4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Testis tümörleri: Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıt alınamayan, TNM sınıflandırmasına göre (seminom ve non-seminomlar) evre II ile IV arası ilerlemiş tümörü olan hastaların kombine kemoterapisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İfosfamid, sadece bu ilaç ile deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Dozlar ve tedavi süresi ve/veya tedavi aralıkları terapötik endikasyon, kombinasyon tedavi şeması, hastanın genel sağlık durumu ve organ fonksiyonu, laboratuvar tarama sonuçlarına bağlıdır.

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine kullanımda, doz azaltma ve/veya tedavisiz ara dönemlerin uzatılması gerekli hale gelebilir.

Endike olduğu durumlarda hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle eden faktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımının myelosüpresif komplikasyonların riskini azaltabileceği ve/veya istenilen dozun verilmesini kolaylaştırmaya yardımcı olacağı düşünülmektedir. G-CSF ve GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör) ile potansiyel etkileşim hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Üroteliyal toksisite riskini azaltmak amacıyla diürezi hızlandırmak için uygulama sırasında veya hemen sonrasında yeterli miktarda su tüketilmelidir veya infüzyon ile verilmelidir. Bkz. Bölüm 4.4.

Hemorajik sistit profilaksisi için ifosfamid mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır.

Bölünmüş uygulama yetişkin hastalarda en yaygın olarak kullanılan monoterapi formudur.

Bölünmüş uygulama (infüzyon süresi hacme bağlı olarak 30 ila 120 dakika arasındadır) genellikle 5 gün arka arkaya intravenöz infüzyonla günde vücut yüzey alanının m 'si başına 1,2-2,4 g ifosfamid (60 mg/kg'a kadar) olarak uygulanır.

HOLOXAN ayrıca yüksek tek doz olarak genellikle 24 saatlik devamlı infüzyonla verilebilir. Dozaj genellikle vücut alanının m'si başına tek bir yüksek doz olarak 5 g (125 mg/kg) şeklindedir ve bu uygulamada toplam doz her bir siklus için 8 g/m(200 mg/kg)'den fazla olmamalıdır. Tek yüksek doz uygulama ciddi hematolojik, ürolojik, nefrolojik ve SSS toksisitelerine yok açabilir.

Kullanıma hazır ifosfamid solüsyonunun konsantrasyonu % 4'ü aşmamalıdır. İfosfamidi uygularken diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi her kemoterapi döngüsü öncesi ve döngüler

arasındaki ara dönemlerde kan sayımının takip edilmesi gerekmektedir. Kan sayımı sonuçlarına göre doz ayarlaması gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Ürünün hazırlanması ve saklanması için bkz. Bölüm 6.6.

Tedavi kürleri 3-4 hafta ara ile tekrarlanabilir. Tedavi ara dönemlerin süresi kan sayımı ve istenmeyen etkilerin veya eşlik eden semptomların iyileşmesi gibi faktörlere bağlıdır.

Not: Kan sayımı, böbrek fonksiyonları hem idrar durumu hem de üriner çöküntü düzenli olarak kontrol edilmelidir. Antiemetik ilaçlar, ifosfamid ile kombine olarak kullanıldığında SSS üzerinde olabilecek istenmeyen etkileri göz önünde bulundurularak zamanında kullanılmalıdır. Yüksek ateş ve/veya lökopeni görülmesi durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotikler profilaktik olarak verilmelidir. Yeterli diürez gereklidir. Oral hijyene özen gösterilmelidir.

İfosfamidin uzun süre kullanımında, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü gereklidir. Bu durum özellikle çocuklarda uygulanmalıdır. Nefropatinin başlaması durumunda ifosfamid tedavisine devam edilirse, geri dönüşsüz böbrek hasarı beklenmelidir.

Yarar-risk oranı değerlendirmesi gerekebilir. Tek taraflı nefrektomili hastalarda, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve önceden sisplatin gibi nefrotoksik ilaç kullanmış hastalarda dikkat gösterilmelidir. Bu hastalarda, miyelotoksisite, nefrotoksisite ve serebral toksisitenin yoğunluğu ve sıklığı artabilir.

Özel Not:

İfosfamid, alkilleyici etkisi sebebiyle mutajenik ve potansiyal olarak karsinojenik bir maddedir. Bu nedenle deri ve mukoz membranlarla temasından kaçınılmalıdır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (özellikle şiddetli böbrek yetmezliği) bulunan hastalarda böbreklerden atılımın azalmış olması ifosfamid ve metabolitlerinin seviyesinin plazmada artmasına yol açabilir. Bu durum toksisitenin artmasına (örn. Nörotoksik, hemotoksik ve nefrotoksik etkiler) neden olabilir ve bu hastalarda doz ayarlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

İfosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Diyalize ihtiyaç duyan hastalarda, ifosfamid kullanımı ve diyaliz zamanı arasında uygun bir aralık olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği (özellikle şiddetli karaciğer yetmezliği) bulunan hastalarda ifosfa midin aktive edilmesinin azalması görülebilir. Bu durum ifosfamid tedavisinin etkinliğini değiştirebilir. SSS toksisitesi için düşük serum albumin veya karaciğer yetmezliği risk faktörü olarak sayılmaktadır. Karaciğer yetmezliği SSS toksisitesine yol açtığı düşünülen metabolitin birikimini artırabilir. Bu durum doz belirlenirken ve belirlenen doz değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda sıklıkla; karaciğer, böbrek, kalp veya diğer organların fonksiyonlarında azalma, eş zamanlı hastalıkların meydana gelmesi veya eş zamanlı tedavilere ihtiyaç duyma görülebilir. Bu nedenle ifosfamid bu hastalarda kullanılırken özellikle dikkatli olunmalıdır. Toksisite taramalarının artması gerekebilir ve olası bir doz ayarlaması ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır.

Miyelosüpresyonlu hastalarda doz azaltılması için talimatlar

Lökosit sayısı/ï�­ l	Trombosit sayısı/ï�­ l	Dozaj
> 4.000	> 100.000	Planlanan dozun % 100'ü
4.000 – 2.500	100.000 – 50.000	Planlanan dozun % 50'si
< 2.500	< 50.000	Değerler normale dönene kadar doz uygulanmaz ya da hastaya özel karar verilir

Kombine kemoterapi olarak diğer sitotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında ilgili tedavi rejiminde doz ayarlanması yapılmalıdır. Diğer miyelotoksik ajanlarla kombine olarak kullanıldığında uygun şekilde doz ayarlanması gerekebilir.

Not: İfosfamidin ürotoksik etkileri göz önüne alındığında her zaman mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır. İfosfamidin diğer toksisiteleri ve terapötik etkileri mesna tarafından etkilenmez. Eğer ifosfamid tedavisi sırasında mikro veya makrohematürinin eşlik ettiği sistit meydana gelirse normalleşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

HOLOXAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

İfosfamide, metabolitlerine veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireylere bağlı olarak, bu bölümde ve diğer bölümlerde tanımlanan ifosfamid toksisitesi ve sekelleri için risk faktörleri, kontrendikasyonları oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, riskin ve beklenen yararların bireysel değerlendirmesi gereklidir. Advers reaksiyonlar, ciddiyetine bağlı olarak, doz ayarlaması ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel kullanım uyarıları:

Miyelosüpresyon, İmmunosüpresyon, Enfeksiyonlar:

İfosfamidle tedavi, miyelosüpresyona ve bakteriyel, fungal, viral, parazit enfeksiyonları, sepsis ve septik şokun yanı sıra, pnömoni de dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlara sebep olan immün yanıtın önemli derecede baskılanmasına sebep olabilir. İfosfamid ile ilişkili f atal sonucu olan miyelosüpresyon raporlanmıştır.

İfosfamidin indüklediği miyelosüpresyon, lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları yüksek riski ile ilişkili) ve anemiye sebep olabilir.

İfofosfamid uygulamasını normalde lökosit sayısında azalma takip eder. Lökosit sayısı en alt noktasına uygulamadan sonra yaklaşık ikinci haftada ulaşma eğilimimdedir. Akabinde, lökosit düzeyi tekrar yükselir.

Şiddetli miyelosüpresyon, özellikle konkomitant kemoterapi/hematotoksik ajanlar ve/veya radyasyon terapisi ile önceden tedavi olan hastalarda beklenmelidir. Diğer immünosupresanların birlikte kullanımı, ifosfamid tarafından indüklenen immünosüpresyonu artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Miyelosüpresyon riski doza bağlıdır ve fraksiyonlu uygulama ile karşılaştırıldığında tek bir yüksek doz uygulamasıyla daha yüksektir.

Miyelosüpresyon riski, diyabetes mellituslu veya renal fonksiyonlarında azalma olan hastalarda artar.

Latent enfeksiyonlar tekrar etkinleşebilir. İfosfamidle tedavi edilen hastalarda, çeşitli viral enfeksiyonların tekrar etkinleşmesi raporlanmıştır.

Bazı nötropeni vakalarında tedavi eden hekim antimikrobiyal proflaksiyi gerekli görebilir. Nötropenik ateş vakalarında, antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Yakın hematolojik takip önerilmektedir. Akyuvar sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyleri her bir uygulamadan önce ve uygulama sonrasında uygun aralıklarla elde edilmelidir.

İfosfamid dikkatli kullanılmalıdır, özellikle ciddi kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan, cid di immünosüpresyonu olan ve enfeksiyonu olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Santral Sinir Sistemi Toksisitesi, Nörotoksisite:

İfosfamid uygulaması, SSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkilere sebep olabilir. İfosfamid tedavisinde, aşağıdaki SSS toksisitesi belirtileri raporlanmıştır:

Konfüzyon

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkilerin olasılığını veya ciddiyetini artırabilecek (farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşimler yoluyla) diğer maddelerin veya işlemlerin planlı birlikte uygulanması veya sıralı uygulanması beklenen fayda ve risklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.

Bu gibi kombinasyonları alan hastalar, zamanında müdahaleye olanak vermek için toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

İfosfamid ile ve aktivasyonunu azaltan ajanlar ile tedavi edilen hastalar, terapötik etkinliğin potansiyel bir azalması ve doz ayarlaması ihtiyacı açısından izlenmelidir.

Aprepitant: Raporlar, CYP3A4 enzimini hem uyaran hem de orta dereceli olarak inhibe eden aprepitant ile antiemetik profilaksi yapılan hastalarda ifosfamidin nörotoksisitesinin arttığını öne sürmektedir. Sitotoksisite ve diğer toksisitelerden (indüklenen enzimlere bağlı olarak) sorumlu metabolitlerin artmış oluşma potansiyeli, önceden veya eşzamanlı tedavi durumunda dikkate alınmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri: İfosfamid aktivasyonunun ve metabolizasyonunun azalması, ifosfamidin etkinliğini değiştirebilir. CYP3A4 inhibisyonu aynı zamanda merkezi sinir sistemi toksisitesi ve nefrotoksisiteyle birlikte olan bir ifosfamid metabolitinin artışına neden olabilir. CYP3A4 inhibitörleri arasında aşağıdakiler bulunur:

Ketokonazol

4.6. Gebelik ve laktasyon

dönemi (Bkz. Bölüm 4.6)

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İfosfamid kullanmakta olan kadınlar tedavi sırasında gebe kalmamalıdır. Doğurganlık çağındaki hastalarda (kadın ve erkekler) kullanımında tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4 .4). Eğer bu

periyodlar sırasında gerçekleşirse çocuk üzerinde tedavi ile ilişkili zararlı etkiler ile ilgili tıb bi bilgilendirme sağlanmalıdır.

İfosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesine yol açtığını göstermektedir. Organogenez sırasında ifosfamid uygulanması fare, sıçan ve tavşanlarda fetotoksik etki göstermiştir ve bu yüzden gebe kadına uygulandığında fetal hasara sebep olabilir.

Bugüne kadar gebelikte ifosfamid kullanımıyla ilgili çok kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Gebelikte ifosfamid içeren kemoterapi rejimine maruziyeti takiben fetal büyüme geriliği ve neonatal anemi bildirilmiştir. Gebeliğin ilk 3 ayında kullanımından sonra çoklu konjenital anomaliler bildirilmiştir.

Buna ek olarak, diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid maruziyetinin düşük, malformasyonlar (gebeliğin ilk trimesterindeki maruziyeti takiben), lökopeni, pansitopeni, şiddetli kemik iliği hipoplazisi ve gastroenterit dahil olmak üzere neonatal etkilere sebep olduğu bildirilmiştir.

Diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları olgunlaşma fazları süresince ajana maruz kalan oositler/foliküller mevcut olduğu sürece ajanın kullanımının bırakılmasının ardından başarısızlıkla sonuçlanan gebelik ve malformasyonların riskinde artışın devam edebileceğini öne sürmektedir.

Gebelik dönemi

İfosfamidin gebelik /ve-veya/ fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

HOLOXAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Kadın hastanın klinik durumu ifosfamid ile tedaviyi gerektirmediği sürece gebelikte ifosfamid kullanılmamalıdır. Eğer gebelikte ifosfamid kullanıldıysa veya hasta tedavi sırasında veya sonrasında (Bkz. Bölüm 4.4) gebe kaldıysa hasta fetüs ile ilgili potansiyel riskler hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

İfosfamid anne sütüne geçer/geçebilir. Emzirilen çocukta ifosfamid toksisitesi görülebilir ve tedavi edilen kadının emzirilen yenidoğan/çocuğunda etkiler görülebilir. Bu toksisiteler nötropeni, trombositopeni, düşük hemoglobin düzeyi ve diyareyi kapsamaktadır. Tedavi sırasında kadın kesinlikle emzirmemelidir. İfosfamid laktasyon süresince kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İfosfamid oogenez ve spermatogeneze müdahele etmektedir. Amenore, azospermi ve iki cinsiyette de infertilite bildirilmiştir.

İnfertilitenin gelişmesi tedavi sırasındaki ifosfamid dozuna ve tedavi sırasındaki gonodal fonksiyonların durumuna bağlıdır. İfosfamid kadınlarda geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz amenore ve erkeklerde azospermi ve oligospermiye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfertilite bazı hastalar geri dönüşümsüz olabilir. Erkekler tedaviye başlamadan önce spermlerini saklama konusunda bilgi almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İfosfamid, motorlu bir taşıt veya bir makine kullanma kabiliyetini etkileyebilir. Bu durum, özellikle merkezi sinir sistemi üzerinde etkili ilaçlar veya alkol ile birlikte alındığında ya

oluşan ensefalopati nedeniyle direkt olarak veya indirekt olarak bulantı ve kusmanın indüklenmesi sonucu olarak görülebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar ve sıklıklar, her tedavide toplam 4 ila 12 g/m'lik bir doz ile monoterapi olarak fraksiyonlu ifosfamidin uygulanması ile ilgili klinik deneyimi açıklayan yayınlara dayanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1 /1 .000 ), çok seyrek, izole raporlar dahil (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın*: Enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Pnömoni Bilinmiyor**: Sepsis (septik şok)

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Sekonder tümörler

İdrar yollarının karsinomu

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İfosfamid için bilinen herhangi bir antidot olmadığından, her kullanıldığında büyük dikkat gösterilmesi önerilir. Bu nedenle, herhangi bir intihar amaçlı veya kaza ile alınmış aşırı doz veya intoksikasyon tedavi edilirken, hızlı hemodiyaliz endikedir.

Doz aşımının ciddi sonuçları SSS toksisitesi, nefrotoksisite, miyelosupresyon ve mukozit (Bkz. Bölüm 4.4) gibi doza bağlı toksisitelerin belirtilerini içerir. Miyelosüpresyonun şiddeti ve süresi doz aşımının derecesine bağlıdır. Aşırı doz ifosfamid almış olan hastalar toksisite gelişme ihtimaline karşı yakından izlenmelidir. Eğer nötropeni gelişirse, enfeksiyon profilaksisi uygulanmalı ve gelişen enfeksiyonlar uygun antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Eğer trombositopeni gelişirse, ihtiyaca göre trombosit replasmanı yapılmalıdır.

Profilaksi verilmediği veya yetersiz olarak verildiği durumlarda şiddetli hemorajik sistit görülebilir. Mesna ile sistit profilaksisi, aşırı doz ile gelişen ürotoksik etkileri önlemede veya sınırlamada yardımcı olabilir.

Yayınlar, ifosfamid ile ilişkili ensefalopatinin tedavisi için metilen mavisinin hem başarılı hem de başarısız kullanımını bildirmektedir.

Not: İfosfamidin sitostatik etkisi, yalnızca karaciğerde aktivasyonundan sonra meydana geldiğinden, yanlışlıkla paravenöz uygulama durumunda, dokuya zarar verme riski yoktur.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.