3.   FARMASÖTİK FORMU

İntravenöz enjeksiyon veya infüzyon için çözelti hazırlamaya uygun toz. Beyaz renkli toz.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Testis tümörleri: Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıt alınamayan, TNM sınıflandırmasına göre (seminom ve non-seminomlar) evre II ile IV arası ilerlemiş tümörü olan hastaların kombine kemoterapisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İfosfamid, sadece bu ilaç ile deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Dozlar ve tedavi süresi ve/veya tedavi aralıkları terapötik endikasyon, kombinasyon tedavi şeması, hastanın genel sağlık durumu ve organ fonksiyonu, laboratuvar tarama sonuçlarına bağlıdır.

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine kullanımda, doz azaltma ve/veya tedavisiz ara dönemlerin uzatılması gerekli hale gelebilir.

Endike olduğu durumlarda hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle eden faktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımının myelosüpresif komplikasyonların riskini azaltabileceği ve/veya istenilen dozun verilmesini kolaylaştırmaya yardımcı olacağı düşünülmektedir. G-CSF ve GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör) ile potansiyel etkileşim hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Üroteliyal toksisite riskini azaltmak amacıyla diürezi hızlandırmak için uygulama sırasında veya hemen sonrasında yeterli miktarda su tüketilmelidir veya infüzyon ile verilmelidir. Bkz. Bölüm 4.4.

Hemorajik sistit profilaksisi için ifosfamid mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır.

Bölünmüş uygulama yetişkin hastalarda en yaygın olarak kullanılan monoterapi formudur.

Bölünmüş uygulama (infüzyon süresi hacme bağlı olarak 30 ila 120 dakika arasındadır) genellikle 5 gün arka arkaya intravenöz infüzyonla günde vücut yüzey alanının m'si başına 1,2-2,4 g ifosfamid (60 mg/kg'a kadar) olarak uygulanır.

HOLOXAN ayrıca yüksek tek doz olarak genellikle 24 saatlik devamlı infüzyonla verilebilir. Dozaj genellikle vücut alanının m'si başına tek bir yüksek doz olarak 5 g (125 mg/kg) şeklindedir ve bu uygulamada toplam doz her bir siklus için 8 g/m(200 mg/kg)'den fazla olmamalıdır. Tek yüksek doz uygulama ciddi hematolojik, ürolojik, nefrolojik ve SSS toksisitelerine yok açabilir.

Kullanıma hazır ifosfamid solüsyonunun konsantrasyonu % 4'ü aşmamalıdır. İfosfamidi uygularken diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi her kemoterapi döngüsü öncesi ve döngüler

arasındaki ara dönemlerde kan sayımının takip edilmesi gerekmektedir. Kan sayımı sonuçlarına göre doz ayarlaması gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Ürünün hazırlanması ve saklanması için bkz. Bölüm 6.6.

Tedavi kürleri 3-4 hafta ara ile tekrarlanabilir. Tedavi ara dönemlerin süresi kan sayımı ve istenmeyen etkilerin veya eşlik eden semptomların iyileşmesi gibi faktörlere bağlıdır.

Not: Kan sayımı, böbrek fonksiyonları hem idrar durumu hem de üriner çöküntü düzenli olarak kontrol edilmelidir. Antiemetik ilaçlar, ifosfamid ile kombine olarak kullanıldığında SSS üzerinde olabilecek istenmeyen etkileri göz önünde bulundurularak zamanında kullanılmalıdır. Yüksek ateş ve/veya lökopeni görülmesi durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotikler profilaktik olarak verilmelidir. Yeterli diürez gereklidir. Oral hijyene özen gösterilmelidir.

İfosfamidin uzun süre kullanımında, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü gereklidir. Bu durum özellikle çocuklarda uygulanmalıdır. Nefropatinin başlaması durumunda ifosfamid tedavisine devam edilirse, geri dönüşsüz böbrek hasarı beklenmelidir.

Yarar-risk oranı değerlendirmesi gerekebilir. Tek taraflı nefrektomili hastalarda, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve önceden sisplatin gibi nefrotoksik ilaç kullanmış hastalarda dikkat gösterilmelidir. Bu hastalarda, miyelotoksisite, nefrotoksisite ve serebral toksisitenin yoğunluğu ve sıklığı artabilir.

Özel Not:

İfosfamid, alkilleyici etkisi sebebiyle mutajenik ve potansiyal olarak karsinojenik bir maddedir. Bu nedenle deri ve mukoz membranlarla temasından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (özellikle şiddetli böbrek yetmezliği) bulunan hastalarda böbreklerden atılımın azalmış olması ifosfamid ve metabolitlerinin seviyesinin plazmada artmasına yol açabilir. Bu durum toksisitenin artmasına (örn. Nörotoksik, hemotoksik ve nefrotoksik etkiler) neden olabilir ve bu hastalarda doz ayarlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

İfosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Diyalize ihtiyaç duyan hastalarda, ifosfamid kullanımı ve diyaliz zamanı arasında uygun bir aralık olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği (özellikle şiddetli karaciğer yetmezliği) bulunan hastalarda ifosfamidin aktive edilmesinin azalması görülebilir. Bu durum ifosfamid tedavisinin etkinliğini değiştirebilir. SSS toksisitesi için düşük serum albumin veya karaciğer yetmezliği risk faktörü olarak sayılmaktadır. Karaciğer yetmezliği SSS toksisitesine yol açtığı düşünülen metabolitin birikimini artırabilir. Bu durum doz belirlenirken ve belirlenen doz değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda sıklıkla; karaciğer, böbrek, kalp veya diğer organların fonksiyonlarında azalma, eş zamanlı hastalıkların meydana gelmesi veya eş zamanlı tedavilere ihtiyaç duyma görülebilir. Bu nedenle ifosfamid bu hastalarda kullanılırken özellikle dikkatli olunmalıdır. Toksisite taramalarının artması gerekebilir ve olası bir doz ayarlaması ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır.

Miyelosüpresyonlu hastalarda doz azaltılması için talimatlar

Lökosit sayısı/ï�­ l	Trombosit sayısı/ï�­ l	Dozaj
> 4.000	> 100.000	Planlanan dozun % 100'ü
4.000 – 2.500	100.000 – 50.000	Planlanan dozun % 50'si
< 2.500	< 50.000	Değerler normale dönene kadar doz uygulanmaz ya da hastaya özel karar verilir

Kombine kemoterapi olarak diğer sitotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında ilgili tedavi rejiminde doz ayarlanması yapılmalıdır. Diğer miyelotoksik ajanlarla kombine olarak kullanıldığında uygun şekilde doz ayarlanması gerekebilir.

Not: İfosfamidin ürotoksik etkileri göz önüne alındığında her zaman mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır. İfosfamidin diğer toksisiteleri ve terapötik etkileri mesna tarafından etkilenmez. Eğer ifosfamid tedavisi sırasında mikro veya makrohematürinin eşlik ettiği sistit meydana gelirse normalleşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

HOLOXAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

İfosfamide, metabolitlerine veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireylere bağlı olarak, bu bölümde ve diğer bölümlerde tanımlanan ifosfamid toksisitesi ve sekelleri için risk faktörleri, kontrendikasyonları oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, riskin ve beklenen yararların bireysel değerlendirmesi gereklidir. Advers reaksiyonlar, ciddiyetine bağlı olarak, doz ayarlaması ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Özel kullanım uyarıları:

Miyelosüpresyon, İmmunosüpresyon, Enfeksiyonlar:

İfosfamidle tedavi, miyelosüpresyona ve bakteriyel, fungal, viral, parazit enfeksiyonları, sepsis ve septik şokun yanı sıra, pnömoni de dahil olmak üzereciddi enfeksiyonlara sebep olan immün yanıtın önemli derecede baskılanmasına sebep olabilir. İfosfamid ile ilişkili fatal sonucu olan miyelosüpresyon raporlanmıştır.

İfosfamidin indüklediği miyelosüpresyon, lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları yüksek riski ile ilişkili) ve anemiye sebep olabilir.

İfofosfamid uygulamasını normalde lökosit sayısında azalma takip eder. Lökosit sayısı en alt noktasına uygulamadan sonra yaklaşık ikinci haftada ulaşma eğilimimdedir. Akabinde, lökosit düzeyi tekrar yükselir.

Şiddetli miyelosüpresyon, özellikle konkomitant kemoterapi/hematotoksik ajanlar ve/veya radyasyon terapisi ile önceden tedavi olan hastalarda beklenmelidir. Diğer immünosupresanların birlikte kullanımı, ifosfamid tarafından indüklenen immünosüpresyonu artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Miyelosüpresyon riski doza bağlıdır ve fraksiyonlu uygulama ile karşılaştırıldığında tek bir yüksek doz uygulamasıyla daha yüksektir.

Miyelosüpresyon riski, diyabetes mellituslu veyarenal fonksiyonlarında azalmaolan hastalarda artar.

Latent enfeksiyonlar tekrar etkinleşebilir. İfosfamidle tedavi edilen hastalarda, çeşitli viral enfeksiyonların tekrar etkinleşmesi raporlanmıştır.

Bazı nötropeni vakalarında tedavi eden hekim antimikrobiyal proflaksiyi gerekli görebilir. Nötropenik ateş vakalarında, antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Yakın hematolojik takip önerilmektedir. Akyuvar sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyleri her bir uygulamadan önce ve uygulama sonrasında uygun aralıklarla elde edilmelidir.

İfosfamid dikkatli kullanılmalıdır, özellikle ciddi kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan, ciddi immünosüpresyonu olan ve enfeksiyonu olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Santral Sinir Sistemi Toksisitesi, Nörotoksisite:

İfosfamid uygulaması, SSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkilere sebep olabilir. İfosfamid tedavisinde, aşağıdaki SSS toksisitesi belirtileri raporlanmıştır:

Konfüzyon

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkilerin olasılığını veya ciddiyetini artırabilecek (farmakodinamik veyafarmakokinetik etkileşimler yoluyla) diğer maddelerin veya işlemlerin planlı birlikte uygulanması veya sıralı uygulanması beklenen fayda ve risklerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.

Bu gibi kombinasyonları alan hastalar, zamanında müdahaleye olanak vermek için toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

İfosfamid ile ve aktivasyonunu azaltan ajanlar ile tedavi edilen hastalar, terapötik etkinliğin potansiyel bir azalması ve doz ayarlaması ihtiyacı açısından izlenmelidir.

Aprepitant: Raporlar, CYP3A4 enzimini hem uyaran hem de orta dereceli olarak inhibe eden aprepitant ile antiemetik profilaksi yapılan hastalarda ifosfamidin nörotoksisitesinin arttığını öne sürmektedir. Sitotoksisite ve diğer toksisitelerden (indüklenen enzimlere bağlı olarak) sorumlu metabolitlerin artmış oluşma potansiyeli, önceden veya eşzamanlı tedavi durumunda dikkate alınmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri: İfosfamid aktivasyonunun ve metabolizasyonunun azalması, ifosfamidin etkinliğini değiştirebilir. CYP3A4 inhibisyonu aynı zamanda merkezi sinir sistemi toksisitesi ve nefrotoksisiteyle birlikte olan bir ifosfamid metabolitinin artışına neden olabilir. CYP3A4 inhibitörleri arasında aşağıdakiler bulunur:

Ketokonazol

4.6. Gebelik ve laktasyon

dönemi (Bkz. Bölüm 4.6)

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İfosfamid kullanmakta olan kadınlar tedavi sırasında gebe kalmamalıdır. Doğurganlık çağındaki hastalarda (kadın ve erkekler) kullanımında tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bu periyodlar sırasında gebelik gerçekleşirse çocuk üzerinde tedavi ile ilişkili zararlı etkiler ile ilgili tıbbi bilgilendirme sağlanmalıdır.

İfosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesine yol açtığını göstermektedir. Organogenez sırasında ifosfamid uygulanması fare, sıçan ve tavşanlarda fetotoksik etki göstermiştir ve bu yüzden gebe kadına uygulandığında fetal hasara sebep olabilir.

Bugüne kadar gebelikte ifosfamid kullanımıyla ilgili çok kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Gebelikte ifosfamid içeren kemoterapi rejimine maruziyeti takiben fetal büyüme geriliği ve neonatal anemi bildirilmiştir. Gebeliğin ilk 3 ayında kullanımından sonra çoklu konjenital anomaliler bildirilmiştir.

Buna ek olarak, diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid maruziyetinin düşük, malformasyonlar (gebeliğin ilk trimesterindeki maruziyeti takiben), lökopeni, pansitopeni, şiddetli kemik iliği hipoplazisi ve gastroenterit dahil olmak üzere neonatal etkilere sebep olduğu bildirilmiştir.

Diğer bir oksazofosforin sitotoksik ajan olan siklofosfamid ile yapılan hayvan çalışmaları olgunlaşma fazları süresince ajana maruz kalan oositler/foliküller mevcut olduğu sürece ajanın kullanımının bırakılmasının ardından başarısızlıkla sonuçlanan gebelik ve malformasyonların riskinde artışın devam edebileceğini öne sürmektedir.

Gebelik dönemi

İfosfamid'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

HOLOXAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Kadın hastanın klinik durumu ifosfamid ile tedaviyi gerektirmediği sürece gebelikte ifosfamid kullanılmamalıdır. Eğer gebelikte ifosfamid kullanıldıysa veya hasta tedavi sırasında veya sonrasında (Bkz. Bölüm 4.4) gebe kaldıysa hasta fetüs ile ilgili potansiyel riskler hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

İfosfamid anne sütüne geçer/geçebilir. Emzirilen çocukta ifosfamid toksisitesi görülebilir ve tedavi edilen kadının emzirilen yenidoğan/çocuğunda etkiler görülebilir. Bu toksisiteler nötropeni, trombositopeni, düşük hemoglobin düzeyi ve diyareyi kapsamaktadır. Tedavi sırasında kadın kesinlikle emzirmemelidir. İfosfamid laktasyon süresince kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

İfosfamid oogenez ve spermatogeneze müdahele etmektedir. Amenore, azospermi ve iki cinsiyette de infertilite bildirilmiştir.

İnfertilitenin gelişmesi tedavi sırasındaki ifosfamid dozuna ve tedavi sırasındaki gonodal fonksiyonların durumuna bağlıdır. İfosfamid kadınlarda geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz amenore ve erkeklerde azospermi ve oligospermiye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfertilite bazı hastalar geri dönüşümsüz olabilir. Erkekler tedaviye başlamadan önce spermlerini saklama konusunda bilgi almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İfosfamid, motorlu bir taşıt veya bir makine kullanma kabiliyetini etkileyebilir. Bu durum, özellikle merkezi sinir sistemi üzerinde etkili ilaçlar veya alkol ile birlikte alındığında, ya oluşan ensefalopati nedeniyle direkt olarak veya indirekt olarak bulantı ve kusmanın indüklenmesi sonucu olarak görülebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar ve sıklıklar, her tedavide toplam 4 ila 12 g/m'lik bir doz ile monoterapi olarak fraksiyonlu ifosfamidin uygulanması ile ilgili klinik deneyimi açıklayan yayınlara dayanmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek, izole raporlar dahil (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın*: Enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Pnömoni Bilinmiyor**: Sepsis (septik şok)

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan: Sekonder tümörler

İdrar yollarının karsinomu

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İfosfamid için bilinen herhangi bir antidot olmadığından, her kullanıldığında büyük dikkat gösterilmesi önerilir. Bu nedenle, herhangi bir intihar amaçlı veya kaza ile alınmış aşırı doz veya intoksikasyon tedavi edilirken, hızlı hemodiyaliz endikedir.

Doz aşımının ciddi sonuçları SSS toksisitesi, nefrotoksisite, miyelosupresyon ve mukozit (Bkz. Bölüm 4.4) gibi doza bağlı toksisitelerin belirtilerini içerir. Miyelosüpresyonun şiddeti ve süresi doz aşımının derecesine bağlıdır. Aşırı doz ifosfamid almış olan hastalar toksisite gelişme ihtimaline karşı yakından izlenmelidir. Eğer nötropeni gelişirse, enfeksiyon profilaksisi uygulanmalı ve gelişen enfeksiyonlar uygun antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Eğer trombositopeni gelişirse, ihtiyaca göre trombosit replasmanı yapılmalıdır.

Profilaksi verilmediği veya yetersiz olarak verildiği durumlarda şiddetli hemorajik sistit görülebilir. Mesna ile sistit profilaksisi, aşırı doz ile gelişen ürotoksik etkileri önlemede veya sınırlamada yardımcı olabilir.

Yayınlar, ifosfamid ile ilişkili ensefalopatinin tedavisi için metilen mavisinin hem başarılı hem de başarısız kullanımını bildirmektedir.

Not: İfosfamidin sitostatik etkisi, yalnızca karaciğerde aktivasyonundan sonra meydana geldiğinden, yanlışlıkla paravenöz uygulama durumunda, dokuya zarar verme riski yoktur.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkilleyici ajanlar, Azotlu Hardal Analogları ATC kodu: L01AA06

İfosfamid oksazafosforin grubuna ait bir sitostatiktir. Kimyasal olarak, azot hardalıyla ilişkilidir

ve sentetik bir siklofosfamid analoğudur. İfosfamid in vitro olarak inaktiftir ve karaciğerde mikrozomal enzimlerle aktive olmaktadır. Aynı zamanda, madde oksazafosforin halkasının C- 4 atomunda hidroksillenmektedir. Başlıca metaboliti olan 4-hidroksi ifosfamid, onun tatomeri olan isoaldofosfamid ile denge oluşturur. İsoaldofosfamid kendiliğinden akrolein ve alkilleyici metabolit isofosfamid hardala parçalanır. İfosfamidin ürotoksik etkileri akroleine atfedilir. Alternatif bir metabolik yolak ise, kloroetil yan zincirinin oksidasyon ve dealkilasyonudur.

İfosfamidin sitotoksik etkisi DNA ile alkilleyici metabolitlerinin bir etkileşmesine dayanmaktadır. DNA'nın fosfodiester köprüleri saldırının ana noktasıdır. Alkilasyon iplik köprüler ve DNA çapraz-bağları ile sonuçlanır. Hücre siklusunda, G2 fazından geçiş gecikir. Sitotoksik etki hücre siklus fazı için spesifik değildir.

Çoğunlukla siklofosfamid gibi yapısal olarak ilişkili sitostatik ajanlarla, aynı zamanda diğer alkile edici ajanlarla da çapraz direnç göz ardı edilemez. Öte yandan, siklofosfamide dirençli olan veya siklofosfamid tedavisinden sonra nüks eden tümörlerin sıklıkla ifosfamid ile tedaviye yanıt verdiği bulunmuştur.

Servikal karsinom tedavisi hakkında ek bilgi

Sisplatin monoterapisi olan FIGO evre IV B servikal karsinomu olan 151 kadında, servikal karsinomasında 6 siklus için 3 haftada bir 5 mg/mdozunda (artı mesna 6 g/m) 50 mg/m'lik bir dozda sisplatin kombinasyon terapisini karşılaştıran randomize, kör bir çalışma 6 devir için her 3 haftada bir 50 mg/m'lik bir dozajda, kombinasyon terapisi için monoterapiyle karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı bir yüksek yanıt oranı (% 31,1 - % 17,8, p = 0,004) ve daha uzun ilerlemesiz sağkalım (4,6 vs 3,2 ay, p = 0,003) elde edildi. Toplam sağkalım üzerindeki etkisi gösterilmemiştir. Kombinasyon kemoterapisi daha yüksek toksisite (lökopeni, renal toksisite, periferik nörotoksisite ve CNS toksisitesi) ile ilişkiydi.

Hodgkin hastalığının tedavisi hakkında ek bilgi

Başka bir remisyonun sıklığı (primer tedavinin başarısızlığından sonra) henüz randomize çalışmalarda araştırılmamıştır. Mevcut açık etiketli çalışmalara dayanarak, primer progresif durumlarda olasılık yaklaşık % 20 ve tam remisyonun ardından erken nüks durumunda yaklaşık

% 30 olarak tahmin edilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ewing sarkomu

Randomize kontrollü bir çalışmada, Ewing Sarkomu olan, ilkel nöroektodermal kemik tümörü veya ilkel kemik sarkomu olan 518 hasta (% 87'si 17 yaş altı), standart tedavi ile alternatif olarak ifosfamid/etoposide veya tek başına standart tedaviye randomize edildi. Başlangıçta metastazı olmayanlarda, sadece standart tedaviye kıyasla (% 54) ifosfamid/etoposid (% 69) alan

hastalar için 5 yıllık sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme vardı. 5 yıldaki genel sağkalım, ifosfamid/etoposid grubunda % 72 iken standart tedavi grubunda % 61 idi. Her iki tedavi kolunda da benzer toksisiteler gözlendi. Başlangıçta metastazı olanlarda, 5 yıllık olaysız sağkalım ya da tedavi grupları arasında 5 yıllık sağkalım açısından bir fark yoktu.

Standart risk Ewing sarkomu (% 83'ü 19 yaş altı) olan 155 hastadaki ifosfamid (VAIA rejimi) ve siklofosfamid (VACA rejimi) karşılaştırmalı olarak yapılan bir çalışmada, olaysız sağkalımda veya genel sağkalımda herhangi bir fark görülmemiştir. İfosfamid rejimi için daha az toksisite gösterilmiştir.

Diğer pediyatrik kanserler

İfosfamid, çocuklarda kontrolsüz prospektif keşif çalışmalarında geniş çapta araştırılmıştır. Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve rejimleri kullanılmıştır. Aşağıdaki pediyatrik kanserler araştırılmıştır: rabdomyosarkom, rabdomiyosarkom olmayan yumuşak doku sarkomu, germ hücreli tümörler, osteosarkom, Hodgkins olmayan lenfoma, Hodgkins lenfoma, akut lenfoblastik lösemi, nöroblastom, Wilms tümörü ve malign SS tümörleri. Olumlu kısmi yanıtlar, tam yanıtlar ve hayatta kalma oranları belgelenmiştir.

Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve ifosfamid rejimleri kullanılır. Reçete yazan kişi, belirli bir dozaj, uygulama şekli ve zamanlama seçiminde spesifik tümör tipi için kemoterapi rejimlerine başvurmalıdır.

Genellikle, pediyatrik tümörlerde ifosfamid dozları, kemoterapi kürü için toplam 4-12 g/m'lik bir doz için 2-5 gün boyunca, 0,8 ila 3 g/m/gün arasında değişir.

İfosfamidin fraksiyone uygulaması, infüzyon hacmine veya protokolün tavsiyelerine bağlı olarak 30 dakika ile 2 saat arasında değişen bir süre zarfında intravenöz infüzyon şeklinde gerçekleştirilir:

Mesna ile üroproteksiyon, ifosfamid uygulamasında, % 80-120 ifosfamide eşdeğer bir dozla zorunludur. İfosfamid infüzyonunun bitiminden sonra mesna infüzyonunun 12-48 saat kadar uzatılması önerilir. Tüm Mesna dozunun % 20'si i.v start bolus olarak verilmelidir. İfosfamid infüzyonu sırasındave ifosfamid uygulamasının bitiminden 24-48 saat sonra en az 3000 mL/mile hiperhidrasyon gerekir.

İfosfamid ile tedavi altında, özellikle uzun süreli tedavi durumunda, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonunun düzenli kontrolü gerekli olacaktır. 5 yaş ve altındaki çocuklar ifosfamid kaynaklı böbrek toksisitesinedaha büyük çocuklardan veyayetişkinlerden daha duyarlı olabilir. Fanconi sendromuna yol açan ciddi nefrotoksisite bildirilmiştir. Potansiyel olarak zayıflatıcı hipofosfatemi ve raşitizme neden olan progresif tübüler hasar nadir olarak bildirilmiştir ancak dikkate alınmalıdır.

Randomize kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen pediyatrik veriler sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlacın dozu ve ulaşılan plazma konsantrasyonları arasında lineer bir ilişki bulunmaktadır. Dağılım:

Plazma proteini bağlanması düşüktür. Dağılım hacmi vücuttaki toplam su ille orantılıdır. İntravenöz uygulama sonrası birkaç dakika sonra organ ve dokularda ifosfamid tespit edilebilir.

Değişmemiş ifosfamid kan-beyin bariyerini geçebilir. Metabolitleri için bu konu hala tartışmalıdır.

İfosfamidin plasentadan geçtiği ya da anne sütüyle salgılandığı konusunda teyit edilmiş bir veri bulunmamasına rağmen, yapılan hayvan deneylerinde teratojen olduğu gösterilmiş olduğundan ve siklofosfamide yapısal benzerliğinden dolayı, plasentadan geçtiği ve anne sütüyle salgılandığı kabul edilmelidir.

İfosfamidin ve 4-hidroksi metabolitlerinin plazma yarı ömrü 4-7 saat arasındadır. Biyotransformasyon:

Uygulamadan bir kaç dakika sonra ifosfamid metabolize olmaya başlar.

İfosfamid hidroksile olarak aktif bir metabolit olan 4-hidroksi-ifosfamid'e dönüşür. Bu dönüşüm esas olarak sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından katalize olmaktadır. 4- hidroksi-ifosfamid metaboliti, halka yapısının açılması reaksiyonuyla aktif bir metabolit olan aldoifosfamid'e dönüşür. Aldoifosfamid de, akrolein'in bölünmesiyle aktif bir başka metabolit olan izofosforamid-mustard'a daha ileri dönüşüme uğrar. Dahası, ifosfamid kloroetil yan zincirlerinin dealkilasyonu ile %25-60 oranında deaktivasyona uğramaktadır. Bu deaktivasyon CYP2B6 izoenzimince katalizlenir. Alternatif olarak aldoifosfamid okside olarak inaktif karboksi-ifosfamid'e de dönüşebilmektedir.

İfosfamid metabolizması, bireyden bireye büyük değişkenlik gösterebilmektedir. Eliminasyon:

İfosfamid ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla elimine edilir. Üç gün peş peşe günde

1,6-2,4 g/m-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun %57'si ve tek defada 3,8-5 g/m-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun %80'i 72 saat içinde ifosfamid ve metabolitleri olarak elimine edilmiştir. Bu dozlarda metabolize olmadan atılan miktarlar sırasıyla % 15 ve % 53'e karşılık gelmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Periton içine uygulama sonucu LD değerleri farede 520-760 mg/kg ve sıçanda 150-300 mg/kg arasındadır. 100 mg/kg ve üstü tekrarlayan intravenöz dozları sıçanlarda toksisiteye yol açmaktadır.

Kronik toksisite:

Kronik toksisiteyi değerlendirmek üzere yapılan testler, klinikte görülen istenmeyen etkilere karşılık gelecek şekilde lenfohematopoetik sistem, gastrointestinal kanal, mesane, böbrekler, karaciğer ve gonadlarda hasara yol açmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Bir alkilleyici ajan olan ifosfamid genotoksik bir maddedir ve aynı zamanda mutajenik potansiyele sahiptir. Sıçan ve farelerde yapılmış uzun süreli çalışmalarda, ifosfamid karsinojenik aktivitesi olduğu kanıtlanmıştır.

Üreme toksisitesi:

İfosfamid embriyotoksik ve teratojenik bir etkiye sahiptir. Teratojenik etkiler 3 – 7,5 mg/kg arasındaki dozlarda üç hayvan türünde (fare, sıçan, tavşan) gösterilmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizlik bulunmamaktadır. Benzil alkol içeren solüsyonlar ifosfamidin stabilitesini azaltabilir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

HOLOXAN25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

HOLOXANambalajı üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır.

Çözücü ilavesi ile çözündürülerek hazırlanmış solüsyon hazırlandıktan sonra 24 saat içinde kullanılmalıdır (+8 ºC'nin üzerinde muhafaza etmeyiniz).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpalı renksiz cam flakon ve 25 mL'lik 2 ampul çözücü içeren karton kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulamaya ilişkin özel önlemler

Kazayla ifosfamide maruz kalma ile ilişkili cilt reaksiyonları ortaya çıkabilir. Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, şişeleri ve ifosfamid içeren solüsyonları kullanırken daima geçirmez eldivenler kullanılmalıdır. İfosfamid çözeltisi cilt veya mukozayla temas ederse, cilt derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır veya mukoza bol miktarda suyla yıkanmalıdır.

HOLOXAN'dan çözeltinin hazırlanması

% 4'lük bir izotonik çözelti hazırlamak için, flakonun içeriği çözücü ampullerdeki toplam 50 mL enjeksiyonluk su ilavesi ile çözündürülür.

Enjeksiyonluk suyun ilavesinden sonra, ½ - 1 dakika süreyle flakonlar iyice çalkalanırsa toz içerik kolaylıkla çözülür. Eğer çözünme hemen gerçekleşmezse, çözeltinin birkaç dakika için beklemeye bırakılması önerilir.

Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği için görsel olarak kontrol edilmelidir.

Parenteral uygulamadan önce, madde tamamen çözülmelidir.

İntravenöz infüzyon için (yaklaşık 30 - 120 dakika) çözelti, 250 mL % 5 glukoz, % 0,9 sodyum klorür veya Ringer çözeltileriyle seyreltilir. Bir ya da iki saatin üstünde sürecek infüzyonlar için 500 mL Ringer çözeltisi veya % 5 glukoz veya % 0,9 fizyolojik salin çözeltisi ile seyreltme önerilir. 24 saat sürecek devamlı infüzyonlarda kullanılacak yüksek doz ifosfamid (örn. 5 g/m) 3 litre kadar % 5 glukoz ve/veya % 0,9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilmesi önerilir.

Çözücü eklenerek kullanıma hazır hale getirilen ve seyreltilen çözeltilerin 25 ºC'da 48 saat süreyle stabil kaldıkları gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik nedenlerle çözücü eklenerek kullanıma hazır hale getirilmiş ve/veya seyreltilmiş çözeltilerin hazırlanmalarından hemen sonra kullanılmaları önerilir. Hemen kullanılmadığı durumlarda raf ömrü ve saklama koşullarının gerektirdiği talimatlara uyulması kullanıcının sorumluluğundadır; ancak 2-8ºC arasında saklandığında 24 saatlik sürenin aşılmaması önerilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.