HUMALOG 100/IU/ml 3 ml 5 kartuş Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Hızlı etkili insülinler ve analogları, Enjektabl

ATC kodu: A10A B04

Etki mekanizması:

İnsülin lispronun asıl etkisi, glukoz metabolizmasının regülasyonudur.

Buna ilaveten insülin çeşitli dokularda bir takım anabolik ve anti-katabolik etkilere sahiptir. Bu etkiler, kas dokusunda glikojen, yağ asitleri, gliserol ve protein sentezi ile amino asit alımının artışı, glikojenoliz, glikoneojenez, ketojenez, lipoliz, protein katabolizması ve amino asit açığa çıkışının azalması biçiminde gerçekleşir.

İnsülin lispronun hızlı bir etki başlangıcına sahip olması (yaklaşık 15 dakika), regüler insüline göre öğünlere daha yakın uygulanmasına olanak verir; regüler insülin, öğünlerden 30 ila 45 dakika önce, insülin lispro ise öğüne başlamadan hemen önce ya da 15 dakika öncesine kadar uygulanabilir. Regüler insülin ile karşılaştırıldığında, etkisi daha hızlı ve daha kısa sürelidir (2-5 saat).

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalar insülin lispro ile postprandiyal hipergliseminin regüler insüline göre daha iyi kontrol edildiğini göstermiştir.

Tüm insülin preparatlarında olduğu gibi insülin lispronun etkisi kişiden kişiye değiştiği gibi, aynı kişide farklı zamanlarda da değişkenlik gösterir. Etki süresi doz, enjeksiyon bölgesi, kanlanma, sıcaklık ve fiziksel aktiviteye bağlıdır. Subkütan enjeksiyondan sonra tipik aktivite profili aşağıda gösterilmiştir.

Yukarıdaki şekil, kişinin kan glukoz konsantrasyonlarını açlık kan şekerinin seviyesine yakın düzeylerde tutmak için gerekli glukoz miktarını yansıtmakta olup bu, insülinlerin zaman içinde glukoz metabolizması üzerindeki etkilerinin bir göstergesidir.

Çocuklarda (2 ila 11 yaş arasındaki 61 hasta) ve çocuklar ile adolesanlarda (9 ila 19 yaş arasındaki 481 hasta) insülin lispro ile regüler insan insülinini karşılaştıran klinik çalışmalar yürütülmüştür.

İnsülin lispronun çocuklardaki farmakodinamik profili yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Subkütan infüzyon pompası ile kullanıldığında insülin lispro ile tedavinin, regüler insan insülinine göre daha düşük bir glikozile hemoglobin düzeyi oluşturduğu görülmüştür. Çift kör, çapraz bir çalışmada 12 haftalık dozlama sonrasında glikozile hemoglobin düzeylerindeki düşme regüler insülin için 0.03 yüzde puana (p= 0.004) kıyasla insülin lispro ile 0.37 yüzde puan olmuştur.

Çok yüksek dozlarda sülfonilüre alan tip 2 diyabetli hastalarda yapılan çalışmalar, sülfonilüre grubu ajanlar ile birlikte insülin lispro kullanımının, tek başına sülfonilüre kullanımına göre, HbA1c’yi belirgin oranda azalttığını göstermiştir. HbA1c’deki bu azalma diğer insülin ürünleri (örn: regüler ve izofan insülin) ile de beklenir.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalar, insülin lispro kullanan hastalarda regüler insüline göre gece hipoglisemisi epizodlarının azaldığını göstermiştir. Bazı çalışmalarda gece hipoglisemisindeki azalma gündüz hipoglisemisindeki artışla ilişkilidir.

İnsülin lisproya gelen glukodinamik cevap böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Bir glukoz klemp çalışması sırasında insülin lispro ile regüler insan insülini arasındaki glukodinamik farklılıklar böbrek fonksiyonların derecesi farklı olan birçok hasta üzerinde ortaya konmuştur.

İnsülin lispronun molar açıdan insan insülinine eşdeğer olduğu belirlenmiştir ancak insülin lispro daha hızlı ve daha kısa süreli etkiye sahiptir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, kaşıntı (döküntü olan veya olmayan) reguler insan insülini (N=2969) kullanan 17 hastada ve HUMALOG (N=2944) kullanan 30 hastada görülmüştür. Metakrezolün enjeksiyonluk preparatlarda yardımcı madde olarak kullanılması sonucu lokalize reaksiyonlar ve yaygın kas ağrısı bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonun dahil olduğu ciddi sistemik alerji vakaları hayatı tehdit edebilir. Krezolün enjeksiyonluk preparatlarda yardımcı madde olarak kullanılması sonucu lokalize reaksiyonlar ve yaygın kas ağrısı bildirilmiştir.

Antikor oluşumu - Tip 1 (n=509) ve tip 2 (n=262) diabetes mellituslu hastalarla yapılan büyük klinik çalışmalarda, anti-insülin antikoru (insülin lispro spesifik antikolar, insülin-spesifik antikorlar, çapraz-reaktif antikorlar) oluşumu regüler insan insülini ve HUMALOG (daha önce insan insülini ve yeni hastaları içeren) kullanan hastalarda değerlendirilmiştir. Beklenildiği gibi, antikor düzeylerindeki en büyük artış insülin tedavisine yeni başlayan hastalarda gözlenmiştir. Antikor düzeyleri klinik çalışmanın 12. ayına kadar artarak pik yapmış ve çalışmanın geri kalan yıllarında azalmıştır. Bu antikorlar glisemik kontrolde bozulmaya ya da insülin dozunda bir artış gereksinimine neden olmamaktadır. Toplam günlük insülin dozu ve herhangi bir antikor tipinde antikor bağlanma yüzdesindeki değişiklikte istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

Sağlıklı gönüllüler ve tip 1 (insüline bağımlı) diyabetli hastalarda yapılan çalışmalarda HUMALOG’un regüler insan insülinininden (100 ünite) daha hızlı emildiği gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülere 0.1-0.4 U/kg dozlarda subkütan olarak verilen HUMALOG ile doruk serum konsantrasyonu dozlama sonraki 30-90. dakikalarda gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllüler regüler insan insülini ile eşdeğer dozlar aldığında doruk serum konsantrasyonları dozlamadan 50-120. dakikalarda oluşmuştur. Benzer sonuçlar tip 1 diyabetli hastalarda görülmüştür. Sağlıklı gönüllülere intravenöz yolla uygulandığında HUMALOG ve regüler insan insülininin farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir.

Süre (dakika}

Regüler insan insülini veya HUMALOG’un (0.2 ünite/kg) tip 1 diyabetli 10 hastada yüksek karbonhidratlı yemek öncesi yapılan subkütan enjeksiyonu sonrası serum HUMALOG ve insülin düzeyleri*

• * 0.2 mU/dak/kg insan insülin infüzyonu ile insülin konsantrasyonunun taban çizgisi sağlanmaktadır.

Sağlıklı erkek gönüllülere 0.2 U/kg regüler insan insülini veya diyabetli hastalarca en çok kullanılan 3 bölge olan abdominal, deltoid veya femoral bölgelere subkütan yapıldığında HUMALOG regüler insan insülinine göre sürekli hızlı hızda emilir. HUMALOG’un abdominal uygulamasından sonra serum ilaç düzeyleri daha yüksek ve etki süresi deltoid ve kalçadan uygulama sonrası kısmen kısadır (bkz. bölüm 4.2). HUMALOG regüler insan insülinine göre daha az hasta ve hastalar arası değişkenlik gösterir.

HUMALOG’un biyoyararlanımı regüler insan insülini ile aynı olup mutlak biyoyararlanımı, 0.1 ila 0.2 U/kg dozları arasında %55-%77 aralığındadır.

İnsülin lispronun farmakokinetikleri hızlı absorbe edilen ve subkütan enjeksiyon sonrasında 30 ila 70 dakikada doruk kan düzeyine ulaşan bir bileşiği göstermektedir. Bu kinetiklerin klinik dikkate alındığında glukoz kullanım eğrilerini değerlendirilmesi daha uygundur (bkz. bölüm 5.1).

Dağılım:

İki ayrı sağlıklı deney grubunda intravenöz olarak 0.1 ve 0.2 U/kg dozda bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında regüler insan insülinin dağılım hacmi, sırasıyla 0.1 ve 0.2 U/kg doz için iki doz grubu (1,37 ve 1,12 L/kg) arasında benzerken, HUMALOG’un ortalama dağılım hacmi, doz arttığında (sırasıyla 1.55 ve 0.72 L/kg) azalmaktadır.

Biyotransformasyon:

İnsan metabolizma çalışmaları yürütülmemiştir. Ancak, hayvan çalışmaları HUMALOG metabolizmasının insan regüler insülininkiyle aynı olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Subkütan olarak verildiğinde HUMALOG’un yarılanma ömrü regüler insülininkinden daha kısadır (sırasıyla, 1 saate karşılık 1.5 saat). İntravenöz olarak verildiğinde HUMALOG ve insan regüler insülini sırasıyla 21.0 ml/dak/kg ve 21.4 ml/dak/kg’ın ortalama klerensi (0.1 U/kg doz) ve 9.6 ml/dak/kg ve 9.4 ml/dak/kg ortalama klerensi (0.2 U/kg doz) ile benzer doza-bağımlı klerens sergilemiştir. Dolayısıyla, HUMALOG 0.1 U/kg doz ve 0.2 U/kg doz için sırasıyla 0.85 saat (51 dakika) ve 0.92 saat (55 dakika), regüler insülin 0.1 U/kg doz ve 0.2 U/kg doz için sırasıyla 0.79 saat (47 dakika) ve 1.28 saat (77 dakika) ortalama yarılanma ömrü sergilemitir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir. Böbrek fonksiyonlarının derecesi farklı olan tip 2 diyabetli hastalarda insülin lispro ve regüler insan insülini arasındaki farmakokinetik farklılıkların genel olarak sürdürüldüğü ve böbrek fonksiyonundan bağımsız olduğu gösterilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, regüler insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin lispro daha hızlı emilir ve atılır.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  İn vitro testlerde insülin reseptör bölgelerine bağlanma ve büyüme hücreleri üzerine etkileri incelendiğinde insülin lispro insan insülinine benzerlik göstermiştir. Ayrıca yapılan çalışmalarda, insülin lispronun bağlanmış olduğu insülin reseptörlerinden ayrılma özelliğinin insan insülini ile aynı olduğu görülmüştür. Akut, 1 ay ve 12 ay süreli toksisite çalışmaları anlamlı toksisite bulguları göstermemiştir.

  Yapılan hayvan çalışmalarında, insülin lispro infertilite, embriyotoksisite ya da teratojenite etkisi göstermemiştir.

  Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

  Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.