4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun diüretik tedavi, diyet tuzu sınırlaması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon olabilir. Bu gibi koşullar HİPERSAR PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus ve renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu da dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbreği kanlandıran arterde stenoz bulunan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

HİPERSAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klerensi < 30 mL/dk).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 – 60 mL/dk) olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomil dozu günde tek doz 20 mg olmesartan medoksomildir. Ancak, bu tür hastalarda dikkatlice HİPERSAR PLUS 20 mg/12,5 mg ve 20 mg/25 mg dikkatle uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tiazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir. Eğer ilerleyici böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin sona erdirilmesi de düşünülerek tedavinin dikkatle yeniden değerlendirilmesi gerekir.

Bu yüzden, HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg and 40 mg/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Yakın geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalara HİPERSAR PLUS uygulanması ile ilgili hiçbir deneyim bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse, sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şu anda şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla olmesartan medoksomil deneyimi yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz 20 mg olmesartan medoksomildir.

Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.

Bu nedenle orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra tıkanıklığı olan hastalarda HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 ve 40 mg/25 mg kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 5.2). Hafif yetmezliği olan hastalarda kullanım sırasında dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda HİPERSAR PLUS kullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid grubu ilaç tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Gizli diyabet, tiyazid grubu ilaç tedavisi sırasında açığa çıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, halsizlik, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemi riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.5). Tersine, HİPERSAR PLUS'ın olmesartan medoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT) antagonizmadan dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin heparin) HİPERSAR PLUS'la birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının bulunmadığı durumlarda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeyde artırabilir. Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını arttırdığı gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir. Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, HİPERSAR PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal efüzyon, akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı bozukluğu ile birlikte koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyop ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosinkratik bir

reaksiyona yol açabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve bu sempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipik olarak, hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Semptomlar başlangıçta dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, HİPERSAR PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri içeren ürünlerde olduğu gibi, HİPERSAR PLUS'ın kan basıncını düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür; bunun muhtemel sebebi de hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin durumu prevelansının daha yüksek oranda görülmesidir.

Anti-doping test:

Bu ürünün hidroklorotiyazid içermesinden dolayı anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenilirlik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde anjiyotensin II

reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Tüm antihipertansif ajanlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşmesi bir miyokardiyal enfarktüs veya inme ile sonuçlanabilir.

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip öyküsü bulunan hastalarda bu olasılık daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematoz şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz (sığır kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HİPERSAR PLUS kombinasyonu ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, HİPERSAR PLUS'ın ve lityumun birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAİİ'ler (yani asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ'ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların ve anjiyotensin II antagonistlerinin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına (genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) neden olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar

yeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedavinin başlatılmasını takiben periyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Eşzamanlı kullanımı dikkate alınması gerekenler

Amifostin:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde HİPERSAR PLUS'ın kan basıncı düşürücü etkisi artabilir.

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokerleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. bölümler 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin, potasyum içeren tuz ikame ürünlerinin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin (örneğin heparin, ADE- inhibitörleri) eşlik eden kullanımının serum potasyum düzeylerinde artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler HİPERSAR PLUS ile birlikte verilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik etkisini ve doruk plazma konsantrasyonunu düşürür ve t½ süresini düşürür. Kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce olmesartan medoksomil uygulanması ilaç etkileşim etkisini düşürmüştür. Koleveselam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce olmesartan medoksomil uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Ek bilgiler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra Olmesartanın biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte uygulanması sağlıklı deneklerde bu bileşenlerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir in vitro inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcı etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılması önerilmez.

Eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum takviyelerininverilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini değiştirir.

Dijital glikozidleri:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalisle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

HİPERSAR PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere) birlikte uygulandığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi torsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmaları gerekmektedir. Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

HİPERSAR PLUS gebelik döneminde kontrendikedir. Olmesartan medoksomil:

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı gebeliğin 2. ve 3. Döneminde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE-inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Her ne kadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör bloker tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs ve yeni doğan üzerinde sarılık, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere neden olabilir.

Plazma volümünde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ya da preeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil:

HİPERSAR PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde HİPERSAR PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatif tedaviler kullanılması önerilir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında HİPERSAR PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında HİPERSAR PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HİPERSAR PLUS'ın araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, ve bu durum tepki verme yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2,9), sersemlik (%1,9) ve yorgunluk hissidir (%1).

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek volüm azalmasına neden olabilir veya şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg'ın güvenliliği, olmesartan medoksomil ile birlikte hidroklorotiyazid alan 3.709 hastanın katıldığı klinik çalışmalarda incelenmiştir.

20 mg/12,5 mg ve 20 mg/25 mg'lık düşük doz yitiliklerindeki sabit doz kombinasyonlu olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ile rapor edilen diğer advers olaylar, HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg ile olası advers reaksiyonlar olabilir.

HİPERSAR PLUS ile yapılan klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda görülen advers reaksiyonlar ile ilacın içerdiği etkin maddeler olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin bilinen güvenlilik profillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: çok yaygın (≥ 1/10) (yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Hipersar Plus	Olmesartan	HCTZ
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Tükürük bezi iltihabı			Seyrek
İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)	Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)			Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Aplastik anemi			Seyrek
	Kemik iliği depresyonu			Seyrek
	Hemolitik anemi			Seyrek
	Lökopeni			Seyrek
	Nötropeni/ Agranülositoz			Seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anaflaktik reaksiyonlar		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi			Yaygın olmayan
	Glikozüri			Yaygın
	Hiperkalsemi			Yaygın
	Hiperkolesterolemi	Yaygın olmayan		Çok yaygın
	Hiperglisemi			Yaygın
	Hiperkalemi		Seyrek
	Hipertrigliseridemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın

		olmayan
	Hiperürisemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
	Hipokloremi			Yaygın
	Hipokloremik alkaloz			Çok seyrek
	Hipokalemi			Yaygın
	Hipomagnezemi			Yaygın
	Hiponatremi			Yaygın
	Hiperamilazemi			Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Apati			Seyrek
	Depresyon			Seyrek
	Ajitasyon			Seyrek
	Uyku bozuklukları			Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Konfüzyon			Yaygın
	Konvülsiyon			Seyrek
	Bilinç bozukluğu (örneğin bilinç kaybı gibi)	Seyrek
	Sersemlik /baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Seyrek
	İştahsızlık			Yaygın olmayan
	Parestezi			Seyrek
	Postural sersemlik	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısı azalması			Seyrek
	Geçici bulanık görme			Seyrek
	Varolan miyopun kötüleşmesi			Yaygın olmayan
	Akut miyop ve akut açı kapanması glokomu			Bilinmiyor
	Koroidal efüzyon			Bilinmiyor
	Ksantopsi			Seyrek
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Seyrek
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan
	Kardiyak aritmi			Seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan

Vasküler hastalıklar	Embolizm			Seyrek
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek
	Nekrotizan damar iltihabı (vaskülit, kütanöz vaskülit)			Seyrek
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Tromboz			Seyrek
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın
	Dispne			Seyrek
	Interstisyel pnömoni			Seyrek
	Farenjit		Yaygın
	Pulmoner ödem			Seyrek
	Solunum güçlüğü			Yaygın olmayan
	Rinit		Yaygın
	Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)			Çok seyrek
Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Konstipasyon			Yaygın
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın
	Gastrik iritasyon			Yaygın
	Gastroenterit		Yaygın
	Meteorizm			Yaygın
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Seyrek
	Paralitik ileus			Çok seyrek
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Akut kolesistit			Seyrek
	Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)			Seyrek
Deri ve deri altı doku	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan

hastalıkları	Anaflaktik cilt reaksiyonları			Seyrek
	Anjiyonörotik ödem	Seyrek	Seyrek
	Kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar			Seyrek
	Egzama	Yaygın olmayan
	Eritem			Yaygın olmayan
	Ekzantem		Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları			Yaygın olmayan
	Pruritus (kaşıntı)		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Lupus eritematozus'un tekrar aktivasyonu			Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji	Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kas zayıflığı			Seyrek
	Miyalji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kol ve bacaklarda ağrı	Yaygın olmayan
	Parezi			Seyrek
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği	Seyrek	Seyrek
	Hematüri	Yaygın olmayan	Yaygın
	İnterstisyel nefrit			Seyrek
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	Böbrek disfonksiyonu			Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın

Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Yüzde ödem		Yaygın olmayan
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın
	Ateş			Seyrek
	İnfluenza benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Halsizlik	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ağrı		Yaygın
	Periferal ödem	Yaygın	Yaygın
	Güçsüzlük	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Kandaki kalsiyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki kreatinin düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın
	Kandaki kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış		Yaygın
	Kandaki glukoz düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki hematokrit düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki hemoglobin düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki lipid düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde azalma	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki üre düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Kan üresinde azot artışı	Seyrek
	Kandaki ürik asit düzeyinde artışı	Seyrek
	Gama glutamil transferaz düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Hepatik enzimlerde artış		Yaygın

Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr

<//www.titck.gov.tr/> ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

HİPERSAR PLUS'ın doz aşımının tedavisiyle veya etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi belirtilere yönelik ve destekleyici olmalıdır. Tedavi yönetimi, yutmanın başladığı zamana ve belirtilerin şiddetine bağlıdır. Önerilen önlemler arasında kusturma ve/veya gastrik lavaj bulunur. Aşırı doz tedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü yatırılmalı ve hemen tuz ve hacim takviyeleri yapılmalıdır.

Olmesartan medoksomil aşınımının en muhtemel belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle aşırı doz, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık aşırı dozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği ile ilgili bir bilgi yoktur.

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler ATC Kodu: C09DA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

HİPERSAR PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu,

ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek derecede düşürür.

Günde tek doz HİPERSAR PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II'nin etkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyak uyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II'nin, vasküler düz kas ve adrenal bez de dahil dokulardaki ATreseptörüne bağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılanmasını artırıcı etkisini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya sentez yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (AT) reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif blokajı, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar düşüşe yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veya tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki doza benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8 hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır.

Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarının ayarlanmasından sonra bu risk azalması artık istatistiksel olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların

%8,2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo

tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre , son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 GA 0,75 – 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1)

hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7) hastada toplam mortalite, 8'e (%2,8)

karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşık eşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron ilişkisi anjiyotensin II'yle sağlanır ve bu nedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerle bağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve pik etkisi de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki ise yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazid monoterapisi ile uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kan basıncında ilave düşüşler sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar.

Havuzlanmış plasebo kontrollü araştırmalarda, 20 mg/12,5 mg ve 20 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7 mm Hg ve 16/9 mm Hg'lık ortalama sistolik/diyastolik kan basıncı düşüşlerine sebep olmuştur.

Olmesartan medoksomil 20 mg'lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda 12,5 ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik sistolik/diyastolik kan basınçlarında,

olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kan basıncı izlemesiyle yapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg'lık ilave düşüşlere neden olmuştur. Taban çizgisine nazaran, geleneksel yöntemle yapılan ölçümlere göre ilave ortalama sistolik/diastolik kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11 mm Hg'dır.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl) tedavi boyunca korunmuştur. Eş zamanlı hidroklorotiyazid tedavisi varlığında veya yokluğunda olmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi, hipertansiyonun geri dönmesine sebep olmamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg sabit doz kombinasyonu 1482 hipertansif hastayı içeren 3 klinik çalışmada incelenmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu birincil etkililik sonlanım noktası oturur haldeki diastolik kan basıncı düşüşü olan çift kör bir çalışmada HİPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg kombinasyon tedavisi ile olmesartan medoksomil 40 mg monoterapisinin (HİPERSAR) etkililiği değerlendirilmiştir. 8 haftalık tedavinin ardından, monoterapi grubundaki kan basıncı düşüşü 26,5/15,8 mm Hg olurken kombinasyon grubundaki düşüş 31,9/18,9 mm Hg (p<0,0001) olmuştur.

Bu çalışmanın çift kör ancak kontrollü olmayan ikinci fazında, yanıt vermeyenlerin olmesartan medoksomil monoterapisi HIPERSAR 40 mg'dan HIPERSAR PLUS 40 mg/12,5 mg'a ve bununla birlikte 40mg/12.5 mg'dan 40mg/25mg'a yukarı titre edilmesi sistolik/diyastolik kan basıncında daha önemli bir düşüşle sonuçlanmıştır, böylece yukarı titrasyonun kan basıncı kontrolünü iyileştirmek için klinik olarak anlamlı bir yol olduğunu doğrulamaktadır.

İkinci bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma ile 8 haftalık 40 mg HİPERSAR ile tedavinin ardından yeterince kontrol altına alınamamış hastaların tedavisine hidroklorotiyazid takviyesinin etkililiğini değerlendirilmiştir. Hastalar ikinci bir 8 hafta boyunca 40 mg HİPERSAR almaya devam etmiştir ya da sırasıyla 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi almıştır. Dördüncü bir grup ise 20 mg/12,5 mg HİPERSAR PLUS almak üzere randomize edilmiştir.

12,5 mg ya da 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi, tek başına 40 mg HİPERSAR tedavisi ile karşılaştırıldığında sistolik/diastolik kan basıncında sırasıyla 5,2/3,4 mm Hg (p<0,0001) ve 7,4/5,3 mm Hg'lık (p<0,0001) bir düşüş ile sonuçlanmıştır.

20 mg/12,5 mg ve 40 mg/12,5 mg HİPERSAR PLUS alan hastalar karşılaştırıldığında diastolik kan basıncı düşmesinde 0,9 mm Hg'lık bir fark görülürken sistolik kan basıncının düşmesinde yüksek doz kombinasyonunun lehine 2,6 mm Hg'lk istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (p=0,0255). Gündüz ve gece diastolik ve sistolik kan basıncı verilerindeki 24 saatteki ortalama değişimlere dayanan ambulatuvar kan basıncı ölçümleri (ABPM) konvansiyonel kan basıncı ölçümlerinin bulgularını doğrulamıştır.

Başka bir çift kör, randomize çalışma 20 mg/25 mg ve 40 mg/25 mg HİPERSAR PLUS ile kombinasyon tedavilerinin 8 haftalık 40 mg HİPERSAR tedavisinden sonra yeterince kontrol altına alınamamış kan basıncı üzerinde etkililiklerini karşılaştırmıştır.

20 mg/25 mg HİPERSAR PLUS grubundaki 17,1/10,5 mm Hg'lık ve 40 mg/25 mg HİPERSAR PLUS grubundaki 17,4/11,2 mm Hg'lık başlangıç düzeyleri ile karşılaştırıldığında 8 haftalık bir kombinasyon tedavisinden sonra sistolik/diastolik kan basıncı anlamlı düzeyde düşüktü. Konvansiyonel kan basıncı ölçümünde iki tedavi grubundaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, bu da Olmesartan medoksomil gibi anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin bilinen sabit doz etkisi ile açıklanabilir.

Ancak, 20 mg/25 mg HİPERSAR PLUS ile karşılaştırıldığında hem sistolik hem de diyastolik kan basıncının ortalama 24 saat boyunca gündüz ve gece ABPM'lerinde klinik olarak anlamlı ve istatiksel olarak önemli 40 mg/25 mg HİPERSAR PLUS'ın lehine olan bir fark görülmüştür.

HİPERSAR PLUS'ın antihipertansif etkisi yaş, cinsiyet ya da diyabet durumuna bakmaksızın benzer olmuştur.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II-reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart ADE- inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle

eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (GA): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 GA: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 GA: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.