hastalarda, demir yüklenmesinde artış veya hepatit C'ye bağlı olarak hastanın fibrozunda ilerleme görülmüştür.

Hastaların çok az bir kısmında, deferiprona bağlı olarak plazmada çinko düzeyi düşük

bulunmuştur. Oral çinko desteğiyle düzey normale dönmüştür.

100 mg/kg/gün olan maksimum önerilen dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi gören çocuklarda, serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus, psikomotor yavaşlama, el hareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklar görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde standart deferipron dozu ile tedavi gören çocuklarda; hipotoni vakası, dengesizlik, yürüyememe ve hipotoni ile beraber uzuv hareketi yapamama raporlanmıştır. Bu nörolojik bozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeli olarak gerilemiştir. (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.9).

Deferoksamin ile kombinasyon tedavisinin klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyimler ve yayımlanan literatürlerde gözlemlenen güvenlilik profili, monoterapi için karakterize edilenle uyumlu bulunmuştur.

Klinik araştırmaların birleştirilmiş güvenlilik veri tabanından elde edilen veriler (deferipron monoterapisi için 1343 hasta-yıl maruziyeti ve deferipron ile deferoksamin için 244 hasta- yıl maruziyeti), "kalp hastalıklarıâ€�, “kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıklarıâ€� ile “renal ve üriner hastalıklarâ€� için Sistem Organ Sınıflandırması kapsamında görülen advers reaksiyonların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) farklılıklar göstermiştir. “Kas- iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıklarıâ€� ile “renal ve üriner hastalıklarınâ€� insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha düşükken; "kalp hastalıklarının" insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha yüksektir.

Monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisi esnasında bildirilen daha yüksek orandaki "kalp hastalıkları", büyük olasılıkla, kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda daha önceden var olan kalp rahatsızlıklarının insidansının yüksek olması ile ilişkilidir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda kardiyak olayların dikkatli olarak takip edilmesi gerekmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisi uygulanan 18 çocuk ve 97 yetişkin tarafından deneyimlenen advers reaksiyonların insidansı, artropati haricinde, iki yaş grubu arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır (çocukların %11,1'ine karşın, yetişkinlerin hiçbirinde p=0,02). 100 hasta- maruziyet yılı başına reaksiyonların oran değerlendirmesi, yalnızca ishal oranının,

yetişkinlere (2,01, p=0,01) kıyasla çocuklarda (11,05) anlamlı olarak yüksek olduğunu göstermiştir.

Advers olayların sıklığı: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Kriptokokal kutanöz enfeksiyon, enteroviral ensefalit, farenjit, pnömoni, sepsis, fronkül, enfeksiyöz hepatit, püstüler döküntü, deri altı apsesi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Nötropeni, agranülositoz Bilinmiyor: Trombositoz, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anafilaktik şok, aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: İştah artışı veya azalması Bilinmiyor: Metabolik asidoz, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Bruksizm, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Serebellar sendrom, serebral kanama, konvülsiyon, yürüme bozukluğu, kafa içi basıncında artış, psikomotor becerilerde bozulma, piramidal yol sendromu, somnolans

Göz hastalıkları:

Bilinmiyor: Diplopi, papil ödem, retinal toksisite

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Akut solunum sıkıntısı sendromu, burun kanaması, hemoptizi, pulmoner emboli

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, karın ağrısı, kusma

Yaygın: Diyare, dispepsi

Bilinmiyor: Enterokolit, rektal kanama, mide ülseri, pankreatit, parotis bezi büyümesi

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kaşıntı, ürtiker, hiperhidroz, periorbital ödem, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı, ürtiker, döküntü, Henoch-Schönlein purpurası

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, artropati Bilinmiyor: Miyozit, kondropati, trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kromatüri

Bilinmiyor: Glikozüri, hemoglobinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Bilinmiyor: Titreme, periferik ödem, çoklu organ yetmezliği

Araştırmalar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) artış, kilo artışı Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı

Konjenital, ailesel ve genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Hipospadias

Orak Hücre Hastalığı veya Diğer Anemiler

Deferoksamine kıyasla deferipronun güvenliliği LA38-0411 kodlu klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalara ağızdan günde üç kez deferipron tablet veya deferipron şurup (toplam günlük doz 75-99 mg/kg/gün; n=152) veya kontrol kolu olarak subkutan infüzyon yoluyla haftada 5-7 gün deferoksamin 20-40 mg/kg/gün (çocuk) veya 40-50 mg/kg/gün (yetişkin) verildi (n =76).

Deferipron alan 152 hastadan 120'si (%78,9) 6 ay veya daha uzun süre, 17'si (%11,2) ise bir yıldan daha uzun süre ilacı kullandı.

Deferipron alan hastaların ortalama yaşı 15'ti (aralık 3,59 yıl); %54,6 erkek, %78,9 beyaz,

%15,1 siyah ve %5,9 çok ırklı.

Orak hücre hastalığı veya diğer anemili hastalarda klinik araştırmalar sırasında bildirilen en yaygın yan etkiler (≥%6); ateş, karın ağrısı, kemik ağrısı, baş ağrısı, kusma, ekstremitelerde ağrı, orak hücre anemi krizi, sırt ağrısı, ALT artışı, AST artışı, artralji, orofaringeal ağrı, nazofarenjit, nötrofil sayısında azalma, öksürük ve bulantıdır.

Aşağıdaki tablo, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda deferipron ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen ilgili advers reaksiyonları (nedensel değerlendirmeden bağımsız olarak; advers olaylar) listelemektedir.

Orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan deferipron ile tedavi edilen hastaların

%5'inden fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar

Advers Reaksiyon	DEFERİPRON (N=152) % Hasta	DEFEROKSAMİN (N=76) % Hasta
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Orak hücre anemi krizi	17	13
Gastrointestinal hastalıklar
*Karın ağrısı	26	13
Kusma	19	11
Bulantı	7	9
Diyare	5	8
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ateş	28	33
Ağrı	5	4
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Nazofarenjit	9	12
Üst solunum yolu enfeksiyonu	5	3
Araştırmalar
ALT artışı	12	0
AST artışı	11	0
Nötrofil sayısında azalma	8	4
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Kemik ağrısı	25	34
Ekstremitelerde ağrı	18	15
Sırt ağrısı	13	18
Artralji	10	8
Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı	20	13
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Orofaringeal ağrı	10	15
Öksürük	8	15

Hastaların <%5'inde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında nötropeni ve agranülositoz bulunmaktadır.

Pediyatrik hastalar

Deferipron, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 86 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Pediyatrik hastalarda (<17 yaş) yetişkinlere kıyasla şu advers reaksiyonlarda artış görülmüştür: karın ağrısı, nötrofil sayısında azalma, kemik ağrısı ve orofaringeal ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta; tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Bununla birlikte, 100 mg/kg/gün olan önerilen maksimum dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi gören çocuklarda serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus, psikomotor yavaşlama, el hareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklar görülmüştür. Bu nörolojik bozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeli olarak gerilemiştir.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi gerekir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.