5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Somatropin ve somatropin agonistleri, ATC Kodu: H01AC01

Somatropin, rekombinant DNA orijinli bir polipeptid hormondur. 191 amino asit kalıntısı içerir ve molekül ağırlığı 22.125 daltondur. Ürünün amino asit dizisi hipofiz orijinli insan büyüme hormonununkiyle aynıdır. Somatropin, insan büyüme hormonu geni eklenerek değişikliğe uğratılan Escherichia coli'nin bir suşunda sentezlenir.

HUMATROPE'un biyolojik etkileri hipofiz orijinli insan büyüme hormonuna eşdeğerdir.

HUMATROPE'un en belirgin etkisi uzun kemiklerin büyüme plakalarını uyarmasıdır. Ayrıca, hücresel protein sentezini ve azot retansiyonunu artırır.

HUMATROPE lipid metabolizmasını uyarır: Plazma yağ asidi ve HDL kolesterol düzeylerini artırır ve toplam plazma kolesterolünü azaltır.

HUMATROPE tedavisinin, büyüme hormonu eksikliği olan hastaların vücut bileşimi üzerinde vücudun yağ stoklarını azaltmak ve yağsız vücut kütlesini artırmak gibi yararlı bir etkisi vardır. Büyüme hormonu eksikliği olan hastalarda uzun süreli tedavi kemiğin mineral yoğunluğunu artırır.

HUMATROPE insülin direncini indükleyebilir. Yüksek dozlarda insan büyüme hormonu glukoz toleransını zayıflatabilir.

Turner sendromlu hastalarda şimdiye kadar yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, bazı hastalar bu tedaviye cevap vermeyebilirken, tahmin edilen boy uzamasının üzerinde bir artış (ortalama 3,3 ± 3,9 cm) gözlendiğini göstermektedir.

Klinik bir çalışmada, 2 yıl boyunca günde 0,067 mg/kg dozunda HUMATROPE ile tedavi edilen SGA'lı olarak doğan hastaların (ortalama yaş 9,5 ± 0,9 yıl) tedavi süresince boylarında ortalama artış SSS (Standart Sapma Skoru) + 1,2 olmuştur. Bu çalışmada HUMATROPE ile elde edilen sonuçlar diğer rekombinant büyüme hormon preparatları için tanımlananlarla benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Açık uçlu, çok merkezli, gözlemsel bir çalışma olan GeNeSIS (Boy Kısalığının Genetiği ve Nöroendokrinolojisi Uluslararası Çalışması) onay sonrası güvenlilik gözetim programı olarak belirlenmiştir. Onaylanan endikasyonlardaki nihai boy standart sapma skoru kazanımı hakkındaki pediatrik veriler: Büyüme hormonu eksikliği için 6,0

±3,7 yıl somatropin tedavisi sonrasında 1,39±1,14; Turner sendromu için 6,4±3,3 yıl somatropin tedavisi sonrasında 0,95± 0,82; gestasyonel yaşa göre küçük (SGA) için 5,4±3,0 yıl somatropin tedavisi sonrasında 1,11 ±0,96 ve kronik böbrek yetmezliği (KBY) için 5,8±2,8 yıl somatropin tedavisi sonrasında 0,88±0,81.

Uzun süreli gözlemsel pediyatrik somatropin tedavisi çalışmasının (GeNeSIS) sonuçları somatropin ile tedavi edilen 22.311 hastanın verilerini içermektedir (63,0% büyüme hormonu eksikliği, 12,7% idiyopatik boy kısalığı, 8,4% Turner sendromu, 5,7% gebelik yaşına göre küçük doğan çocuklar, 0,4% kronik böbrek yetmezliği, 5,5% diğer ve 1,7% bilinmeyen) ve sonuçlar somatropinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Başlıca güvenlilik objektifi olarak tip 2 diyabet, doğuştan olmayan kanserler ve mortalite insidansı, güncel genel nüfus verileriyle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Çalışma sırasında analiz için uygun 21.448 somatropin ile tedavi edilen hastadan 18'inde tip 2 diyabet gelişmiştir, bununla birlikte 18 hastanın 13'ünde önceden var olan diyabet risk faktörleri rapor edilmiştir. Standardize edilmiş insidans oranı (somatropinle tedavi edilen çocuklarda tip 2 diyabet için 95% güven aralığı anlamlı derecede artmıştır [3,77 (2,24-5,96)], ancak her 100.000 hasta yılı maruz kalmaya 16,8 vaka olarak insidans nadirdir. Daha önce kanser öyküsü olmayan hastalardaki tüm bölge primer kanserler için standart insidans oranı(95% güven aralığı) 14 vakaya göre 0,71'dir (0,39 ila 1,20). Somatropin ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiş 45 ölüm bulunmaktadır.

Çalışma boyunca takip edilen hastalarda 42 ölüme dayanan standart mortalite oranı (95% güven aralığı) tüm kombine boy kısalığı tanılarının tüm nedenlere bağlı mortalitesi için 0,6'dır (0,4 ila 0,8). Özellikle önceki maligniteler nedeniyle olmak üzere sadece organik büyüme hormonu eksikliği olan hastaların tanısal alt gruplarında standart mortalite oranı belirgin bir şekilde artmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Somatropin yetişkin gönüllülerde intramüsküler, subkütan ve intravenöz uygulamalar sonrasında incelenmiştir. Somatropinin mutlak biyoyararlanımı subkütan uygulamadan sonra %75 ve intramüsküler uygulamadan sonra %63'tür.

Yetişkin erkek gönüllülere verilen 100 mikrogram/kilogram dozu, yaklaşık 55 ng/ml pik serum düzeyi (Cmaks), yaklaşık dört saatlik bir yarılanma ömrü (t) ve yaklaşık 475 ng*sa./ml maksimum absorpsiyon (EAA) sağlayacaktır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra somatropinin dağılım hacmi yaklaşık 0,07 l/kg dır.

Biyotransformasyon:

Kapsamlı metabolizma çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Somatropin metabolik olarak karaciğer ve böbreklerde klasik protein katabolizmasını içerir. Renal hücrelerde büyüme hormonunun yıkılım ürünlerinin en azından bir bölümü sistemik dolaşıma geri döner. Sağlıklı gönüllülerde ortalama klerens 0,14 L/saat/kg dır. İntravenöz somatropinin ortalama yarı-ömrü 0,36 saatken, subkütan ve intramüsküler uygulanımda somatropinin ortalama yarı-ömrü sırasıyla 3,8 ve 4,9 saat bulunmuştur. Subkütan ya da intramüsküler uygulanımdan sonra daha uzun yarı-ömür gözlenmesi enjeksiyon bölgesinden yavaş emilim nedeniyledir.

Eliminasyon:

Bozulmamış HUMATROPE'un üriner atılımı ölçülmemiştir. Replasman tedavisini takiben pediyatrik hastaların idrarında küçük miktarlarda somatropin tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

HUMATROPE ile bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet:

HUMATROPE ile cinsiyete özel bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Eldeki literatür büyüme hormonunun farmakokinetiğinin hem erkek hem de kadınlarda benzer olduğunu göstermektedir.

Irk:

Veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

HUMATROPE farmakokinetiği 65 yaş üzeri hastalarda çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

HUMATROPE'un pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği yetişkinlere benzemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

HUMATROPE, rekombinant teknolojisiyle üretilen bir insan büyüme hormonudur. Subkronik toksikoloji çalışmalarında herhangi bir ciddi olay rapor edilmemiştir. Bu insan büyüme hormonuyla (HUMATROPE), karsinojenisite ve doğurganlığın azalmasına yönelik uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Bugüne kadar HUMATROPE'un mutajeniteyi indüklediğine dair bir kanıt bulunamamıştır.

HUMATROPE'un gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olup olamayacağı ya da üreme kapasitesini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.