HIVIRO 245 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullamm için antiviral, ATC kodu: J05AF07

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde iki fosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandıncısı olan etkin metabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yan ömrü, aktive periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC’ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA’ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandınr. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, fl ve y’nm zayıf bir inhibitörüdür. Tenofovir difosfatın HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetik inhibisyon sabitiyle (Kj) (0.02 fimol/1) karşılaştınldığında, insan DNA polimeraz a ’ya karşı Kj değeri bundan 200 kat daha fazla (5.2 ^ımol/1), insan DNA polimeraz B ve y ’ya karşı Kj değeri ise bundan 3,000 kat daha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 |amol/l). Tenofovir difosfat, 0.18 nmol/l’lik Ki değeriyle HBV polimerazı inhibe eder. 300 ^mol/l’ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovirüslere karşı in vitro antiviral aktivitesi vardır.

HIV-1: HTV-luiB’nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC50) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 fimol/1, PBMC’lerdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlanna karşı ise 1.1 |imol/l’dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O’ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIVeaL’a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde 4.9 p.mol/1’lik IC50 ile HIV-2’ye karşı ve HepG2 2.2.15 hücrelerinde 1.1 nmol/l’lik IC50 ile hepatit B virüsüne karşı in vitro aktivite gösterir.

Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlannı gösteren rekombinant HIV-1’e karşı doğal tip ICso’nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HIV-1 sarmallarına ve zidovudinle ilişkili mutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlannın tipine ve sayısına bağlı olduğu görülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, ICso’nin iki kat arttığı gözlenmiştir. Zidovudinle ilişkili birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, ICso’nin ortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0.8 ila 8.4).

T69S çift eklemeli multinükleozid dirençli HIV-1’in tenofovire duyarlılığı azalmıştır (IC50 >10 kat). Tenofovir, K103N veya Y181C mutasyonlan ile nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitöre dirençli HIV-1’e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viral enzimlerden dolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlanna karşı çapraz direnç beklenmemektedir.

Tenofovire duyarlılığı 3-4 kat azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu da zalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir ve lamivudine duyarlılığın azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65R mutasyonunu barındıran izolatlan bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B virüsü: Tenofovirin hepatit B virüsüne karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2.2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila 1.5 (imol/1 aralığındadır. CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 jimol/l’dir. Tenofovir difosfat, 0.18 jumol/1 Kj (inhibisyon sabiti) değeriyle rekombinant HBV polimerazı inhibe eder. Nükleozid anti- hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri lamivudin, telbivudin ve entekavir ile tenofivirinin in vitro ilaç kombinasyon çalışmalannda, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuyla sineıjistik etkilere hafif katkı gözlenmiştir.

HIV-T deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm3, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logıo kopya/ml (hastalann %78’inin 5,000 kopya/ml’den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alman HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi, hastalannın %94’ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlannın bulunduğunu, %58’inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48’inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -

0.03 logıo kopya/ml ve -0.61 logıo kopya/ml’dir (p< 0.0001). M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) bulunan hastalar, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine azalan duyarlılık göstermiştir. Virolojik cevap, > 10 kat zidovudin fenotipik direncine sahip viral izolatlan bulunan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır. CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil fumarat lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil fumarat için +13 hücre/mm3’e karşı plasebo için -11 hücre/mm3, p değeri = 0.0008). Tenofovir disoproksil fiımarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 logıo kopya/ml’dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml’nin altında olan hastalann oranı sırasıyla %41 ve %18’dir). 245 mg tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratın etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm3’tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 logıo kopya/ml’dir, hastalann %19’unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18’inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandınlmıştır. Hastalann %43’ünün başlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml’dir ve %39’unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml’dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml’nin altında olan hastalann oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80’dir. 144. haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml’nin altında olan hastalann oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64 ve %63’tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin gruplannda sırasıyla -3.09 logıo ve -3.09 logıo kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm3). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplannda sırasıyla -3.07 ve -3.03

■i

logıo kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm ). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil fumarat tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre önemsiz derecede daha yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R mutasyonu bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R’yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7’si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R mutasyonu gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı direnç gelişimine ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Kronik hepatit B’deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başansız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li yetişkinlerdeki ve HIV-1 ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplar esas alınmaktadır. Bu klinik çalışmalarda, başlangıçta hastalarda aktif viral replikasyon vardır. Tenofovir disoproksil fumarat, lamivudine dirençle ilişkili mutasyonlan içeren hepatit B virüslü hastalarda anti- hepatit B virüsü aktivitesi göstermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim: Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştınldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmalann her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştınldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştİr. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALT düzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48.haftadaki etkinlik parametreleri

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05,

a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri< 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır,

b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme,

c ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (<169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştİr (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT’si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49’u önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastalann %73’ü ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastalann %69’u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastalann %90’ı ve nükleozid deneyimi olan hastalann %88’i, <400 kopya/ml’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT’si normal hastalann tamamı ve başlangıçta ALT’si anormal hastalann %88’i < 400 kopya/ml’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logıo kopya/ml’dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA’sında -5.74 logıo kopya/ml’lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştİr. Aynca, 48. haftada hastaların %61’inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkinliği ve güvenilirliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alırken, persistan viremisi (HBV DNA>1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması) değerlendirilmektedir. 24. Haftada genel olarak, tenofovir içeren rejimle tedavi, HBV DNA’sı < 400 kopya/ml [< 69 IU/ml] olan hastaların %77’sinde (46/60) ve HBV DNA’sı saptanamayan (169 kopya/ml’nin altında [< 29 IU/ml] Roche Cobas TaqMan HBV tayininin ölçüm limiti) hastalann %62’sinde (37/60) sonuçlanmıştır. Ayrıca, 24. Haftada, ALT’si normal olan hastalann yüzdesi %68’dir (42/62).

Klinik Direnç: 426 HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) hasta, HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısından değerlendirilmiştir. Genotipik değerlendirmeler, 48. Haftada HBV DNA’sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyon tanımlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür. Emilim

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. Maksimum tenofovir konsantrasyonlan, aç kamına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA’ında yaklaşık %40 ve Cmaks’ta yaklaşık %14’lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 ng/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır.

Biyotransformasyon

İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratlan olmadığını belirlemiştir. Aynca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlanmn (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 jumol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP 1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiği CYP1A1/2 dışında, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesi olası değildir.

Eliminasyon

Tenofovir hem filtrasyon hem de etkin tübüler taşıma sistemi İle esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da etkin tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşma kadar olan gençlerde:

Çocuklar ve gençlerde (18 yaş altı) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/mrden, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml’ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştınldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonlan ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48. saatte ulaşılan tenofovir konsantrasyonlan, ortalama Cmaks 1,032 ng/ml ve ortalama EAAo-48 saat 42,857 ng.saat/ml’dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veya son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığım ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) Cmaks ve EAAo-oo değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml’dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml’dir.

Hücre içi farmakokinetik

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar, gastrointestinal kanal, böbrek ve kemikte hedef organ etkileri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda azalma (sıçanlar ve köpekler) şeklinde koyulmuştur. Sıçan ve maymun

çalışmalarındaki bulgular, fosfatın barsak absorbsiyonunda madde-ilişkili bir azalma ile kemik mineral dansitesinde potansiyel sekonder azalma olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu toksisitelerin altında yatan mekanizmalardan hiçbir sonuç çıkarılamamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları yapılmıştır. Çiftleşme veya fertilite parametreleri ya da herhangi bir gebelik veya fetal parametre üzerinde etki saptanmamıştır. Yumuşak dokularda veya iskelet dokularında hiçbir büyük fetal değişiklik yoktur. Tenofovir disoproksil fumarat, peri-post natal toksisite çalışmalannda yavrulann hayatta kalma indeksini ve ağırlığım azaltmıştır.

Genotoksisite çalışmalannda, tenofovir disoproksil fumaratın in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatif olduğu, ancak S9 metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda in vitro L5178Y fare lenfoma hücre tayininde ileri mutasyonlan indüklemesi için pozitif olduğu gösterilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, bir kez S9 karışımı varlığında (6.2 ila 6.8 kat artış), bir kez de S9 kanşımı olmadan, üç çalışmadan ikisindeki Ames testinde (TA 1535 suşu) pozitiftir. Tenofovir disoproksil fumarat, primer sıçan hepatositlerindeki planlanmamış bir in vivo / in vitro DNA sentezi testinde de zayıf şekilde pozitiftir.

Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışması, 600 mg/kg/gün dozunda gastrointestinal yoldaki yüksek lokal konsantrasyonlarda tenofovir disoproksil fumaratla ilişkili olduğu düşünülen duodenal tümörlerin insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tümör oluşum mekanizması belirsizken, bu bulgulann insanlarla ilgili olması olası değildir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.